王克興

（天津市寧河縣七里海醫(yī)院，天津 寧河301509）

鏈球菌 （streptococcus）根據(jù)溶血能力分為α、β、γ溶血性鏈球菌．根據(jù)鏈球菌胞壁所含多糖的不同分為A～V等20族，Lancefield建立的血清分型法依據(jù)GAS表面M蛋白抗原性差異已將其分為150多個血清型［1］．對人類有致病性的鏈球菌90%屬于A族，A族鏈球菌 （group A streptococcus，GAS）又稱化膿性鏈球菌 （streptococcus pyogenes），通常為β溶血．

GAS感染最多見為急性咽峽炎，其次為皮膚感染．除咽部和皮膚感染外，GAS感染可引起各種化膿性和非化膿性并發(fā)癥 （見表1）．

GAS感染和相關(guān)并發(fā)癥一直是困擾公共健康和國民經(jīng)濟的嚴(yán)重問題．據(jù)統(tǒng)計，全球每年由GAS引起的急性咽峽炎和皮膚感染分別為6億1 600萬例和1億1 100萬例．GAS相關(guān)嚴(yán)重疾病患者約有1 810萬例，且以每年178萬新發(fā)病例的速度不斷增加，每年至少有51．7萬人死于這些嚴(yán)重疾病［2］．因此，關(guān)于GAS感染及其相關(guān)并發(fā)癥的研究具有重要的臨床價值．現(xiàn)回顧有關(guān)兒科臨床中常見、嚴(yán)重及近來受到關(guān)注的幾種GAS感染及并發(fā)癥的相關(guān)文獻，進行綜述．

表1 GAS感染相關(guān)疾病

1 嚴(yán)重的侵襲性A族鏈球菌感染 （severe invasive group A streptococcal infections，SIGASI）

SIGASI是指能夠從正常無菌的人體部位分離出GAS的嚴(yán)重感染，全球每年SIGASI新發(fā)病例至少為66萬3千例，其中16萬3千例死亡［2］．AIGASI發(fā)病急，需要及時診斷和正確處理．

1．1 鏈球菌中毒休克綜合征 （streptococcal toxic shock syndrome，STSS）

STSS是由GAS所致的急性、嚴(yán)重感染性疾病，臨床表現(xiàn)類似于內(nèi)毒素性休克．目前普遍認(rèn)為STSS的發(fā)病與超抗原介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)．超抗原是一些細(xì)菌的外毒素和病毒編碼的蛋白質(zhì)分子，它的一端與抗原呈遞細(xì)胞上的Ⅱ類分子相結(jié)合，另一端識別T細(xì)胞表面受體 （TCR）的Vβ片段，不需加工處理就能激活比普通抗原更多的T細(xì)胞，最終引起細(xì)胞因子的大量釋放．M1蛋白、M3蛋白和鏈球菌致熱性外毒素 （streptococcal pyrogenic exotoxin，SPE）等均可作為超抗原．另外，還有其他的一些毒力因子如肽聚糖、脂磷壁酸和滅活的鏈球菌，它們能夠促使單核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子－α［3］．SPE作為超抗原可刺激宿主細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子和白介素－1，并可誘導(dǎo)產(chǎn)生白介素－6，此類細(xì)胞因子可引起低血壓，甚至休克、白細(xì)胞在毛細(xì)血管內(nèi)停滯、微血管損傷及多個器官衰竭．

1．2 急性壞死性筋膜炎 （acute necrotizing fascitis，ANF）

ANF是一種少見的外科感染性疾病，此病以皮下組織和脂肪組織廣泛壞死為特點，發(fā)病急，病情兇險，進展迅速，病死率高，會造成嚴(yán)重的殘疾．ANF的發(fā)病機制復(fù)雜，相關(guān)研究很多．ANF是需氧性和厭氧性細(xì)菌協(xié)同作用的結(jié)果，細(xì)菌感染組織，在全身或局部組織出現(xiàn)免疫損害后，多種細(xì)菌侵入皮下組織和筋膜，需氧菌先消耗組織中的氧氣，體系還原性增強．同時細(xì)菌分泌的酶將組織中的過氧化氫分解，創(chuàng)造出適宜厭氧菌生存繁殖的少氧環(huán)境．ANF臨床表現(xiàn)為沿深淺筋膜播散的感染，在累及血管內(nèi)形成血栓，引起相應(yīng)皮下組織、皮膚和筋膜的壞死．研究表明，SPEA和SPEB作為2種超抗原，與抗原遞呈細(xì)胞（APC）的主要組織相容性復(fù)合體 （MHC）Ⅱ類分子和T細(xì)胞受體的Vβ區(qū)結(jié)合，刺激T細(xì)胞增殖，從而誘導(dǎo)單核細(xì)胞合成腫瘤壞死因子－α （TNF－α）、白細(xì)胞介素－1β （IL－1β）和IL－6等細(xì)胞因子，臨床上引起發(fā)熱、休克和組織損傷等一系列病理變化［4］．另外，近年來有報道稱，鏈球菌溶血素O和細(xì)胞壁成份均為GAS的毒力因子，同樣可誘導(dǎo)產(chǎn)生過量細(xì)胞因子，參與休克等過程．臨床上還可見到一些復(fù)發(fā)性ANF的病例，臨床觀察表明，此類病例可能與補體C4缺乏有關(guān)．

