吉娜，李麗

（甘肅省中醫(yī)學(xué)校，甘肅蘭州730050）

中藥制劑中新技術(shù)的研究與應(yīng)用

吉娜，李麗

（甘肅省中醫(yī)學(xué)校，甘肅蘭州730050）

中藥制劑；新技術(shù)；研究與應(yīng)用

藥品制劑正向著高效、長效、速效和劑量小、毒性小、副作用小的方向發(fā)展，理想的中藥制劑應(yīng)具有穩(wěn)定明確的成分指標(biāo)以及可重復(fù)的藥理和臨床效用數(shù)據(jù)。而中藥制劑離這個(gè)目標(biāo)還有一定距離。但是，新技術(shù)已在中藥制劑中有了一定的應(yīng)用，尤其是一些中藥的活性單體成分?，F(xiàn)將固體分散體、包合技術(shù)、脂質(zhì)體、毫微型膠囊、微球與磁性微球、微囊、靶向制劑等新技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用綜述如下。

1 固體分散體

尹崇道[1]以腸溶材料丙烯酸樹脂Ⅱ號為載體制成的蒿甲醚固體分散體緩釋制劑，既可增加溶解度，提高藥物的生物利用度，又達(dá)到了緩釋的目的。郭建平等[2]研制的葛根黃酮E C -P E G4000載藥系統(tǒng)可在1 h內(nèi)突釋（60.51±3.63）%，之后按零級釋放，在10 h左右釋放完全（95.07±3.13）%，釋藥效果理想。

2 包合技術(shù)

潘琦等[3]用β-環(huán)糊精包結(jié)銀翹解毒顆粒，有效地保存了揮發(fā)油的有效成分，提高其穩(wěn)定性。通宣理肺膠囊用β-環(huán)糊精包合紫蘇油后，再與其它藥制粒填充膠囊，揮發(fā)油固體粉末化，克服了其易散失及氣味不良等缺點(diǎn)[4]。王曉平等[5~6]用蟾酥β-環(huán)糊精包合物代替蟾酥入藥，使藥物對人體口腔粘膜的刺激性明顯降低。

用β-環(huán)糊精和水溶液法可降低肉桂油[7]的揮發(fā)性，增加溶解度；提高砂仁油[8]的穩(wěn)定性；減少白術(shù)揮發(fā)油在[9]逸散和制劑過程中的損失；減少干姜揮發(fā)油[10]的損失、提高其穩(wěn)定性、便于服用；減少桂枝揮發(fā)油[11]的逸散、提高穩(wěn)定性；提高丁香油[12]的穩(wěn)定性、可用性；提高石菖蒲揮發(fā)油[13]的穩(wěn)定性；對莪術(shù)油[14]可矯臭、矯味、防止揮發(fā)、提高其穩(wěn)定性。用β-環(huán)糊精研磨法可降低肉桂油[7]揮發(fā)性，增加溶解度；對檸檬醛[15]可掩味、降低揮發(fā)性、增強(qiáng)穩(wěn)定性；減少小茴香揮發(fā)油[16]逸散、提高其穩(wěn)定性、減少不良?xì)馕?；提高五味子油[17]穩(wěn)定性、可用性；細(xì)辛辛夷揮發(fā)油[18]用羥丙基-β-環(huán)糊精研磨法可增強(qiáng)藥物的透皮吸收及穩(wěn)定性。用β-環(huán)糊精超聲波法可提高川芎、牡丹皮揮發(fā)油[19]的穩(wěn)定性、減少刺激性；減少羌活揮發(fā)油[20]揮散和氧化變質(zhì)；提高香附揮發(fā)油[21]藥物生物利用度。屠生英[22]等人先將月見草油精制后，再加尿素、甲醇以1∶3.7∶6.4的比例混合，利用尿素分子的包合作用制得高純度的γ-亞麻酸含量達(dá)90.51%，油利用率46.00%。陳路林[23]等人采用攪拌法和超聲波法制備了NL O K變性淀粉和β-環(huán)糊精與連翹、細(xì)辛和砂仁3種揮發(fā)油包合物。結(jié)果表明，NL O K變性淀粉比β-環(huán)糊精包合效率提高2～2.5倍，總收率提高2.00%～3.00%，且NL O K變性淀粉易溶于冷水形成乳狀液，油性藥物加入其中經(jīng)攪拌、勻質(zhì)，迅速被包埋形成微囊，經(jīng)噴霧干燥可直接得到油性藥物的固體粉末。

