陳強朱華榮劉濤丁崗王振中蕭偉*

茵梔黃注射液研究進展

陳強1,2,3朱華榮1,2,3劉濤1,2,3丁崗1,2,3王振中1,2,3蕭偉1,2,3*

本文通過查閱整理近20年有關茵梔黃注射液的文獻，總結了茵梔黃注射液的化學成分、藥理作用、臨床報道及不良反應，以期為茵梔黃注射液的二次開發(fā)提供有益借鑒。

茵梔黃注射液；研究進展

茵梔黃注射液收載于衛(wèi)生部藥品標準，由茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷組成，具有清熱、解毒、利濕、退黃之功能；臨床用于肝膽濕熱、面目悉黃、胸脅脹痛、惡心嘔吐、小便黃赤、急性、遷延性、慢性肝炎等[1]。因療效確切，患者易于接受，因此產生了巨大的經濟效益和社會效益。2009年1月，國家食品藥品監(jiān)督管理局在全國范圍內開始了中藥注射制劑的安全性再評價工作，以解決中藥注射液的安全性等關鍵問題。本文通過查閱茵梔黃注射液近20年的相關文獻，從化學成分、藥理作用、臨床應用及不良反應等方面進行了綜述，以期為茵梔黃注射液的二次開發(fā)提供有益借鑒。

1 化學成分

茵梔黃注射液的主要有效成分為黃芩苷、綠原酸和梔子苷[2]。居星耀等[3]通過高效液相色譜法同時測定其中3種主要有效成分：綠原酸、梔子苷、黃芩苷；許穎穎等[4，5]分別用高效液相色譜法測定了其中梔子苷的含量；蔣道英等[6]也用HPLC測定了茵梔黃注射液金銀花所含木犀草苷的量；季申等[7]建立了黃芩苷、梔子苷、綠原酸三項薄層鑒別以及綠原酸、梔子苷、黃芩苷和對羥基苯乙酮四項含量測定；宗水珍[8]采用火焰原子吸收分光光度法對茵梔黃注射液中的Cu、Fe、Zn、K、Na進行了直接測定。

中藥色譜指紋圖譜技術已成為中藥質量評價的有效方法。靳守東[9]利用LC/MS技術，根據茵梔黃注射液共有峰的分子離子峰信息，結合對照品的相應信息和相關文獻報道，推測到1、2號峰為異綠原酸(1sochlorgooni aeid)，綠原酸(ehlorogenieaeid)；4號峰為京尼平-1-p-D-龍膽雙糖貳(genipin-1-p-D-gentiobioside)和咖啡酸(caffeic acid)；5號峰為梔子苷(geniposide)；6、S、8、9、10、11號峰均為黃芩中所含的成分，其中6號峰為Seutellarin或Ikonnikosidel，S峰為黃芩苷(baiealin)、8號峰為Norwogonin-7-O-glueuronide、9號峰為Chrysin-7-O-glueuronyl fl avone、10號峰為漢黃芩苷(wogonoside)、11號峰為漢黃芩素(wogonin)，鑒定率為64.71%。

由上可知，茵梔黃注射液的成分研究多集中于黃芩苷、綠原酸、梔子苷和對羥基苯乙酮等有效成分，未見有其他雜質或與安全性有關的指標成分的報道；指紋圖譜可以對制劑的整體性和模糊性進行合理定量評價，但并不能規(guī)避注射劑的安全性問題。

2 藥理作用

藥理學前期實驗證實茵梔黃注射液具有解痙利膽、退黃、降酶、抗病原微生物及利尿等作用。Yin J等[10]研究了茵梔黃注射液對動物高間接膽紅素血癥的膽紅素排泄作用，與對照組比較，茵梔黃注射液降低大鼠血液中間接膽紅素水平。

郭青龍等[11]以酶的活性、羥脯氨酸含量、廓清指數k和吞噬指數α為指標，結合肝病病理組織學檢查，觀察茵梔黃注射液對D-氨基半乳糖、四氯化碳所致小鼠急性、大鼠慢性肝損傷模型的保肝作用，結果發(fā)現對小鼠急性、大鼠慢性肝損傷模型均有顯著的治療作用，并能顯著提高小鼠廓清指數K和吞噬指數α。四氯化碳進入體內后主要產生脂質過氧化反應，引起細胞膜結構和功能的損害，使細胞內ALT、AST溢出至血液導致ALT活性升高，而D-Gal則導致肝細胞壞死，一般認為肝細胞壞死區(qū)越大，ALT、AST活性越高，茵梔黃注射液對上述兩種模型動物ALT、AST的升高作用均有明顯的降低作用，說明其機理較為復雜。朱路佳等[12]采用四氯化碳和硫代乙酰胺造成小鼠化學性損傷，觀察茵梔黃注射液的保護作用，結果發(fā)現小鼠靜脈注射茵梔黃注射液能明顯降低CCl4和TAA所致小鼠血清ALT和AST水平，并可顯著改善小鼠肝損傷的病變程度，與茵梔黃注射液中的有效成分茵陳色原酮、6，7-二甲基香豆素、都槲子苷及黃芩苷有關。李瑞芬等[13]的實驗進一步證明，茵梔黃注射液對四氯化碳所致大鼠慢性肝損傷和肝纖維化有預防和治療作用，并顯著降低肝臟膠原蛋白含量，顯著改善肝纖維化程度。杜英峰等[14]采用HPLC-PDA法同時測定大鼠血漿中黃芩苷和梔子苷含量的方法，研究茵梔黃注射液在大鼠血漿中的藥物動力學行為，結果發(fā)現黃芩苷和梔子苷在SD大鼠體內的藥動學行為符合二室開放模型，均能夠快速地從血液分布到各組織器官。

