王 智綜述，劉冬梅審校

（1.天津市和平區(qū)新興醫(yī)院，天津 300070；2.天津市和平區(qū)健康教育指導中心，天津 300070）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一。國內(nèi)一項流行病學調(diào)查顯示DPN占所有并發(fā)癥的16.44%[1]。2001年，中華醫(yī)學會糖尿病分會組織全國各省市對我國大城市24496例內(nèi)分泌科住院糖尿病患者的糖尿病并發(fā)癥及相關(guān)大血管疾病狀況進行了回顧性分析[2]，神經(jīng)病變占60.3%，DPN占大多數(shù)，臨床發(fā)病率很高。其發(fā)生與糖尿病病程有關(guān)，并隨著年齡增長其發(fā)生率將逐年升高。病因主要是長期嚴重的高血糖及由此而導致的代謝障礙、循環(huán)異常和自身免疫紊亂。DPN臨床表現(xiàn)多種多樣，一般末梢神經(jīng)首先受累，對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變及自主神經(jīng)病變較常見，且常呈慢性進行性發(fā)展。本文就近年來DPN中西醫(yī)的治療概況綜述如下。

1 DPN病因

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學的認識 目前認為高血糖是DPN的主要發(fā)病因素，表現(xiàn)為高血糖所致小血管缺氧缺血和代謝異常兩個方面。最近研究認為是在糖代謝紊亂的基礎(chǔ)上，多種因素共同作用的結(jié)果。首先是在本世紀初提出的血管性缺血缺氧假說，由于高血糖導致微血管病變，供應營養(yǎng)神經(jīng)的血管發(fā)生病變而閉塞導致神經(jīng)營養(yǎng)障礙，以周圍神經(jīng)病變?yōu)橹鱗3]。法國有研究發(fā)現(xiàn)，外周神經(jīng)病變與低血糖、慢性阻塞性肺病引起的呼吸功能不全、慢性肝病、多種維生素缺乏或其他營養(yǎng)代謝紊亂、慢性酒精中毒、吸煙等多種因素有關(guān)[4]。范慧等[5]認為微血管病變導致微循環(huán)障礙，引起神經(jīng)內(nèi)膜缺氧、神經(jīng)纖維受損、多元醇通路代謝亢進、糖基化終末產(chǎn)物（AGE）形成、肌醇代謝異常、脂質(zhì)代謝障礙、自由基損傷、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等，與DPN發(fā)生有關(guān)。

1.2 傳統(tǒng)醫(yī)學的認識 DPN屬于中醫(yī)學的“消渴”日久而致的“痹證”、“血痹”、“痿證”范疇[6]。古人有“久病必虛”、“久病必瘀”、“久病入絡”之說。中醫(yī)認為本病是由于消渴日久不愈，肝腎陰虛、脾氣虛弱，氣血不足，筋脈失養(yǎng)，變生它疾而見肢體疼痛、麻木、無力、肌肉萎縮等癥狀。根據(jù)消渴病的基本病理，陰虛為本，燥熱為標，兼有活血之瘀證，則標實更甚。因此，清熱益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、通絡止痛成為本病癥的基本治療原則。

2 西醫(yī)對DPN的治療

2.1 原發(fā)疾病治療 控制血糖。國外有大量研究提示血糖控制不佳是DPN的主要病因。糖尿病控制和并發(fā)癥試驗[7]研究表明，嚴格控制血糖能減少60%的DPN發(fā)病率。但一些研究表明，部分患者盡管給予強化胰島素治療，其血糖水平也未能控制在正常值范圍內(nèi)，即使良好的血糖控制也并不能完全改善神經(jīng)功能。更重要的是，嚴格的血糖控制易引起嚴重低血糖，甚至出現(xiàn)昏迷、癲癇發(fā)作，還可能誘發(fā)急性疼痛性神經(jīng)病變。動物實驗結(jié)果顯示，低血糖可導致軸突變性。因此，必須在控制血糖水平的基礎(chǔ)上，綜合應用其他治療方法[8]。

2.2 針對發(fā)病機制的治療

2.2.1 醛糖還原酶抑制劑（ARI） 多元醇旁路的激活被普遍認為是DPN發(fā)病的最主要原因之一。過多的葡萄糖被醛糖還原酶催化生成山梨醇和果糖，由于神經(jīng)組織中缺乏果糖激酶，不能代謝山梨醇和果糖，使二者大量沉積于周圍神經(jīng)，周圍神經(jīng)發(fā)生水腫、脫髓鞘和壞死，導致DPN的發(fā)生。同時，山梨醇過多還影響神經(jīng)組織對細胞外肌醇的攝取，改變Na+-K+-ATP酶活性，使神經(jīng)細胞腫脹、變性，生理功能降低，傳導速度減慢[9]。醛糖還原酶抑制劑通過抑制醛糖還原酶活性，可以降低神經(jīng)細胞內(nèi)的山梨醇水平，恢復肌醇及Na+-K+-ATP酶活性，明顯改善神經(jīng)傳導速度及神經(jīng)組織的形態(tài)學異常。依帕司他是一種羧酸衍生組織物，是近年來廣泛應用于臨床的一種醛糖還原酶抑制劑，它通過抑制醛糖還原酶活性而減少周圍神經(jīng)組織山梨醇和果糖的蓄積，從而改善周圍神經(jīng)傳導速度，減輕或緩解DPN患者自覺癥狀。