3 微囊化技術(shù)

張志榮等[24]用吸附-包裹法制備了羥基喜樹堿聚氰基丙烯酸酯毫微粒，具有明顯的肝靶向和緩釋作用。楊時(shí)成等[25]采用熱融分散技術(shù)制備了喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒，與喜樹堿溶液比較，靜脈注射后藥物在血液中的滯留時(shí)間顯著延長，小鼠腦、心、肝、脾、血漿、腎和肺中的分布顯著增加。高鐘鎬等[26]研究制備出三尖杉酯堿毫微囊注射劑，使腫瘤抑制率明顯提高。潘衛(wèi)三等[27]以乙酸乙酯為油相，制備了去甲斑蝥素毫微囊，包封率較高。吳海珊等[28]以交聯(lián)殼聚糖為載體，制備了絞股藍(lán)總皂苷緩釋微球，在人和人工胃液中均具有顯著的緩釋作用。邵禮錚[29]采用療效較好的中藥復(fù)方“散結(jié)化瘀沖劑”浸膏和5-氟嘧啶相結(jié)合組成的復(fù)合抗癌藥，制成M I M-T D S的磁性微球，收率可達(dá)83.00%。

朋鄧嶸[30]等人以莪術(shù)油的明膠初乳為分散相，液體石蠟為連續(xù)相，加入乳化劑，采用單凝聚法制備符合肝動脈栓塞要求的莪術(shù)油明膠微球。蘇李[31]等人運(yùn)用此法以明膠為囊材制備了蓖麻油固體粉末蓖麻油微囊。武鳳蘭[32]等人通過噴霧干燥制得鴉膽子油干燥乳劑，經(jīng)光學(xué)顯微鏡檢查，再生乳劑的粒度分布均勻，約90.00%的粒子粒徑小于2.5μm，類似雙油核或多油核粒子。

楊慶隆等[33]采用噴霧干燥法制備了藿香油、荊芥油和薄荷油等揮發(fā)油微囊，其油保留率均在85.00%～90.00%之間，且囊的化學(xué)穩(wěn)定性良好。彭智聰?shù)萚34]制備了黃連素微囊，在0.1m ol/L鹽酸介質(zhì)中具有明顯的緩釋作用，在1 h內(nèi)片劑溶出率為98.20%，而微囊制劑的溶出率為64.01%。譚桂山等[35]以明膠、羧甲基纖維素鈉為囊材，制得漢防己堿微囊，可降低漢防己堿的毒性，提高其抗癌作用。

4 毫微型膠囊

高鐘鎬等[36]采用氰丙烯酸丁酯、右旋糖酐和葡萄糖制備了三尖杉酯堿毫微囊注射劑，三尖杉酯及其毫微囊注射劑的L D50分別為（3.83±0.81）和（4.80±1.10）mg/kg，對S180腫瘤抑制率分別為54.17%和62.12%。張志榮等[37]用吸附-包裹法制備了聚乙烯吡啶烷酮包被的羥基喜樹堿聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，具有明顯的肝靶向和緩釋作用。楊時(shí)成等[25]采用熱融分散技術(shù)制備了喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒，以喜樹堿溶液為對照組，P olo x amer188包衣的喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒靜脈注射后藥物在血液中的滯留時(shí)間顯著延長，小鼠腦、心、肝、脾、血漿、腎和肺中的分布顯著增加。潘衛(wèi)三等[27]以乙酸乙酯為油相，制備了去甲斑蟊素毫微型膠囊，包封率較高（63.00%）。吳海珊等[28]以交聯(lián)殼聚糖為載體，制備了絞股藍(lán)總皂苷緩釋微球，在水和人工胃液中均具有顯著的緩釋作用。曾凡彬等[38]用乳化法制備了鹽酸川芎嗪明膠微球，體外釋藥t0.5比原藥延長約5倍，小鼠靜脈注射微球后20min，在肺部的相對分布百分率明顯高于其他組織與血液，與溶液對照組相比，提高了近6倍。黃園等[39]以常溫乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備了草烏肝靶向白蛋白微球，室溫條件下貯存3個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定。邵禮錚[29]采用療效較好的中藥復(fù)方“散結(jié)化瘀沖劑”浸膏和5-氟嘧啶相結(jié)合組成的復(fù)合抗癌藥，制成MM-T D S的磁性微球，收率達(dá)83.00%，粒徑5～20μm。