上述結果表明，茵梔黃注射液對急性、慢性肝損傷動物模型有較好的治療作用，能顯著改善肝纖維化，但其機理有待于進一步研究。

3 臨床應用

3.1急慢性黃疸型病毒性肝炎 金氏等[15]選擇急慢性病毒性肝炎患者94例，治療組加用茵梔黃注射液20-30ml。結果為治療組總有效率為91.35%，對照組總有效率為66.53%。倪若愚等[16]采用茵梔黃注射液治療急性黃疸型肝炎（甲型）126例，對照組69例，試驗結果表明，茵梔黃注射液對急性黃疸型肝炎的治療無明顯效果，而且茵梔黃注射液不良反應多，因此基本否定了茵梔黃注射液治療急性黃疸型肝炎的效果。而孟慶華等[17]的試驗也支持此觀點，認為不宜將茵梔黃注射液作為急性黃疸型肝炎的首選治療藥物。

中醫(yī)認為黃疸病因，不外外感和內傷兩方面。黃疸根據八綱辨證又分為“陽黃、陰黃”，急性黃疸型肝炎多屬陽黃。包云[18]采用茵梔黃注射液治療不同癥型的慢性活動型中度黃疸型肝炎，按照中醫(yī)辨證分型進行分組治療，發(fā)現茵梔黃注射液治療濕熱中阻證黃疸型肝炎療效優(yōu)于其他證型，治療組與對照組有非常顯著性差異，說明使用中成藥治療疾病，應該遵循中醫(yī)的治療原則，辨證用藥。

3.2 重度黃疸型肝炎 趙惟秀等[19]應用茵梔黃注射液治療重度黃疸型肝炎120例，對照組60例。結果，治療組指標明顯優(yōu)于對照組，兩組相比有顯著性差異。

3.3 新生兒黃疸 韋毅[21]治療新生兒病理性黃疸200例，治療組總有效率93%，對照組總有效率89%，兩組比較有顯著性差異（P＜0.05）。治療組晚期黃疸總有效率高于早期黃疸。Dong YS等[22]用茵梔黃治療新生兒黃疸55例，結果15天治療組血漿膽紅素明顯低于對照組，sATL、十二指腸膽紅素水平降低。

3.4 新生兒高膽紅素血癥 寧順華[23]采用中西醫(yī)結合治療，共收集新生兒高膽紅素血癥203例，結果顯示：治療組血清總膽紅素水平治療后較對照組明顯降低，差異有顯著性(P＜0.05)。皮膚黃疸消退時間治療組(3.76±1.53)天，對照組(6.13±2.65)天。對照組明顯為優(yōu)(P＜0.05)。

3.5 膽總管結石 蘇南湘[24]采用茵梔黃注射液加氨卡青霉素靜滴治療泥沙樣膽總管結石40例，并與單用氨卡青霉素的40組進行比較。結果表明使用茵梔黃注射液配合氨卡青霉素比單用西藥氨卡青霉素療效好，對降低周圍血中白細胞總數、轉氨酶恢復及直接膽紅素的恢復均有明顯作用。

3.6 急性膽囊炎 蘇南湘[25]采用茵梔黃注射液急性膽囊炎45例，結果治療組2d內癥狀體征緩解25例，7d內45例癥狀全部消退，對照組2d內癥狀緩解19例，10d后45例癥狀全部消退。兩組緩解率經x2檢驗，具有顯著性差異（P＜0.05）。

