聶月美 王 麗

新型抗球蟲藥癸氧喹酯研究進(jìn)展

聶月美 王 麗

聶月美，浙江匯能動物藥品有限公司，314422，浙江海寧市長安鎮(zhèn)春潮路3號。

王麗，單位及通訊地址同第一作者。

雞球蟲病是由一種或幾種雞艾美耳球蟲(Eimeria)引起的以腸道病變?yōu)橹鞯募?xì)胞內(nèi)寄生蟲病，其發(fā)病率為50%～70%，死亡率20%～30%，嚴(yán)重時高達(dá)80%。據(jù)估計，全球每年因雞球蟲病造成的損失可達(dá)30億英鎊，經(jīng)濟(jì)損失非常大。目前球蟲病的防治主要以藥物為主，癸氧喹酯是目前防治雞球蟲病的主要有效藥物之一。本文主要從癸氧喹酯的理化性質(zhì)、作用機(jī)制、應(yīng)用效果、安全毒理學(xué)研究、代謝消除研究等方面進(jìn)行綜述。

1 癸氧喹酯的理化性質(zhì)

癸氧喹酯 (Decoquinate)是一種喹啉類抗球蟲藥物，又名地考喹酯、敵球素，化學(xué)名為6-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯。呈類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無臭，幾乎不溶于水，在甲醇中的溶解度為0.1%，氯仿中的溶解度為0.3%，乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺和甲苯中的溶解度小于0.1%，在0.1 N NaOH甲醇溶液中的溶解度為1.4%。癸氧喹酯為親脂性化合物，熔點為242～245℃，穩(wěn)定性好。分子式為C24H35NO5，分子量為417.55，結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 癸氧喹酯的結(jié)構(gòu)式

2 癸氧喹酯的作用機(jī)制

癸氧喹酯主要對子孢子和第一代裂殖體起作用，對防治7種艾美耳球蟲均有效。作用位點是蟲體細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素bC1復(fù)合物，通過阻斷球蟲線粒體內(nèi)細(xì)胞色素系統(tǒng)中的電子傳遞即從輔酶Q到細(xì)胞色素C的傳遞過程而抑制進(jìn)入上皮細(xì)胞的子孢子的發(fā)育，同時對第一代裂殖體極具殺傷作用。癸氧喹酯在球蟲生活史的早期即開始發(fā)揮作用，從而避免家禽及家畜腸道受到損害。

3 癸氧喹酯在畜禽中的應(yīng)用效果

3.1 癸氧喹酯在家禽上的應(yīng)用效果

Hodgson和Lucas給肉雞連續(xù)42 d飼喂40mg/kg和400mg/kg癸氧喹酯。結(jié)果表明，兩個癸氧喹酯試驗組的采食量和增重顯著高于對照組，試驗期間未發(fā)現(xiàn)任何異?，F(xiàn)象，試驗結(jié)束屠宰解剖也未發(fā)現(xiàn)病理變化。

索勛等對癸氧喹酯的抗球蟲藥效進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，40、30、20mg/kg三個癸氧喹酯組和5mg/kg馬度米星銨組的抗球蟲指數(shù)(ACI)均大于180，屬于高效抗球蟲藥物，但在癸氧喹酯組的糞便和盲腸中均未發(fā)現(xiàn)卵囊，而馬度米星銨組的糞便和盲腸中均有卵囊，說明馬度米星銨已產(chǎn)生柔嫩艾美耳球蟲耐藥突變蟲株。

都業(yè)良等進(jìn)行了癸氧喹酯對雞感染柔嫩艾美耳球蟲的療效研究。結(jié)果表明，癸氧喹酯低、中、高劑量組(13.6、27.2和54.4mg/kg)的抗球蟲指數(shù)分別為181.29、182.65和181.61，屬于高效抗球蟲藥物。癸氧喹酯與馬度米星銨聯(lián)合用藥組(13.6mg/kg+2.5mg/kg)和癸氧喹酯與妥曲珠利聯(lián)合用藥組(13.6 mg/kg+12.5 mg/kg)的抗球蟲指數(shù)達(dá)到了194.37和197.89，說明癸氧喹酯與其他藥物聯(lián)合使用效果更佳。

余東游研究發(fā)現(xiàn)，癸氧喹酯組試驗雞的相對增重顯著高于攻蟲對照組，而盲腸病變計分和每克糞便卵囊顯著降低，表明癸氧喹酯能抑制艾美耳球蟲在雞腸道內(nèi)生長繁殖，顯著降低雞盲腸病變程度，促進(jìn)病雞的康復(fù)和生長。