2 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎 （acute poststreptococcal glomerulonephrtis，APSGN）

APSGN是與GAS感染有關(guān)，全球每年APSGN新增病例為47萬例，將近5 000例死亡，死亡率約為1%，其年發(fā)病率約為24．3／10萬［5］．

研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原 （HLA）與APSGN存在相關(guān)性．Bakr等［6］對一組APSGN患者及健康對照組人群分別進行HLA－DRB1檢測，結(jié)果顯示，實驗組32例APSGN患者，該項結(jié)果的陽性率為46．9%，顯著高于對照組的19．2%．APSGN的易感性相關(guān)因素有很多，其中，內(nèi)皮一氧化氮合酶基因內(nèi)含子4多態(tài)性的串聯(lián)重復(fù)數(shù)目是其中之一．研究表明，腎病綜合征或腎小球濾過率低于50%的腎小球腎炎患者中，eNOS4基因型的出現(xiàn)率顯著高于健康對照組［7］．在腎小球腎炎的發(fā)病機制中，免疫復(fù)合物的沉積，進一步導(dǎo)致補體激活，是關(guān)鍵因素之一［8］．既往的理論認(rèn)為，凝集素是觸發(fā)旁路途徑的關(guān)鍵因素．但新近研究表明，甘露聚糖結(jié)合凝集素對于激活補體途徑并非必須，檢測APSGN患者和對照組病人的低補體蛋白質(zhì)甘露聚糖結(jié)合凝集素的水平，兩組的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［9］．鏈球菌纖溶酶受體 （NAPlr）是一種可能的腎炎致病抗原．NAPlr被鏈激酶激活，捕獲纖維蛋白溶酶，進一步造成腎小球基底膜損害．Fujino等［10］的研究顯示NAPlr的基因序列和體外表達也存在于A族，C族及G族鏈球菌，而并不只限于從APSGN患者體內(nèi)分離出的菌株．鏈球菌熱原性外毒素B（streptococcal pyrogenic exotoxin B，SPE B）是另一個可能的致病抗原，近期相關(guān)研究繁多．Pedreanez等［11］在多大鼠動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，腎小球系膜細(xì)胞培養(yǎng)上清液中由SPE B引起的IL－6增高十分明顯，這進一步證明了SPE B和細(xì)胞因子的相關(guān)性．另一項類似的研究結(jié)果顯示，SPE B及其前體處理后的單核細(xì)胞培養(yǎng)上清液中，IL－6，IL－8，TNF－α和TGF－β1的含量顯著增高［12］．這些結(jié)果提示，SPE B與白細(xì)胞互相作用，引發(fā)系列反應(yīng)，從而誘發(fā)炎癥，形成免疫復(fù)合物．分子模擬是腎小球腎炎發(fā)病機制的一個重要理論，Luo等［13］使用重組SPE B突變C192S成功誘發(fā)小鼠彌漫性腎小球腎炎，經(jīng)檢測，正是腎小球IgG和C3沉積．在一組合成SPE B單克隆抗體中，小鼠注射此抗體后，出現(xiàn)腎小球抗體和補體沉積及蛋白尿．研究結(jié)果證明，這些內(nèi)皮細(xì)胞分子作為被SPE B抗體識別的病原而發(fā)揮致病作用．

3 風(fēng)濕熱 （rheumatic fever）及風(fēng)濕性心臟病

風(fēng)濕熱是兒童上呼吸道或皮膚等感染GAS后引起的一種自身免疫性疾?。蚣s有風(fēng)濕性心臟病患者1560萬例，其中5～14歲兒童患者約240萬［2］，許多發(fā)展中國家，急性風(fēng)濕熱的發(fā)病率接近或超過100／10萬，而美國低于2／10萬［14］．