2.2.2 超氧化物清除劑 自由基介導的氧化應激反應是糖尿病神經(jīng)血管損傷的主要原因。α-2硫辛酸（LA）及還原型的二氫硫辛酸（DHLA）均為強有力的氧化劑。LA可有效清除羥化自由基、次氯酸及過氧化亞硝酸鹽，而DHLA則有助于超氧化物及過氧化自由基的去除，并可促進還原型的硫氧還原蛋白、維生素C及谷胱甘肽等物質(zhì)的產(chǎn)生。作為唯一的一種具有自我更新能力的線粒體抗氧化物質(zhì)，能有效預防DPN引起的神經(jīng)血管異常，使已降低的神經(jīng)傳導速度、神經(jīng)血流量和谷胱甘肽水平恢復正常，并可減少體外神經(jīng)組織的脂質(zhì)過氧化。能減輕DPN患者的疼痛、感覺異常和肢端麻木的癥狀[10]。新近研究表明，其能改善自主神經(jīng)功能[11]。

2.2.3 前列腺素E1和阿司匹林 糖尿病神經(jīng)病變中普遍存在神經(jīng)內(nèi)膜微血管病變，主要病理改變?yōu)樾⊙軆?nèi)皮增生及基底膜增厚致血管腔狹窄[12]。微血管的狹窄或閉塞使神經(jīng)發(fā)生缺血性改變，營養(yǎng)障礙，導致神經(jīng)纖維退行性變和脫髓鞘改變?；颊哐“逭掣胶途奂υ黾?，花生四烯酸敏感代謝促使血小板血栓素合成增加和前列腺素合成減少；同時紅細胞聚集性增加、變形性減弱，使血液在微血管內(nèi)流速變慢，造成神經(jīng)滋養(yǎng)血管供氧能力下降，引起神經(jīng)組織病變。前列腺素E1具有廣泛的藥理活性，如舒張血管，改善末梢循環(huán)；抑制血小板聚集，防止血栓形成。前列腺素E1還能明顯提高糖尿病周圍神經(jīng)病變神經(jīng)傳導速度。前列腺素E1脂微球載體制劑較前列腺素E1粉針劑改善自發(fā)性疼痛和感覺異常等癥狀的療效更佳。阿司匹林能降低患者血漿內(nèi)皮素的水平[13]，使受損的內(nèi)皮細胞得到修復，同時具有抑制血小板聚集、減少周圍血管血栓形成、增加血流量的作用，從而改善局部血液循環(huán)。

2.3 輔助治療

2.3.1 神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTs） 近年研究發(fā)現(xiàn)NTs缺乏與DPN的發(fā)病有關(guān)，補充外源性NTs可減輕神經(jīng)損害。目前已發(fā)現(xiàn)多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，包括神經(jīng)生長因子（NGF）、神經(jīng)營養(yǎng)肽、胰島素樣生長因子等，其中研究較多的為NGF和胰島素樣生長因子。Apfel等[14]證實了人類重組NGF可選擇性改善小纖維感覺功能，從而改善周圍神經(jīng)功能。NGF將有可能成為治療DPN的一線用藥。

2.3.2 甲基維生素B12（彌可保）彌可保是維生B12的衍生物，因在中央鈷分子上結(jié)合了一個甲基基團，故可參與物質(zhì)的甲基轉(zhuǎn)換以及核酸、蛋白質(zhì)和脂肪代謝。彌可保較維生素B12更容易轉(zhuǎn)運至神經(jīng)細胞器中，促進核酸、蛋白質(zhì)及卵磷脂的合成，通過刺激軸突的再生，修復損傷的神經(jīng)，增加神經(jīng)傳導速度。彌可保對糖尿病周圍神經(jīng)病變的形態(tài)損傷有一定的防治作用，且改善糖尿病周圍感覺神經(jīng)損害的療效優(yōu)于運動神經(jīng)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，彌可保可改善患者的自發(fā)性肢體疼痛、肢體麻木、皮膚感覺減退等癥狀。但尚無充分證據(jù)說明在臨床上應常規(guī)使用甲基維生素B12[15]。

2.4 緩解癥狀治療 神經(jīng)痛的發(fā)病機制涉及神經(jīng)解剖、神經(jīng)生理、神經(jīng)化學諸多方面，有多種類型藥物可用于對癥治療。度洛西?。╠uloxetine）為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，是目前美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）唯一批準用于緩解糖尿病性周圍神經(jīng)痛的藥物。由一些小型臨床試驗提示的對DPN有效的其他藥物有：鈉通道阻滯劑、三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）、加巴噴丁及部分抗癲癇藥物（AEDs）、辣椒素、阿片類和美西律等。