Guo用2株對藥物敏感的柔嫩艾美耳球蟲實驗室蟲株和20株艾美耳球蟲野毒株對癸氧喹酯的抗球蟲藥效進(jìn)行了評價，野毒株由使用不同抗球蟲藥物史（包括馬度米星銨）的中國養(yǎng)殖場分離獲得。結(jié)果表明，20、30、40mg/kg癸氧喹酯和5mg/kg馬度米星銨對艾美耳球蟲實驗室株均有效，但癸氧喹酯的效果要好于馬度米星銨。癸氧喹酯和馬度米星銨都顯著提高了感染柔嫩艾美耳球蟲雞只的增重，盲腸病變也得到了有效控制。使用癸氧喹酯的雞只糞便中沒有球蟲卵囊，但馬度米星銨組雞只糞便中則有球蟲卵囊檢出。根據(jù)有無球蟲卵囊檢出作為判定標(biāo)準(zhǔn)，20種艾美耳球蟲野毒株中有18株對馬度米星銨產(chǎn)生了耐藥性，而20 mg/kg癸氧喹酯即可完全控制20種艾美耳球蟲野毒株。

3.2 癸氧喹酯在兔子上的應(yīng)用效果

癸氧喹酯可用于防治兔子球蟲病。在飼料中添加100 mg/kg癸氧喹酯能夠有效抑制兔子的腸艾美耳球蟲、裴氏艾美耳球蟲、中型艾美耳球蟲、大型艾美耳球蟲和穿孔艾美耳球蟲。Morel-saives報道，在母兔懷孕階段飼喂8周60mg/kg癸氧喹酯，母兔的卵囊排泄數(shù)量從396000個/g糞便減少到3200個/g糞便；在育肥兔階段飼喂8周60mg/kg癸氧喹酯，兔子的死亡率從15.1%降低到11.1%。

3.3 癸氧喹酯在反芻動物上的應(yīng)用效果

Morand-Fehr進(jìn)行了為期5年的癸氧喹酯對阿爾卑斯山小母山羊生長性能和產(chǎn)奶性能影響的研究試驗。S組山羊在斷奶前和斷奶后3周1 d 2次飼喂0.3mg/kg體重磺胺二甲嘧啶，D30組山羊從斷奶前8 d到斷奶后30 d飼喂1mg/kg體重癸氧喹酯，D75組山羊從斷奶前8 d到斷奶后75 d飼喂1 mg/kg體重癸氧喹酯。結(jié)果顯示，7個月時，兩個癸氧喹酯組山羊的體重均比磺胺二甲嘧啶組高1.4～4.8 kg。D75組增重效果顯著高于D30組，且飼料轉(zhuǎn)化率也比D30組高。D75組能提高初產(chǎn)山羊100 d和200 d的產(chǎn)奶量。究其原因可能是飼喂癸氧喹酯的山羊在配種和生產(chǎn)期間有較大的體重。Fox和Jurjanz發(fā)現(xiàn)，癸氧喹酯對牛的球蟲病有抑制作用。此外，Mage等發(fā)現(xiàn)，癸氧喹酯對羔羊球蟲病也有抑制作用。Foreyt和Mage發(fā)現(xiàn)，癸氧喹酯對小山羊球蟲病也有抑制作用。Roselyne等評價了癸氧喹酯每天以2.5 mg/kg劑量連續(xù)給藥21 d來預(yù)防羔羊隱孢子蟲病效果。研究表明，癸氧喹酯可以明顯減少羔羊隱孢子蟲的發(fā)病率，盡管沒有根除羔羊的隱孢子蟲病，但有顯著的改良作用，減少了腹瀉的發(fā)生和蟲卵的外排。

4 癸氧喹酯的安全毒理學(xué)研究

4.1 癸氧喹酯的安全性研究

4.1.1 對雞的安全性研究

Hodgson和Lucas用癸氧喹酯對肉雞進(jìn)行了耐受性試驗。在肉雞中連續(xù)42 d飼喂推薦劑量的癸氧喹酯（40mg/kg飼料）和推薦劑量10倍的癸氧喹酯（即400 mg/kg飼料），每天記錄采食量和飲水量，每周稱重一次。試驗期間未發(fā)現(xiàn)任何異常現(xiàn)象，試驗結(jié)束后屠宰剖解也未發(fā)現(xiàn)病理變化，且雞只增重和采食量均顯著增加，說明癸氧喹酯對雞是安全的，即使在飼料中添加400 mg/kg癸氧喹酯，對肉雞健康和生長也均無副作用。

