韓邦興 彭華勝 黃璐琦

①副教授，江蘇大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013；②副教授，安徽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，合肥 230031；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700；③研究員，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700

道地藥材是中醫(yī)藥的精華和中華民族的瑰寶，在醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展中具有舉足輕重的地位。近年來(lái)，道地藥材的研究與創(chuàng)新取得了一系列成果，體現(xiàn)在質(zhì)量評(píng)價(jià)與鑒定技術(shù)不斷發(fā)展，形成機(jī)理研究逐步深入，可持續(xù)利用理論框架形成與實(shí)踐等方面。

1 引言

中藥材是中醫(yī)防病治病的物質(zhì)基礎(chǔ)，其質(zhì)量好壞直接影響臨床療效。在長(zhǎng)期醫(yī)療實(shí)踐過(guò)程中，“道地藥材”成為優(yōu)質(zhì)中藥材的代名詞，成為評(píng)價(jià)中藥材品質(zhì)的綜合性標(biāo)準(zhǔn)［1－2］。所謂道地藥材（dao－di herbs）是指經(jīng)過(guò)中醫(yī)臨床長(zhǎng)期優(yōu)選出來(lái)的，在特定地域，通過(guò)特定生產(chǎn)過(guò)程所產(chǎn)的，較其他地區(qū)所產(chǎn)的同種藥材品質(zhì)佳、療效好，具有較高知名度的藥材（第390次香山科學(xué)會(huì)議）。道地藥材的產(chǎn)生是以實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為依據(jù)，經(jīng)得起臨床的考驗(yàn)，有著豐富的科學(xué)內(nèi)涵，國(guó)家相關(guān)部門和科研院所的學(xué)者對(duì)其支持和研究方興未艾。1986年國(guó)家中醫(yī)藥管理局首次確立了“中藥道地藥材研究”課題，1988年道地藥材項(xiàng)目首次獲國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助，1989年中國(guó)中醫(yī)研究院胡世林教授的《中國(guó)道地藥材》出版，同年10月在山東省泰安市召開了首屆全國(guó)道地藥材學(xué)術(shù)研討會(huì)。從此全國(guó)性的道地藥材研究蓬勃展開?！熬盼濉薄ⅰ笆濉?、“十一五”期間，國(guó)家相繼通過(guò)“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)、“973”計(jì)劃、“863”計(jì)劃、國(guó)家科技支撐計(jì)劃、科技資源平臺(tái)建設(shè)專項(xiàng)、自然科學(xué)基金等項(xiàng)目，支持了諸多道地藥材的研究與創(chuàng)新，取得了一系列成果，使道地藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)與鑒定技術(shù)不斷發(fā)展，形成機(jī)理研究逐步深入，可持續(xù)利用理論框架的形成與實(shí)踐。

2 道地藥材的歷史

“道地藥材”一詞最早見于明代戲劇《牡丹亭》［3］。但中醫(yī)藥家注重中藥材質(zhì)量的傳統(tǒng)源遠(yuǎn)流長(zhǎng)。道地藥材的概念最早可追溯到東漢末年（約公元200年）成書的中國(guó)最早的中藥專著《神農(nóng)本草經(jīng)》，書中記載“土地所出，真?zhèn)涡玛?，并各有法”，?qiáng)調(diào)了中藥產(chǎn)地的重要性，其中所載部分藥物帶有地名，有濃厚的道地色彩，如巴戟天、秦椒、吳茱萸等（巴、秦、吳是古國(guó)地名）。此后在《名醫(yī)別錄》中，大量藥物注明產(chǎn)地，甚至土壤環(huán)境，如地黃“生咸陽(yáng)川澤黃土地者佳”等?！睹t(yī)別錄》載有產(chǎn)地的很多中藥，后來(lái)發(fā)展成久負(fù)盛名的道地藥材，如東阿阿膠等。此時(shí)，具有真正意義上的“道地藥材”已經(jīng)產(chǎn)生。