2.4.1 三環(huán)類抗抑郁藥[16]及其他藥物 抗抑郁藥早已用于治療神經(jīng)性疼痛，而且是首選治療藥物。多項臨床試驗已經(jīng)證實了三環(huán)類抗抑郁藥（如阿米替林、丙咪嗪）治療疼痛性神經(jīng)病變的療效。但三環(huán)類抗抑郁藥的不良反應限制了其在臨床上的廣泛應用，諸如口干、疲倦、頭痛、體位性低血壓和嗜睡等。鹽酸文拉法辛是新一代的抗抑郁藥物，該藥為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制藥，能增強人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的活性，對多巴胺也有一定抑制作用。研究提示鹽酸文拉法辛對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者具有良好的鎮(zhèn)痛作用，而且可明顯改善患者日常生活、工作及情緒等生活質(zhì)量。同時還發(fā)現(xiàn)，鹽酸文拉法辛在減輕疼痛、改善生活質(zhì)量方面的作用優(yōu)于卡馬西平[17]。

2.4.2 加巴噴丁和其他AEDs 加巴噴丁為γ-氨基丁酸（GABA）類似藥物，GABA在疼痛的脊髓調(diào)制中主要是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。研究表明，其鎮(zhèn)痛效果與阿米替林無明顯差異。需要提醒的是，雖然AEDs應用于鎮(zhèn)痛的需要劑量遠低于抗癲癇時，但它們首先是抗癲癇藥而不是完全意義上的鎮(zhèn)痛藥物，且長期使用可致諸多不良反應發(fā)生，因此在臨床實際應用中必須密切關(guān)注[18]。

2.4.3 鈉通道阻滯劑及局部用藥 Stracke等[19]報告慢心律對糖尿病性疼痛有效。但使用時須嚴密監(jiān)測心電圖，不宜長期服用。局部使用的鎮(zhèn)痛藥物主要為辣椒浸膏和5%利多卡因貼片。利多卡因貼劑穿透表皮至真皮層，通過阻斷鈉離子通道，降低受損傳入神經(jīng)活動，達到鎮(zhèn)痛效果，但不伴有感覺遲鈍或感覺缺失，貼片中利多卡因吸收入血的濃度，與應用貼片的持續(xù)時間和覆蓋面積有關(guān)。

3 中醫(yī)對DPN的治療

研究發(fā)現(xiàn)，中藥川芎嗪具有以下作用：有效抑制組織缺血時血小板的聚集與激活，抑制血栓素A2(TXA2)，促進前列環(huán)素(PGI2)合成，使循環(huán)血液中的血栓素A2/前列環(huán)素水平維持平衡；降低全血和血漿黏度以及血細胞比容，減少血漿纖維蛋白原的產(chǎn)生；降低血漿脂質(zhì)過氧化物水平，加速血液中氧自由基的清除；抑制醛糖還原酶的活性等，從而被廣泛地用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療[20]。Meta分析結(jié)果顯示無論療程<50d或≥50d，川芎嗪對肢體疼痛和麻木癥狀的改善均優(yōu)于西藥治療，同時其改善腓腸神經(jīng)和正中神經(jīng)運動傳導速度的療效也優(yōu)于西藥治療。但由于相關(guān)的單項試驗樣本較小，研究方法學不完善，因此尚不能對川芎嗪治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效得出肯定結(jié)論，還須有更多高質(zhì)量的隨機對照臨床試驗結(jié)果予以驗證。

與常規(guī)治療藥物及B族維生素相比較，葛根素能顯著提高治療的總有效率和改善感覺及運動神經(jīng)傳導速度，治療期間未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應[20]。但由于研究所納入的大部分試驗方法學質(zhì)量較低和可能存在發(fā)表偏倚，故證明葛根素治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有效且安全的證據(jù)不夠充分，尚需進一步的大樣本、高質(zhì)量的隨機對照臨床試驗予以證實。

4 展望

綜上所述，雖然關(guān)于糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究不斷發(fā)展，但其詳細發(fā)病機制仍未明確，目前只是了解到長期的高血糖導致神經(jīng)周圍小血管的病變，出現(xiàn)一系列代謝紊亂，最終導致神經(jīng)缺乏營養(yǎng)，出現(xiàn)肢體麻木、疼痛等癥狀；中醫(yī)學從整體角度認識到，消渴日久，導致全身氣血不足，經(jīng)脈失養(yǎng)，則見疼痛、麻木、乏力之象。現(xiàn)代醫(yī)學以控制血糖、抗氧化、控制血液高凝狀態(tài)、營養(yǎng)神經(jīng)治療為主，輔以對癥治療，并取得了一定進展。而中醫(yī)藥治療DPN也已取得了較好的療效，展示了中醫(yī)藥在防治糖尿病并發(fā)癥方面有其獨特的優(yōu)勢。因此，在DPN的治療方面應總結(jié)整理祖國醫(yī)學治療DPN的豐富經(jīng)驗。用高新技術(shù)、新的科研思路，進一步揭示中醫(yī)藥治療DPN的療效及原理，為臨床提供客觀的依據(jù)。中西醫(yī)結(jié)合治療DPN一定會取得更好的療效。

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