4.1.2 對腸道菌群的安全性研究

從健康或發(fā)病雞消化道中分離出各種細(xì)菌104株，采用瓊脂稀釋法測定癸氧喹酯對這些細(xì)菌的最小抑菌濃度(MIC)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，癸氧喹酯對雞消化道中大多數(shù)細(xì)菌（92%）如乳酸桿菌、梭菌、腸球菌、埃希氏菌、沙門氏菌、葡萄球菌、假單胞菌、克雷伯氏菌、脆弱桿菌等的最小抑菌濃度＞64mg/l，這一濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于癸氧喹酯在雞消化道中能夠達(dá)到的濃度，因此，癸氧喹酯對雞消化道中菌群的影響是極小的。

4.1.3 對兔子的安全性研究

Mercier進(jìn)行了兔子對癸氧喹酯的耐受性試驗。給剛斷奶的兔子喂含0、72、120和200 mg/kg癸氧喹酯日糧，分別于14、42和56 d稱重，并于56 d進(jìn)行屠宰。結(jié)果顯示，試驗組和對照組之間在增重、采食量、死亡率、發(fā)病率上沒有顯著差異，說明兔子對癸氧喹酯的耐受性很高，即使添加200 mg/kg（推薦量的3倍）也沒發(fā)生任何毒副作用。

4.1.4 對人的安全性

癸氧喹酯對人是安全的。據(jù)亞急性試驗推算癸氧喹酯的每日允許攝入量(ADI)為0.075 mg/kg體重。癸氧喹酯對呼吸系統(tǒng)、眼睛和皮膚均無刺激作用，因此對生產(chǎn)操作人員也是安全的。

4.1.5 對環(huán)境的安全性研究

Keirs研究發(fā)現(xiàn)，癸氧喹酯在砂壤土、土壤和粘壤土中的消散半衰期（DT50）分別為96、140和116 d。Chapleo進(jìn)行了癸氧喹酯對土壤微生物的試驗，研究發(fā)現(xiàn)其對土壤有機(jī)物的呼吸和硝化作用無顯著影響。Chapleo發(fā)現(xiàn)，即使癸氧喹酯濃度高達(dá)100 mg/kg，其對植物種子的出苗和生長都沒有影響。Hargreaves研究發(fā)現(xiàn)，癸氧喹酯對土壤中蚯蚓的生長和繁殖無影響濃度（NOEC）達(dá)1000mg/kg干體重以上。癸氧喹酯對水生生物如藻類、甲殼類、魚類和底棲類的生長都沒有顯著影響，對地下水、地表水的影響都很小。因此，癸氧喹酯在推薦劑量范圍內(nèi)使用不會對陸地環(huán)境和水環(huán)境構(gòu)成威脅。

4.2 癸氧喹酯的毒理學(xué)研究

癸氧喹酯的毒性很小。急性經(jīng)口毒性試驗表明，無論是鳥類還是哺乳動物口服癸氧喹酯5000 mg/kg體重?zé)o任何中毒跡象，即LD50＞5000 mg/kg體重。Farr給10只Wistar大鼠（雌雄各半）分別單劑量口服5000mg/kg體重的癸氧喹酯水溶液，結(jié)果顯示，5 d后未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。Huffman報道，10只Sprague-Dawley大鼠（雌雄各半）分別單劑量口服5000mg/kg體重的癸氧喹酯的純粉，試驗期間未發(fā)現(xiàn)大鼠死亡，臨床觀察和體增重未發(fā)現(xiàn)任何異常。Huffman亞急性毒性試驗表明，給大鼠以2000 mg/kg體重的劑量口服癸氧喹酯混懸液，連續(xù)飼喂12 d，每天進(jìn)行臨床觀察并進(jìn)行體重測定一直到停藥后16 d，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，尸檢結(jié)果也表明無任何病理變化。Huffman用200和1000mg/kg體重劑量的癸氧喹酯在大鼠上進(jìn)行為期2年的慢性毒性試驗表明，癸氧喹酯對大鼠的死亡率、體重沒有影響，血液生化及組織病理學(xué)檢查均無變化。

癸氧喹酯無遺傳毒性。Ohta等報道，癸氧喹酯進(jìn)行多次的Ames試驗以及在體外用哺乳動物細(xì)胞進(jìn)行的細(xì)胞遺傳學(xué)測定均表明，癸氧喹酯無致基因突變性。

癸氧喹酯無致癌性。Diot等對大鼠進(jìn)行的為期2年的慢性毒性試驗結(jié)果顯示，癸氧喹酯不會引起腫瘤的發(fā)生。重復(fù)經(jīng)口染毒研究也進(jìn)一步表明，癸氧喹酯與致癌性無關(guān)。