唐宋時(shí)期，道地藥材得到進(jìn)一步發(fā)展與完善。唐朝經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)、文化活躍，出現(xiàn)了世界上第一部藥典——官方修訂的《新修本草》，書中記載：“動(dòng)植形生……離其本土，則質(zhì)同而效異。”闡明特定的生態(tài)環(huán)境對(duì)同一藥材質(zhì)量的影響。此后出現(xiàn)大量本草著作也論述了道地藥材，如孫思邈的《千金翼方》，唐慎微的《證類本草》，寇宗奭的《本草衍義》等。明清以來(lái)，本草著作中道地藥材的論述日趨豐富。明初著名藥學(xué)家陳嘉謨闡述了藥物產(chǎn)地的重要性：“凡諸草本、昆蟲，各有相宜產(chǎn)地，氣味功必，自異尋常……不可代者?！蓖瑫r(shí)也簡(jiǎn)明扼要地介紹各地藥材，與現(xiàn)代道地藥材十分接近。明代偉大醫(yī)藥學(xué)家李時(shí)珍十分注重道地藥材，所著《本草綱目》載藥1892種，大部分均標(biāo)明其出產(chǎn)地，道地藥材常表明最勝、為上、最佳、第一、為最等詞語(yǔ)。近代，道地藥材研究發(fā)展較快。1959年出版了《中藥材手冊(cè)》、《藥材資料匯編》，不僅收集了全國(guó)老藥工的藥材鑒別經(jīng)驗(yàn)資料，后者還按西懷類、川漢類、南廣類、山浙類等類別收錄各藥材，充分體現(xiàn)了道地藥材區(qū)劃的思想。1989年，胡世林教授主編的中國(guó)第一部論述道地藥材的專著——《中國(guó)道地藥材》出版，該書圍繞道地藥材的形成與發(fā)展、傳統(tǒng)集散地、栽培與養(yǎng)殖、產(chǎn)地加工與貯藏、質(zhì)量分析與評(píng)價(jià)等進(jìn)行了系統(tǒng)論述。

近二十多年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，道地藥材研究在質(zhì)量評(píng)價(jià)與鑒定技術(shù)、形成機(jī)理、可持續(xù)利用理論與實(shí)踐等方面取得了一系列進(jìn)展。

3 道地藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)與鑒定技術(shù)不斷發(fā)展

基原鑒定、性狀鑒定、顯微鑒定和理化鑒定是中藥鑒定的四大經(jīng)典方法。近年來(lái)，各種分析技術(shù)與方法發(fā)展迅速，分子生物學(xué)、各種譜學(xué)技術(shù)等不斷引入道地藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)與鑒定的研究中，使道地藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)與鑒定技術(shù)蓬勃發(fā)展，如分子鑒定、指紋圖譜、近紅外光譜技術(shù)、電子鼻技術(shù)、生物效價(jià)檢測(cè)等。

3.1 道地藥材的指紋圖譜技術(shù)

中藥所含的化學(xué)成分是其產(chǎn)生臨床療效的物質(zhì)基礎(chǔ)。中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)一般采用化學(xué)成分含量測(cè)定，其結(jié)果精確可靠。但相當(dāng)一部分中藥化學(xué)成分復(fù)雜，或藥效與成分間的關(guān)系不明確，或不易建立相應(yīng)的分析定量方法，僅僅對(duì)中藥一個(gè)或幾個(gè)化學(xué)成分進(jìn)行定量檢測(cè)，缺乏對(duì)中藥質(zhì)量的整體性評(píng)價(jià)，不能完全反映中藥的質(zhì)量。因此，用中藥指紋圖譜評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量的技術(shù)成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

中藥指紋圖譜是指中藥材或中成藥經(jīng)適當(dāng)?shù)奶幚砗?，采用一定的分析手段，得到的能夠?biāo)識(shí)該中藥特性的共有峰的圖譜。整體性和模糊性是它的基本屬性。目前中藥指紋圖譜的建立方法主要有：①光譜法：紫外光譜法（UV）、紅外光譜法（IR）、熒光光譜法（FS）等；②色譜法：薄層色譜法（TLC）、液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC）、毛細(xì)管電泳法（CE）及其各種色譜質(zhì)譜聯(lián)用等；③其他方法：X射線衍射法、核磁共振法（NMR）、電子鼻（EN）等。其中，薄層色譜法、氣相色譜法、液相色譜法是中藥指紋圖譜的主要研究方向。

薄層色譜法是利用中藥各成分在薄層上層析分離及分離后相對(duì)位移不同進(jìn)行鑒別的方法。謝培山在1987年就報(bào)道了人參、西洋參、三七等藥材的高效薄層色譜指紋圖譜熒光彩色圖像分析，可以在同板上直觀地比較各個(gè)樣品異同［4］?，F(xiàn)在中國(guó)藥典廣泛采用薄層色譜法作為鑒定中藥的方法之一。

