李洪波 鄭東慶 張奇兵 侯鑫磊

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。╣estational trophoblastic disease,GTD）是一組發(fā)生于孕卵的胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞疾病。主要包括:葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。其中，葡萄胎是最常見的良性疾病，但有潛在的惡變性。葡萄胎為絨毛基質(zhì)微血管消失，從而絨毛基質(zhì)積液，形成大小不等泡，形似葡萄，故稱為葡萄胎（hydatidiform mole）。由于其獨(dú)特的組織學(xué)來源及生物學(xué)行為，使其成為最早可以治愈的實(shí)體腫瘤。近年來隨著研究的進(jìn)展，診斷水平不斷提高，耐藥問題的進(jìn)一步解決，治療方法的改善使得葡萄胎的治愈率明顯的提高，使得患有該疾病的患者不但得到有效的治療而且保留生育能力。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

葡萄胎是一種異常的人類妊娠，其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，但隨著研究不斷深入，有關(guān)其發(fā)病的相關(guān)因素以及機(jī)理等逐漸明朗。葡萄胎的發(fā)病率隨地域分布而不同，在不同的國家和地域差異很大。在北美洲葡萄胎妊娠的發(fā)生率為每1000次妊娠有0.6～1.1次，而在東南亞國家及猶太人種族葡萄胎妊娠的發(fā)生率為北美及歐洲的7～10倍[1-2]。有學(xué)者研究葡萄胎的發(fā)生與營養(yǎng)狀況的相關(guān)性過程中發(fā)現(xiàn)，飲食中胡蘿卜素的缺乏是導(dǎo)致葡萄胎發(fā)生的重要因素，動物實(shí)驗表明，維生素A攝入不足可使雄性恒河猴的精子生存異常導(dǎo)致雌性恒河猴發(fā)生自然流產(chǎn)。在營養(yǎng)不良、病毒感染、卵巢功能失調(diào)、免疫異常等方面做過研究的學(xué)者很多，但都未發(fā)現(xiàn)充分確切的依據(jù)[3]。

大多數(shù)葡萄胎是散發(fā)的，但也有家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎(familial recurrent mole FRM)。近年，隨著腫瘤基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，探討癌基因和抑癌基因在葡萄胎發(fā)病機(jī)制中的作用成為研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RM是一種常染色體隱性遺傳病。致病原因是NALP7基因發(fā)生了突變，它定位在19q13.4鄰近區(qū)[4]。

2 葡萄胎的病理組織特點(diǎn)

葡萄胎的病理基礎(chǔ)是胎盤絨毛水腫、液化、增生變成無數(shù)大小不等的水泡樣物,充滿子宮腔；其病理所見為水泡狀絨毛侵入子宮深肌層，破壞肌層靜脈，形成出血性結(jié)節(jié)；侵犯正常組織時即有致密的新生血管，引起出血壞死；滋養(yǎng)層細(xì)胞增生和異型程度較明顯；子宮動脈增粗、擴(kuò)張、分支增多；合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌大量，刺激雙側(cè)卵巢內(nèi)成熟的粒層細(xì)胞發(fā)生黃體化，形成黃體增生或黃素囊腫。

肉眼觀：葡萄樣水泡，大小不一，水泡壁薄，透明，內(nèi)含粘性液體，水泡間充滿血液及凝血塊。由于滋養(yǎng)細(xì)胞生產(chǎn)大量絨毛膜促性腺激素（HCG）刺激卵巢形成黃素囊腫，囊腫表面光滑，色黃，壁薄，切面多房，囊液清亮。

根據(jù)肉眼及顯微鏡下的特點(diǎn)、核型分析及臨床表現(xiàn)葡萄胎分為兩類：①完全性葡萄胎：絨毛組織全部變?yōu)槠咸褷罱M織，其特點(diǎn)是絨毛間質(zhì)水腫變性、中心血管消失及滋養(yǎng)細(xì)胞增生活躍等胎盤絨毛全部受累，無胎兒及其附屬物，宮腔內(nèi)充滿水泡；②部分性葡萄胎：胎盤絨毛部分發(fā)生水腫變性及局灶性滋養(yǎng)細(xì)胞增生活躍，僅部分胎盤絨毛發(fā)生水泡狀變性，可見胎兒、臍帶或羊膜囊等成分，宮腔內(nèi)尚有存活或已死的胚胎。在雙胎之一為葡萄胎的情況下，有報導(dǎo)存活的胎兒正常出生，且無生理缺陷[5]。

3 臨床表現(xiàn)