癸氧喹酯無致畸性。Edwards從母鼠懷孕的第6～16 d分別飼喂0、100 mg/kg和300 mg/kg體重癸氧喹酯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母鼠的增重和采食量沒有受到影響，產(chǎn)仔數(shù)、胎兒重和死胎數(shù)也未受到影響，胎兒肉眼檢查，顯示對胎兒發(fā)育也沒有影響。因此，癸氧喹酯沒有母體毒性、胚胎毒性和致畸性，但每天300mg/kg體重的劑量可能會導(dǎo)致胎兒的骨骼發(fā)育遲緩。

癸氧喹酯無繁殖毒性。Huffman在大鼠繁殖前2個月開始飼喂含有200和1000mg/kg癸氧喹酯的日糧，連續(xù)繁殖3代，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，癸氧喹酯對大鼠的性欲、受胎率、懷孕期、死胎率、產(chǎn)仔數(shù)、存活率、產(chǎn)仔重、哺乳期、性別比例和產(chǎn)畸形率均無影響。

5 癸氧喹酯的代謝消除研究

5.1 代謝特點

分別用14C標(biāo)記的癸氧喹酯以最大推薦量（40 mg/kg飼料）的2倍和20倍劑量飼喂雞，結(jié)果表明，癸氧喹酯是親脂性化合物，口服后吸收很快，1 h后即可達(dá)到抗球蟲的有效濃度，3 d后濃度達(dá)到代謝峰值。癸氧喹酯吸收后迅速分布到全身組織，其中肝臟、腎臟、肌肉和皮膚中含量較高，膽汁中的濃度明顯高于血液及尿液中的濃度。吸收后的癸氧喹酯在體內(nèi)消除很快，用藥24 h和48 h后，用藥劑量的90%和100%被排泄，大部分是通過膽汁和糞便以原藥形式排出，尿中排出的藥物非常有限（約1%）。

不同種類的動物對藥物的代謝情況有所不同，癸氧喹酯在大鼠體內(nèi)產(chǎn)生3種代謝產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物分布于肝臟、腎臟、肌肉和皮膚中，但不能測定出結(jié)構(gòu)；在反芻動物體內(nèi)有2種代謝產(chǎn)物，主要排泄途徑為糞和尿；綿羊尿中排泄出總劑量的36%，有35%在24 h內(nèi)排出，在3 d內(nèi)尿中癸氧喹酯及代謝產(chǎn)物完全排出。

5.2 殘留性

Lynch連續(xù)6 d給雞（雌雄各9只）飼喂含14C標(biāo)記的癸氧喹酯40 mg/kg，收集排泄物，于停藥后第1、3、5 d進(jìn)行屠宰并收集組織樣品，分別用測定總放射能和高效液相色譜（HPLC）的方法檢測癸氧喹酯在組織內(nèi)的殘留量，檢測臨界值為0.05mg/kg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，停藥5 d后雞的肝臟、腎臟、肌肉（腿）和脂肪(皮膚)中癸氧喹酯的殘留量均小于檢測極限。

Button等給雞飼喂含有0.004%癸氧喹酯的飼料，研究其在體內(nèi)殘留消除規(guī)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，停止給藥3 d后，雞體內(nèi)癸氧喹酯含量低于0.1μg/kg。

周玉武進(jìn)行了癸氧喹酯在雞體內(nèi)的殘留試驗，試驗雞連續(xù)7 d飲用30 mg/l的癸氧喹酯水溶液，停藥后肌肉、肝臟、腎臟和脂肪(皮膚)組織中癸氧喹酯的殘留量逐漸下降；停藥3 d后肌肉中檢測不到癸氧喹酯；停藥5 d后所有組織中均檢測不到殘留藥物。

6 總結(jié)

癸氧喹酯是被美國、日本、中東、歐洲和中國等批準(zhǔn)使用的化學(xué)型抗球蟲藥物，其抗球蟲效果優(yōu)異，對人畜安全（給雞推薦劑量10倍以上和給兔子推薦劑量3倍以上均未見異常），在土壤中的消散半衰期平均為117 d，對水生生物也沒有毒副作用，無遺傳毒性、致畸性和繁殖毒性，且代謝快。因此，癸氧喹酯作為一種新型低毒廣譜抗球蟲藥物，具有廣闊的市場前景。

36篇，刊略，需者可函索）

（編輯：高 雁，snow yan78@163.com）

2011-06-28