近期研究證實，因心肌及心瓣膜上存在著與GAS菌體細(xì)胞壁成分M蛋白和C多糖體共同的抗原性，而通過自身免疫學(xué)機制引起風(fēng)濕熱的發(fā)?。瓸aandrup等［15］的研究指出，M分子模擬的重復(fù)片段可以誘發(fā)宿主耐受機制遭到破壞，其可能成為誘發(fā)自身免疫病的重要表位．作者將M5蛋白合成肽投予BALB／c小鼠而誘發(fā)心肌炎．但這一反應(yīng)可被CD4＋T細(xì)胞抗體和IAKMHC抗體所阻滯．

GAS刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生補體、抗體和吞噬細(xì)胞．由于莢膜和肽聚糖層的存在，補體鏈道酶抑制器 （SIC）就不起作用．另一方面吞噬細(xì)胞需要C－沉著物或抗體來識別和清除細(xì)菌．GAS表層最終能夠消除補體的調(diào)理作用來防止被人體免疫系統(tǒng)殺滅．而莢膜起著特別作用，雖然其透明質(zhì)酸鹽會阻礙菌體的吸附和細(xì)胞內(nèi)攝，甚至造成老鼠模型的死亡率較大，但它能破裂胞間接合處，使得GAS滲入上皮細(xì)胞前能存活．GAS抗體損傷正常組織細(xì)胞，引起組織壞死、增生，而最后生成肉芽腫，損傷肌腱、心尖瓣，使得二尖瓣交界處粘連、增厚、變硬和鈣化［16］．

4 鏈球菌感染相關(guān)運動障礙疾病和神經(jīng)精神疾病

典型的鏈球菌感染相關(guān)的中樞病變表現(xiàn)是Sydenham舞蹈病，兒童鏈球菌感染相關(guān)性自身免疫性神經(jīng)精神障礙 （pediatricautoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcalinfection，PANDAS），其他運動障礙疾病和神經(jīng)精神疾?。?/p>

大量研究報道顯示，鏈球菌感染后錐體外系損害有多種表現(xiàn)形式，包括多灶性肌陣攣、肌陣攣－眼肌陣攣，此類疾病對激素或大劑量免疫球蛋白治療反應(yīng)良好．Candler等［17］曾報道了2例鏈球菌感染后肌陣攣－眼肌陣攣患者，結(jié)果顯示其發(fā)病與白細(xì)胞介素抗體有關(guān)．還曾有作者報道，兒童鏈球菌感染后會出現(xiàn)帕金森綜合征的表現(xiàn)［18］．患兒血清抗鏈球菌溶血素O抗體滴度增高且抗基底節(jié)抗體呈陽性，經(jīng)免疫治療有效，癥狀在6個月后完全緩解．鏈球菌感染后中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變被認(rèn)為是一種免疫介導(dǎo)的神經(jīng)損傷，其發(fā)生機制假說是分子模擬，鏈球菌感染機體后，激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生各種針對不同鏈球菌抗原的抗體．由于顱內(nèi)基底節(jié)神經(jīng)元的一些抗原結(jié)構(gòu)與鏈球菌的某些抗原決定簇相似，抗體與基底節(jié)神經(jīng)元抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致局部發(fā)生免疫損傷．研究顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂與鏈球菌抗原N－乙酰－葡萄糖胺具有抗原相似性，這可能是Sydenham舞蹈癥感染后自身免疫損傷的分子模擬機制之一［19］．有不少研究發(fā)現(xiàn)Sydenham舞蹈癥、PANDAS患者血清中存在抗神經(jīng)元抗體．對Sydenham舞蹈癥急性期的患者進行抗基底節(jié)抗體檢測，結(jié)果陽性率接近100%，遷延階段患者的陽性率達69%，而對于正常對照者和無神經(jīng)并發(fā)癥的鏈球菌感染患者的檢測結(jié)果顯示，陽性率極低．PANDAS患者血清抗基底節(jié)抗體的滴度也顯著高于對照組人群．多發(fā)性抽動綜合征和偏執(zhí)／強迫癥患者血清中也可檢測到抗基底節(jié)抗體［20］．

強迫性障礙 （obsessive－compulsive disorder，OCD）和抽搐性運動障礙 （tic disorder，TD）是兒童期常見的神經(jīng)精神障礙．為了研究TD的免疫介導(dǎo)反應(yīng)和鏈球菌感染關(guān)系，Leckman等［21］對抽動障礙和／或強迫癥患兒進行免疫學(xué)研究，結(jié)果顯示，患兒體內(nèi)的IL－12和TNF－α含量顯著高于對照組兒童，尤其是在癥狀加劇期間，統(tǒng)計學(xué)差異更加顯著．陳會等［22］將PANDAS患兒血清、正常兒童血清、生理鹽水分別注入大鼠紋狀體結(jié)果PANDAS患者的血清注入大鼠的紋狀體內(nèi)能誘發(fā)大鼠類似抽動的不自主刻板動作，明顯高于對照組，且與免疫組化染色結(jié)果一致．