3.7 其他 茵梔黃注射液上市已經30余年，其臨床應用范圍也在不斷擴大。黃修海[26]等采取內科綜合治療的同時使用茵梔黃注射液配合治療急性膽源性胰腺炎，結果表明茵梔黃注射液佐治急性膽源性胰腺炎，對消除黃疸有較好的療效。蘇南湘[27]應用茵梔黃注射液治療急性水腫型胰腺炎42例，結果治療組顯效38例，有效4例。李建軍[28]應用茵梔黃注射液治療膽道蛔蟲癥45例，總有效率100%。李建軍[29]采用茵梔黃注射液治療為主，臨時配以針刺，治療泌尿系結石68例，治愈率61.5%，顯效32.4%。孫虹[30]應用茵梔黃注射液治療各型濕疹（急性、亞急性、慢性）45例，痊愈27例，顯效13例，5例因出現不良反應未納入觀察，發(fā)現茵梔黃注射液能有效地治療濕疹，認為與其具有抗炎、抗變態(tài)反應、抗菌作用有關。

上述結果表明，茵梔黃注射液對急慢性黃疸型病毒性肝炎、重度黃疸型肝炎、新生兒黃疸等有顯著療效外，尚可以治療急性水腫型胰腺炎、濕疹等。

4 不良反應

隨著國家藥品不良反應檢測報告制度的建立，中藥注射劑不良反應已引起廣泛的關注。居靖等[31]采用回顧性研究方法，對國家中心提供的938例茵梔黃注射液不良反應/事件報告進行統計和分析。結果發(fā)現茵梔黃注射液所致不良反應主要為：皮膚及附件損害619例(66.42%)，發(fā)熱伴全身性損害191例(20.49%)，胃腸系統損害64例(6.87%)，心率及心律紊亂30例(3.22%)，呼吸系統損害13例(1.39%)等。其中過敏性休克8例(0.85%)。對新生兒不良反應的研究發(fā)現：存在新生兒使用成人劑量的情況；不良反應類型主要為腹瀉(35.48%)，皮膚及附件損害(35.48%)，發(fā)熱(12.90%)。

5 小結

5.1 中藥注射劑作為中國特色的制劑類型，在患者的救治過程中發(fā)揮著巨大的作用。茵梔黃注射液源于《傷寒論》中的茵陳蒿湯，在1969年研制成功，由茵陳、梔子、黃芩和金銀花組成，后來處方以黃芩苷代替黃芩飲片。

5.2 目前對茵梔黃注射液的成分研究多集中于該制劑的主要有效成分，其基礎研究相對薄弱。如茵陳中的6，7-二甲氧基香豆素有明顯的利膽作用，但制劑中含量如何有待研究；藥理研究多集中在肝損傷模型的研究，但茵梔黃注射液有關安全性評價的文獻不多見；臨床研究一直是茵梔黃注射液較為活躍的領域，茵梔黃注射液對急慢性黃疸型病毒性肝炎、重度黃疸型肝炎、新生兒黃疸、新生兒高膽紅血素血癥等有確切療效；由于臨床應用廣泛，茵梔黃注射液的不良反應報告日益增多，其中影響較為廣泛的是“山西茵梔黃注射液事件”，此事件對茵梔黃注射液的臨床使用產生了嚴重的負面影響。如何使茵梔黃注射液走出信任危機成為擺在藥學工作者面前的重要任務。

5.3 由于受到各種條件局限，中藥注射劑本身基礎研究不深入，導致某些藥物存在安全隱患。此外，中藥材大多來源于植物，其質量與產地、氣候、生態(tài)環(huán)境等有直接關系，同時中藥成分復雜，特別是中藥復方其生產過程和質量都較難控制。因此，筆者認為首先應加強茵梔黃注射液的物質基礎研究，尤其是要加強疑似致敏原、伴生物質及伴生規(guī)律等關鍵問題的研究；其次，充分利用現有的新方法、新技術、新輔料結合企業(yè)自身的生產平臺對茵梔黃注射液制備工藝進行改造；第三，借鑒生脈和清開靈注射液等安評項目的工作經驗，以行業(yè)協會為主導，企業(yè)為主體，科研院所和行業(yè)專家共同參與的模式，做好高危注射劑的二次開發(fā)工作。

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Research Progress of Yinzhihuang injection

CHEN Qiang1,2,3ZHU Hua-rong1,2,3LIU Tao1,2,3DING Gang1,2,3WANG Zhen-zhong1,2,3XIAO Wei1,2,3*

This paper reviewed nearly 20 years literatures about Yinzhihuang injection, focused on the progress in chemical compositions, pharmacological effects, clinical reports and adverse reactions of Yinzhihuang injection, wishing to provide useful information for further research and development of Yinzhihuang injection.

Yinzhihuang injection, research Progress

1江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇 連云港 222001

2中藥制藥過程新技術國家重點實驗室，江蘇 連云港 222001

3江蘇省企業(yè)院士工作站，江蘇 連云港 222001

立項單位：國家科技部，計劃名稱：973計劃，項目名稱：新藥研制過程化學機理，課題名稱：中藥制藥過程控制技術模式和方式研究，項目編號：2010CB735604

*蕭偉，研究員級高級工程師，博士，主要研究方向：中藥新型制劑的研究與開發(fā)。