因其發(fā)生于孕卵的滋養(yǎng)層，故多有2～3個月或更長時間閉經(jīng)。不規(guī)則陰道流血，可多可少，呈間斷性，部分患者在陰道流血中可發(fā)現(xiàn)水泡狀胎塊。妊娠反應(yīng)出現(xiàn)早、癥狀重、持續(xù)時間長，約半數(shù)患者在停經(jīng)后可出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐，甚至出現(xiàn)高血壓、浮腫及蛋白尿等癥狀。因滋養(yǎng)細(xì)胞增生導(dǎo)致絨毛廣泛水腫使得子宮體積通常明顯大于正常孕周，患者因子宮迅速增大而脹痛，宮內(nèi)出血刺激子宮收縮亦會導(dǎo)致患者腹痛，孕婦感覺不到胎動，觸不到胎塊，也聽不到胎心。B超掃描顯示雪片樣影像而無胎兒影像。葡萄胎患者常伴有卵巢黃素化囊腫[6]、反復(fù)出血而未及時治療致使患者出現(xiàn)貧血癥狀，個別甚至可因出血而死亡。反復(fù)出血容易招致感染，感染可局限于子宮及附件，個別可導(dǎo)致敗血癥。部分患者有咯血或痰帶血絲的臨床表現(xiàn)。

近年來隨著診療水平的進(jìn)一步提高，使得葡萄胎的早期診斷成為可能。葡萄胎的臨床癥狀明顯的減輕，很少可以見到典型的停經(jīng)后2～3個月不規(guī)則陰道流血癥狀，患者一般在停經(jīng)后2個月內(nèi)通過HCG、B超、刮宮等方法明確診斷并得到治療。

4 葡萄胎的診斷

目前葡萄胎的診斷方法主要為：B超檢查、HCG檢測、診斷性刮宮、病理組織檢查，而X-ray、MRI及CT方面的報導(dǎo)較少。

4.1 B超檢查 腹部B超掃描可見子宮體增大、宮腔線消失，宮腔內(nèi)有大小不等蜂窩狀液性暗區(qū)，因1/3的葡萄胎合并宮腔內(nèi)出血而出現(xiàn)宮腔的一側(cè)雪片狀或云霧狀低回聲改變；葡萄胎亦可見到胞膜清晰的多房性黃素囊中的聲像學(xué)改變；部分性葡萄胎還可于宮腔內(nèi)見有胎兒、胎盤甚至可見到葡萄胎與正常胎兒共存的現(xiàn)象。彩超可提示子宮肌壁內(nèi)異常豐富的血流信號，宮腔內(nèi)因充滿水腫絨毛而呈現(xiàn)為無血流信號的液性暗區(qū)。子宮動脈呈相對較高的RI，通常為0.6左右；病灶區(qū)血流極豐富。頻譜檢測為RI＜0.49的低阻動脈型頻譜，并可見豐富的靜脈頻譜和動靜脈瘩頻譜[7]。B超診斷無創(chuàng)及葡萄胎的典型聲像學(xué)表現(xiàn)，B超已經(jīng)成為診斷葡萄胎的有力措施，臨床診斷價值越來越突出。

4.2 HCG測定 人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)是目前公認(rèn)的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病最重要的腫瘤標(biāo)志物，近年來對各種形式的hCG分子結(jié)構(gòu)及其意義的認(rèn)識有了很大發(fā)展。Cole等指出，在正常妊娠和滋養(yǎng)細(xì)胞病人血中，至少有7種具有hCG免疫活性的分子，不同hCG的臨床應(yīng)用正在深入研究中[8-9]。免疫（羊紅細(xì)胞凝集抑制試驗等）測定法正常妊娠晨尿測hCG，最高濃度一般在16萬IU/L以下，偶爾可達(dá)64萬IU/L。hCG在正常妊娠開始時量少，而在孕8～10周時達(dá)高峰，隨后逐漸下降。孕周（100天）后，hCG明顯下降。在雙（多）胎妊娠時，hCG量也較單胎為高。在葡萄胎hCG量遠(yuǎn)較正常值為高，且持續(xù)為高水平。在正常非孕婦女血清hCG量＜75IU/l，β-hCG＜20IU/l。正常妊娠婦女血清高峰值中位數(shù)在10萬IU/l以下，最高值達(dá)21萬IU/l，而葡萄胎患者血清hCG值高于20萬IU/l。故給合臨床和B超，單項hCG高值，可確定葡萄胎的診斷。如做階段性隨診定量檢查hCG，在孕14周后hCG值仍為高值，則診斷可更為明確[10-11]。