本組疾病的治療主要措施包括抗感染、免疫治療和癥狀治療．對于此類疾病的治療效果，也提示了GAS感染的致病作用．扁桃體切除對控制此類疾病的復(fù)發(fā)可能有幫助［23］．一些小樣本臨床研究顯示，免疫性治療，如糖皮質(zhì)激素、大劑量丙種球蛋白、血漿置換等措施對改善Sydenham舞蹈癥、PANDAS的臨床癥狀有效［24］．

5 川崎病 （Kawasaki disease，KD）

川崎病又稱皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征 （mucocutanneous lymphnode syndrome），是一種急性自限性血管炎綜合征，主要發(fā)生在5歲以下兒童，為急性發(fā)熱出疹性疾病，冠狀動脈損害是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥．Harnden等［25］從川崎病患兒的咽部、淋巴結(jié)、血中采樣，結(jié)果檢出了溶血性鏈球菌，約30%患兒的GAS多糖抗體呈陽性，因此作者推測川崎病與鏈球菌感染有關(guān)．Yeung等［26］也報道了川崎病與GAS的相關(guān)性依據(jù)，研究者從川崎病患兒不同解剖部位分離出含SPE的鏈球菌菌株．Yoshioka等［27］對急性期川崎病患兒進行了研究，結(jié)果顯示，T細(xì)胞抗原受體在β鏈V區(qū)明顯增加，同時患兒末梢血中的HLADRB1也有增加．

日本的Gupta－Malhotra等［28］用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定了81例川崎病患兒及88例年齡、性別均匹配的正常兒童，分別檢測了4種超抗原——SPE－A、SPE－C、中毒性休克綜合征毒素1和葡萄球菌腸毒素B所產(chǎn)生的IgG抗體滴度，結(jié)果川崎病患兒的SPE－A抗體滴度明顯高于正常兒童，提示了SPE－A與川崎病發(fā)病的相關(guān)性．Nomura等［29］研究了45例川崎病患兒在不同病程時期的T細(xì)胞，結(jié)果顯示這些T細(xì)胞被SPE－A、SPE－C、TSST－1所刺激，發(fā)現(xiàn)在川崎病急性期或恢復(fù)期其被SPE－C刺激的T細(xì)胞增殖比對照組明顯減低，提示了SPE－C與川崎病發(fā)病機制的相關(guān)性．

［1］ Steer AC，Law I，Matatolu L，et al．Global emm type distribution of group A streptococci：systematic review and implications for vaccine development［J］．Lancet Infect Dis，2009，9 （10）：611－616

［2］ Carapetis JR，Steer AC，Mulholland EK，et al．The global burden of group A streptococcal diseases［J］．Lancet Infect Dis，2005，5：685－694

［3］ Mc Cormick JK，Pragman AA，Stolpa JC，et al．Functional characterization of streptococcal pyrogenic exotoxin J，a novel superantigen ［J］．Infect Immun，2001，69 （03）：1381－1388

［4］ Bisno AL，Brito MO，Collins CM．Molecular basis of group A streptococcal virulence［J］．Lancet Infect Dis，2003，3：191－200

［5］ Steer AC，Danchin MH，Carapetis JR．Group A streptococcal infections in children ［J］．J Paediatr Child Health，2007，43 （04）：203－213

［6］ Bakr A，Mahmoud LA，Al－Chenawi F，et al．HLA－DRB1 alleles in Egyptian children with post－streptococcal acute glomerulonephritis ［J］．Pediatr Nephrol，2007，22 （03）：376－379

［7］ Dursun H，Noyan A，Matyar S，et al．Endothelial nitric oxide synthase gene intron 4 a／b VNTR polymorphism in children with APSGN ［J］．Pediatr Nephrol，2006，21 （11）：1661－1665

［8］ Rodriguez－Iturbe B，Batsford S．Pathogenesis of poststreptococcal glomerulonephritis a century after Clemens von Pirquet［J］．Kidney Int，2007，71 （11）：1094－1104

［9］ Skattum L，Akesson P，Truedsson L，et al．Antibodies against four proteins from a Streptococcus pyogenes serotype M1 strain and levels of circulating mannan－binding lectin in acute poststreptococcal glomerulonephritis ［J］．Int Arch Allergy Immunol，2006，140 （01）：9－19