5 脂質(zhì)體

鄧英杰等[40]使用大豆磷脂制備的黃芪多糖脂質(zhì)體，口服和注射給藥的免疫增強(qiáng)效果均明顯強(qiáng)于普通制劑。方瑾等[41]采用新型偶聯(lián)劑S A T A（琥珀酰亞胺S-乙酰硫代乙酸酯），將抗人體大腸癌細(xì)胞表面相關(guān)抗原LE A的單克隆抗體N D-1經(jīng)純化后按Duncan方法，用S A T A修飾得到活化的A b-T A T，A b-T A T再與載有紫杉醇的脂質(zhì)體偶聯(lián)制成免疫脂質(zhì)體，對人大腸癌細(xì)胞CC L-187的體外細(xì)胞毒作用優(yōu)于普通脂質(zhì)體和游離藥物。閆家麒等[42]研制了紫杉醇酯質(zhì)體凍干型制劑，與以C rem o ph o r EL為載體的紫杉醇酯質(zhì)體相比，抗腫瘤活性更高且毒性更低。趙建斌[43]等采用逆相蒸發(fā)法制備補(bǔ)骨脂素脂質(zhì)體，在體外對S180細(xì)胞的殺傷率較補(bǔ)骨脂素提高30倍，而半數(shù)有效劑量僅為補(bǔ)骨脂素的1/45。鹽酸川芎嗪可用于肺動脈高壓癥的防治，但應(yīng)用時(shí)易產(chǎn)生療效過快并伴有心臟毒副作用，制成脂質(zhì)體[44]可提高和延長川芎嗪的療效，緩和毒性，同時(shí)可以避免產(chǎn)生川芎嗪的耐藥性。小檗堿口服不易吸收，而制成脂質(zhì)體后可增加吸收，并明顯增強(qiáng)降血糖作用。蝎毒的多肽類成分[45]具有較強(qiáng)的抗癲癇活性，但口服不易吸收，且易被胃腸酶破壞，實(shí)驗(yàn)表明，將其制成脂質(zhì)體后，其對氨基脲所致的癲癇有一定療效?？乖缭兴幬锾旎ǚ鄣鞍譡46]采用改良乳化法制成脂質(zhì)體后能減輕天花粉的毒性和過敏反應(yīng)，有望開發(fā)成為抗早孕藥物的新劑型。而小鼠四氯化碳肝損傷保護(hù)實(shí)驗(yàn)表明，蟲草多糖脂質(zhì)體能顯著降低A LT，治療慢性乙型肝炎，脂質(zhì)體也較蟲草多糖療效顯著。張海帆[47]將斑蝥素采用超微載體技術(shù)制成脂質(zhì)體用于晚期肝癌治療。而茅勤等[48]應(yīng)用正交函數(shù)-分光光度法測定了蟾酥脂質(zhì)體的含量，方法快速準(zhǔn)確。

吳志榮等[49]采用熔融法制備了雙參脂質(zhì)體口服液，這是國內(nèi)外首次關(guān)于中藥復(fù)方脂質(zhì)體的報(bào)道。孫月琴等[50]采用乳化法制備了多層的青蒿酯脂質(zhì)體;楊志軍等制備黃芩前體脂質(zhì)體[51]。楊賽麗等[52]研究了用脂質(zhì)體包裹粉防己堿對大鼠肺泡巨噬細(xì)胞毒性作用的影響，表明脂質(zhì)體包裹可減輕粉防己堿的細(xì)胞毒性。顧學(xué)裘等[53]以人參多糖為原料研制了可供口服的人參多糖多相脂質(zhì)體，并探討其對機(jī)體免疫功能的影響。