4.3 MRI平掃表現(xiàn)為 （1）所有病例子宮腔均有不同程度增大，宮腔形態(tài)不規(guī)則。T2WI示子宮內(nèi)膜條狀高信號影消失，腔內(nèi)可見囊性長T2、長T1信號；（2）子宮體積明顯增大，結(jié)合帶模糊，肌層不均勻增厚(以外肌層明顯)。外肌層內(nèi)可見囊性長T2、長T1信號和等信號結(jié)節(jié)影以及蜂窩狀血管流空信號影；（3）子宮動脈增粗、盆腔內(nèi)、子宮漿膜可見大量的血管流空信號影；（4）部分雙側(cè)附件可見囊性T2、長T1信號，其中可見分隔；（5）部分盆腔內(nèi)見少量長T2、長T1水樣信號。增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為宮腔、肌層及附件囊性病灶邊緣環(huán)形強(qiáng)化；等信號結(jié)節(jié)影中度強(qiáng)化[12]。目前很少應(yīng)用CT、X線技術(shù)診斷葡萄胎。

5 葡萄胎的治療

目前的學(xué)者多認(rèn)為葡萄胎一經(jīng)診斷應(yīng)該馬上行清宮治療，北京協(xié)和醫(yī)院主張葡萄胎清宮次數(shù)不宜多,子宮體積在孕周妊娠大小者清宮一次即可,大于孕周者可考慮于第一次清宮后一周行第二次清宮。對于年齡大,沒有生育要求者可以考慮行子宮切除手術(shù)治療。雖然手術(shù)治療已經(jīng)不是主要治療手段,但對于某些選擇性病例,特別是耐藥及復(fù)發(fā)患者,在化療的同時進(jìn)行局部病灶切除術(shù)仍可以明顯提高治療成功率。對葡萄胎患者是否進(jìn)行預(yù)防性化療，目前的觀點(diǎn)仍不統(tǒng)一。美國Goldstens主張對葡萄胎患者一律進(jìn)行預(yù)防性化療，國內(nèi)的文獻(xiàn)有對葡萄胎進(jìn)行預(yù)防性化療以防止惡變的相關(guān)報道[13]。有些學(xué)者則持相反的觀點(diǎn)，認(rèn)為葡萄胎做預(yù)防性化療后其惡變率與對照組無大區(qū)別，或雖有些降低，但無足夠病例經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理證實(shí)有益。

對于清宮后療效不理想的患者,目前常選用以呋喃氟尿嘧啶(5-FU)或氟脫氧尿苷(FUDR)為主的聯(lián)合化療方案。5-FU為嘧啶類抗代謝藥物，主要為S期特異性抗腫瘤藥物，但對其它各期細(xì)胞也有作用。在體內(nèi)受酶的催化先轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷（5-FUdR），繼而轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5-FUdRP），后者可與脫氧胸苷酸合成酶的活性中心形成共價結(jié)合，對該酶發(fā)生強(qiáng)力抑制導(dǎo)致DNA合成受阻，抑制腫瘤細(xì)胞繁殖。此外，5-FU在體內(nèi)也可轉(zhuǎn)化為三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP），以偽代謝物形式參入RNA中影響RNA及蛋白質(zhì)的合成。如對 EMA/CO、EMA/EP 均耐藥,可以考慮采用以鉑類為主的其它治療方案。近年來有文獻(xiàn)報告,采用超大劑量異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷(足葉乙甙)聯(lián)合化療方案及自體造血干細(xì)胞移植,對耐藥患者可獲得滿意效果。紫杉醇治療葡萄胎也有成功報告,但多為個案或病例數(shù)較少,其確切療效尚有待進(jìn)一步臨床驗證[14]。

近些年來隨著介入技術(shù)的飛速發(fā)展，介入治療領(lǐng)域的逐步擴(kuò)大，從早期的婦科惡性腫瘤、產(chǎn)后出血的成功治療，到近年在子宮肌瘤、子宮肌腺病方面的成功治療，對于清宮后化療效果不理想的耐藥性葡萄胎應(yīng)用介入治療的方法也取得了理想的治療效果。其治療原理在于將用超液化碘油乳化后的化療藥物直接送至耐藥病灶的供血動脈，使化療藥物積聚于腫瘤組織毛細(xì)血管床，提高病灶局部血藥濃度，這樣可以使癌組織獲得一次性大劑量的沖擊濃度，對癌細(xì)胞達(dá)到最大殺傷作用。相繼的明膠海綿條塊栓塞阻斷了腫瘤的血液供應(yīng)，這樣即可以減少血流對乳化后的超液化碘油的沖刷作用，使得化療藥物可以長期的存留在腫瘤瘤體內(nèi)緩慢釋放以長期的殺傷腫瘤細(xì)胞；同時又阻斷了腫瘤的血液來源，使其長期處于缺血缺氧的狀態(tài)，加速腫瘤細(xì)胞的死亡。超選擇性動脈插管局部灌注化療及栓塞治療，對耐藥病灶與腫瘤大出血的危重患者均有顯著療效，是安全有效的方法，尤其是對有生育要求的婦女，既可達(dá)到保留子宮的目的，同時也有利于術(shù)后化療。