［10］ Fujino M，Yamakami K，Oda T，et al．Sequence and expression of NAPlr is conserved among group A streptococci isolated from patients with acute poststreptococcal glomerulonephritis（APSGN）and non－APSGN ［J］．J Nephrol，2007，20 （03）：364－369

［11］ Pedreanez A，Viera N，Rincon J，et al．Increased IL－6 in supernatant of rat mesangial cell cultures treated with erythrogenic toxin type B and its precursor isolated from nephritogenic streptococci［J］．Am J Nephrol，2006，26 （01）：75－81

［12］ Viera N，Pedreanez A，Rincon J，et al．Streptococcal exotoxin B increases interleukin－6，tumor necrosis factor alpha，interleukin－8 and transforming growth factor beta－1 in leukocytes ［J］．Pediatr Nephrol，2007，22 （09）：1273－1281

［13］ Luo YH，Kuo CF，Huang KJ，et al．Streptococcal pyrogenic exotoxin B antibodies in a mouse model of glomerulonephritis ［J］．Kidney Int，2007，72 （06）：716－724

［14］ Robertson KA，Volmink JA，Mayosi BM．Antibiotics for the primary preentionofacuter heumat ic fever：ameta analysis［J］．BMC Cardiovasc Disrd，2005，5 （01）：11－13

［15］ Baandrup U．Rheumatic fever reappraised ［J］．Chin Med J Engl，2005，118 （05）：360－361．

［16］ Bisno AL，Brito MO，Collins CM．Molecular basis of group A streptococcal Virulence ［J］．Lancet Infect Dis，2003，（03）：191－197

［17］ Candler PM，Dale RC，Griffin S，et al．Post－streptococcal opsoclonus－myoclonus syndrome associated with antineuroleukin antibodies ［J］．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77 （04）：507－512

［18］ Mc Kee DH，Sussman JD．Case report：severe acute Parkinsonism associated with streptococcal infection and antibasal ganglia antibodies ［J］．Mov Disord，2005，20 （12）：1661－1663

［19］ Kirvan CA，Swedo SE，Kurahara D，et al．Streptococcal mimicry and antibody－mediated cell signaling in the pathogenesis of Sydenham’s chorea ［J］．Autoimmunity，2006，39 （01）：21－29

［20］ Dale RC，Heyman I，Giovannoni G，et al．Incidence of anti－brain antibodies in children with obsessive－compulsive disorder ［J］．Br J Psychiatry，2005，187：314－319

［21］ Leckman JF，Katsovich L，Kawikova T，et al．Increased serum levels of interleukin－12 and tumor necrosis factor－alpha in Tourette’s syndrome ［J］．Biol Psychiatry．2005，57 （06）：667－673

［22］ 陳會，鐘佑泉，吳懼，等．鏈球菌感染的兒童抽動障礙相關(guān)性研究 ［J］．中國醫(yī)學(xué)工程．2010，18（04）：99－100

［23］ Paz JA，Silva CA，Marques－Dias MJ．Randomized doubleblind study with prednisone in Sydenham’s chorea ［J］．Pediatr Neurol，2006，34 （04）：264－269

［24］ van Immerzeel TD，van Gilst RM，Hartwig NG．Beneficial use of immunoglobulins in the treatment of Sydenham chorea［J］．Eur J Pediatr，2010，38 （03）：808－818

［25］ Harnden A，Alves B，Sheikh A．Rising incidence of Kawasaki disease in England：analysis of hospital admission date［J］．BMJ，2002，324 （7351）：1424－1425

［26］ Yeung RSM．The etiology of Kawasaki disease：a superantigen－mediated process［J］．Prog Pediatr Cardiol，2004，19：115－122

［27］ Yoshioka T，Matsutani T，Toyosaki－Maeda T，et al．Relation of streptococcal pyrogenic exotoxin C as a causative superantigen for Kawasaki disease ［J］．Pediatr Res，2003，53（03）：403－410

［28］ Gupta－Malhotra M，Viteri－Jackson A，Thomas W，et al．Antibodies to highly conserved peptide sequence of staphylococcal and streptococcal superantigens in Kawasaki disease ［J］．Experim Molecul Pathol，2004，76：117－121

［29］ Nomura Y，Masuda K，Yoshinaga M，et al．Possible relationship between streptococcal pyrogenic exotoxin A and Kawasaki syndrome in patients older than six months of age ［J］．Pediatr Infect Dis J，2003，22：794－798