近年來，關(guān)于固體脂質(zhì)納米粒的研究報(bào)道的數(shù)量顯著增多。陳大賓[54]等人以硬脂酸為載體，采用“乳化蒸發(fā)-低溫固化”法制備了紫杉醇長循環(huán)固體脂質(zhì)納米粒，并考察了其體內(nèi)外性質(zhì)，取得了良好的效果。將固體脂質(zhì)納米粒經(jīng)過冷凍干燥得到的固體粉末可作分針劑注射或用于口服，此技術(shù)在油性中藥中的運(yùn)用有良好的前景。

6 乳劑

抗腫瘤藥物依托泊苷[55]制成復(fù)乳可避免因口服引起的胃腸道內(nèi)失活，成為靶向給藥系統(tǒng)。蝮蛇抗栓酶是一種新的抗凝藥，但臨床靜脈給藥會產(chǎn)生過敏反應(yīng)。以二步乳化法制備成W/O/W型復(fù)乳[56]，包封率達(dá)到81.30%，而且可以擴(kuò)大應(yīng)用范圍、減少過敏反應(yīng)和胃腸道失活，并增進(jìn)口服藥物的吸收。

7 靶向制劑

丁玉玲等[57]使用卵磷脂、腦磷脂和膽固醇制成人參皂總皂苷脂質(zhì)體，主要作用部位是肝臟，對癌細(xì)胞有直接殺傷作用或使癌細(xì)胞發(fā)生逆轉(zhuǎn)。包封率為51.40%，粒徑在0.7～1.2μm。張志榮等[37]將從喜樹中提取的抗腫瘤生物堿羥基喜樹堿利用毫微粒載藥系統(tǒng)，將其制成了聚乙烯吡烷酮包被的羥基喜樹堿聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，有良好的肝靶向性和緩釋作用。平均粒徑81.20 nm，藥物吸附率為39.40%，載藥量為1.22%，經(jīng)動物體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)證明大約70.00%的羥基喜樹堿濃集于肝臟。體內(nèi)代謝研究發(fā)現(xiàn)其血藥濃度可維持在同一水平達(dá)30h，而一般水針劑靜注4 h后血中難以檢測到羥基喜樹堿。黃芪多糖毫微粒[58]以及采用一種含氧乙基的半乳糖衍生物做強(qiáng)化材料制得斑蟊素脂質(zhì)體[59]，也具有肝靶向作用。