葡萄胎患者治療后即便是接受過化療，生育能力和正常人無明顯差異，已經(jīng)獲得大宗數(shù)據(jù)支持[15]。葡萄胎經(jīng)過治療，一般預(yù)后良好，但以后仍有復(fù)發(fā)及發(fā)展到侵蝕性葡萄胎甚至絨癌的可能[16]，因此治療后建議避孕2年。在我院經(jīng)過介入治療的36例葡萄胎患者已經(jīng)有16例于治療后2年正常受孕并順利生產(chǎn)。

6 小結(jié)

隨著科技的發(fā)展進(jìn)步，葡萄胎的診斷和治療都得到的飛速的發(fā)展?，F(xiàn)代化的試驗室設(shè)備和優(yōu)質(zhì)的B超機(jī)在臨床的應(yīng)用使得葡萄胎的診斷時間大大提前，葡萄胎的治療也由之前的清宮、手術(shù)切除、化療，發(fā)展到動脈灌注栓塞等多方式方法的綜合治療模式。隨著對葡萄胎認(rèn)的進(jìn)一步深入，我們將逐步揭開葡萄胎的面紗并攻克它。

[1]萬小云.葡萄胎的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2008，17(1)：4-7.

[2]Garner El,Goldstein DP, Feltmate CM,et al.Gestational trophoblastic disease[J].Clin Obstet Gynecol,2007,50:112-122.

[3]Hussein MR, Abd-Elwahed AR, Abodeif ES, et al.Decidual immune cell infiltrate in hydatidiform mole[J].Cancer Invest,2009，27:60.

[4]Bestor TH,Bourchis D.Genetics and epigenetics of hydatidiform mole[J].Nat Genet，2006,38:274-276.

[5]Ogura T,Katoh H,Satoh S, et al.Complete mole coexistent with a twin fetus[J].J Obstet Gynaecol Res,2006,32:593-601.

[6]Mangili G, Garavaglia E, Cavoretto P, et al.Clinical presentation of hydatidiform mole in northern Italy: has it changed in the last 20 years[J].Am J Obstet Gynecol,2008，198(3):302.

[7]翟瑞華.彩超診斷妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病31例分析[J].山西醫(yī)藥雜志,2008，37(2)：160-161.

[8]Wolfberg AJ, Feltmate CF, Goldstein DP,et al. Low risk of relapse after achieving undetectable HCG levels in women with complete molar pregnancy[J].Obstet Gynecol,2004,104:551-554.

[9]Wolfberg AJ, Growdon WB, Feltmate CM, et al. Low risk of relapse after achieving undetectable hcg levels in women with partial molar pregnancy[J].Obstet Gynecol,2006,108:393-396.

[10]鄒德學(xué)，金瑋，李衛(wèi)寧.妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病實(shí)驗診斷指標(biāo)的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2007，22(1)：85-88.

[11]Kerkmeijer LG, Massuger LF, Ten Kate-Booij MJ, ed al. Earlier diagnosis and serum human chorionic gonadotropin regression in complete hydatidiform moles[J].Obstet Gynecol,2009,113:326-331.

[12]李紅,蘇家貴,洪劍,等.侵蝕性葡萄胎的MRI診斷[J].臨床放射學(xué)雜志,2008，27（4）：473-475.

[13]于鵬偉.葡萄胎選擇性預(yù)防化療40例臨床觀察[J].中外醫(yī)療,2008，22：34.

[14]羅文瓊.48例惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的療效分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2008，37（10）：1084-1085.

[15]Garner EI, Lipson E, Bernstein MR, et al. Subsequent pregnancy experience in patients with molar pregnancy and gestational trophoblastic neoplasia[J].The journal of reproductive medicine，2002;47:380-386.

[16]Abdul Rahman Hayati, Geok Chin Tan.Clinicopathologic and Immunohistochemical Differences in Complete and Partial Hydatidiform Moles in a Multiracial Malaysian Population[J]. International Journal of Gynecological Pathology,2005,24:277-285.