李風(fēng)前等[60]將微囊化的漢防己甲素混懸于牛血清白蛋白水液中，噴霧干燥微囊化，制成白蛋白緩釋微囊，靜注后作用從水針劑的157 h延長到223 h，具有明顯的肺靶向性。載藥量為37.90%，包封率96.64%，平均粒徑7.42μm。經(jīng)低氧性肺動脈高壓的大鼠應(yīng)用漢防己甲素肺靶向微球，肺動脈平均壓（MP A P）的降低較漢防己甲素水溶液組更為明顯（P<0.05），且MP A P在注射后60min時(shí)明顯低于注射前水平，大鼠體循環(huán)平均壓無顯著變化，因此漢防己甲素肺靶向微球?qū)Ψ窝h(huán)具有較好的選擇性，可明顯增強(qiáng)漢防己甲素降低MP A P的效應(yīng)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[61]。楊時(shí)成等[25]采用熱融分散技術(shù)制備了喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒，可阻止喜樹堿的水解，延緩藥物釋放，并以可靜脈注射的P olo x amer188為表面活性劑使之吸附在制劑表面，增加其親水性，使其在血液循環(huán)中的滯留時(shí)間延長，阻止單核吞噬系統(tǒng)的攝取，在非單核吞噬系統(tǒng)部位的靶向性增強(qiáng)，達(dá)到主動靶向作用，從而提高藥物療效，降低藥物毒副作用，其載藥量為4.80%，包封率為99.50%。經(jīng)小鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究，證明P olo x amer188包衣的喜樹堿固體脂質(zhì)體靜脈注射后藥物在血液中的滯留時(shí)間與喜樹堿溶液相比顯著延長，且在小鼠腦等器官中的分布顯著增加。邵禮錚等[29]將中藥“復(fù)方散結(jié)化瘀沖劑”制成了中藥浸膏復(fù)合5-氟嘧啶磁性微球，經(jīng)小鼠靶向定位實(shí)驗(yàn)證明藥物在胃中滯留時(shí)間大大延長，因而藥物濃度遠(yuǎn)高于其它部位。微球呈黑色圓球形，粒徑5～20μm，微球含藥量21%～27%，含鐵磁粉36.00%～40.00%，其余為明膠。張景等[62]將脂溶性的紫杉醇制成紫杉醇的磁性脂質(zhì)體，可通過外磁場對腫瘤實(shí)施定位治療，在靶區(qū)產(chǎn)生持續(xù)高濃度藥物，降低不良反應(yīng)。包封率為97.25%，平均粒徑0.577μm，粒徑在1.0μm以下占總數(shù)的85.97%。經(jīng)小鼠體內(nèi)定位抑癌作用觀察，應(yīng)用磁質(zhì)體包埋紫杉醇，皮下或腹腔注射后外加磁場定位，對B A L B/C小鼠E M T 6乳腺癌有明顯的作用，且抑制率較游離的藥物和普通脂質(zhì)體為高。蝮蛇抗栓酶是從蛇毒中分離到的抗凝藥，靜脈給藥易產(chǎn)生過敏反應(yīng)，許偉國等[56]制成口服的復(fù)乳制劑后，可擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍，既可減少過敏反應(yīng)又可克服藥物在胃腸中的失活，并能增進(jìn)口服藥物的吸收，包封率為81.3%，相轉(zhuǎn)化溫度72℃，遠(yuǎn)高于室溫，且穩(wěn)定性好。經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明，吸取復(fù)乳1.0U·kg-1與同劑量水溶液相比，在給藥2 h內(nèi)凝血時(shí)間有顯著差異（P<0.01），且與靜注0.3U·kg-1的效應(yīng)相當(dāng)，說明復(fù)乳能有效地包封蝮蛇抗栓酶，避免了其在胃腸道的失活。邱得凱等[63]將冬蟲夏草多糖制成脂質(zhì)體，將藥物導(dǎo)向機(jī)體的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。經(jīng)臨床研究證明無論從細(xì)胞免疫功能的提高、抑制肝功能白蛋白、凝血酶原時(shí)間γ-G T活性或血清乙肝病毒的標(biāo)志物轉(zhuǎn)化率均比冬蟲夏草多糖普通制劑治療組均有顯著性差異（P<0.05）。每500m l相當(dāng)于20g生藥。

8 存在的問題及展望

中藥脂質(zhì)體、靶向制劑的研究目前大部分仍停留在實(shí)驗(yàn)階段，能投入臨床應(yīng)用的不多，多數(shù)是以天然單一有效成分為原料藥物。中藥單方與復(fù)方因成分復(fù)雜，質(zhì)量不穩(wěn)定，以及輔料技術(shù)不過關(guān)等原因，而用中藥有效部位研制的靶向制劑屈指可數(shù)，這與制定中藥有效部位的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制劑工藝難度有很大關(guān)系。

中藥脂質(zhì)體制劑已有了一定發(fā)展，但研究品種不是很多，而且大多是被動靶向制劑，缺乏特殊性能的脂質(zhì)體，如溫度敏感型、P H敏感型、光敏感型、磁性敏感型、抗體介導(dǎo)以及受體介導(dǎo)等類型的脂質(zhì)體研究在國內(nèi)少有報(bào)道。一些治療免疫系統(tǒng)腫瘤疾病而且量效關(guān)系明確的中藥單體成分制備脂質(zhì)體，具有很好的開發(fā)應(yīng)用前景。

中藥新劑型和新技術(shù)的開展是中藥現(xiàn)代化的核心內(nèi)容，也是中藥國際化的關(guān)鍵，因此要真正深入研究并開發(fā)出臨床可用的靶向制劑只靠制劑學(xué)的知識和技術(shù)是不夠的，還需要有組織地開展多學(xué)科合作，應(yīng)用新技術(shù)，開發(fā)中藥新劑型，特別是靶向制劑，是中醫(yī)藥今后發(fā)展的一個(gè)重要課題。

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