氣相色譜（GC）技術(shù)在具體應(yīng)用時(shí)多與質(zhì)譜（MS）聯(lián)用，以獲得各色譜峰的分子結(jié)構(gòu)信息。GC－MS聯(lián)用技術(shù)具有分離效能及靈敏度高的特點(diǎn)，適用于中藥易揮發(fā)性成分的分析。如GC－MS對(duì)道地藥材茅蒼術(shù)的指紋圖譜及揮發(fā)油組成特征研究［5－6］。

高效液相色譜（HPLC）是目前中藥指紋圖譜中應(yīng)用最多的方法，具有高柱效、高選擇性、高靈敏度、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，適合中藥復(fù)雜體系的分析，目前廣泛應(yīng)用于各道地藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)與鑒定。近年來(lái)，超高效液相色譜（UPLC）等新技術(shù)也開始應(yīng)用于中藥指紋圖譜中［7］。HPLC－MS聯(lián)用技術(shù)集液相色譜的高分離度與質(zhì)譜的高靈敏度于一體，應(yīng)用日趨廣泛［8］。此外，近紅外光譜技術(shù)和電子鼻技術(shù)在道地藥材品質(zhì)評(píng)價(jià)和鑒定中也具有明顯的優(yōu)勢(shì)［9－11］。針對(duì)中藥各種指紋圖譜技術(shù)僅反映的是中藥中的化學(xué)信息的特點(diǎn)，余伯陽(yáng)提出“譜效整合指紋譜”概念。譜效整合指紋譜形成“成分－峰－效”的對(duì)應(yīng)表觀形式以闡明物質(zhì)與功能之間的相關(guān)性，可以全面直觀地實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥質(zhì)量的綜合評(píng)價(jià)［12］。

3.2 道地藥材的生物效價(jià)檢測(cè)技術(shù)

肖小河通過(guò)分析現(xiàn)行中藥質(zhì)量模式的局限性，提出了生物效價(jià)檢測(cè)法［13］和中醫(yī)藥熱力學(xué)［14］進(jìn)行中藥質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)的觀點(diǎn)，并將這種觀點(diǎn)和方法應(yīng)用于中藥板藍(lán)根［15］、忍冬［16］、黃連［17］等 道地藥材的質(zhì)量 生物 評(píng)價(jià)。生物效價(jià)檢測(cè)方法用于道地藥材的品質(zhì)評(píng)價(jià)，不僅可以鑒定道地藥材的品種，還可以評(píng)價(jià)藥效和毒性，對(duì)成分復(fù)雜甚至是成分不明確的中藥更為適用。生物效價(jià)檢測(cè)補(bǔ)充和完善了“惟成分論”的藥材質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)方法。

3.3 道地藥材的分子鑒定技術(shù)

1995年，黃璐琦在“展望分子生物技術(shù)在生藥學(xué)中的應(yīng)用”一文中首次提出了“分子生藥學(xué)”的概念，認(rèn)為分子生物技術(shù)在藥材鑒定、生產(chǎn)和有效成分獲取等方面有著廣泛的運(yùn)用前景［18］。2000年，《分子生藥學(xué)》一書出版［19］，2006年，第二版《分子 生藥 學(xué)》出版［20］，同年，《分子生藥學(xué)》進(jìn)入本科生教材系列。分子生藥學(xué)最常用的技術(shù)有基于PCR與電泳技術(shù)相結(jié)合的RAPD，SSR，AR－PCR，MARMS，APAPD 和PCR－RFLP等［21］，基于DNA測(cè)序的SNP技術(shù)和DNA條形碼技術(shù)。根據(jù)國(guó)家科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和SCIE檢索結(jié)果，近年來(lái)，生藥分子鑒定的文獻(xiàn)處于快速增長(zhǎng)階段。目前，道地藥材分子鑒定涉及到天花粉［22］、人參［23］、石斛［24］、柴胡［25］、木瓜［26］等諸多生藥。金錢白花蛇、烏梢蛇及酒烏梢蛇、蘄蛇及酒蘄蛇的分子鑒定方法應(yīng)用于2010年版《中國(guó)藥典》［27］，這是《中國(guó)藥典》首次采用分子標(biāo)記方法鑒定藥材，并且該方法申報(bào)的國(guó)家發(fā)明專利榮獲第十二屆中國(guó)專利獎(jiǎng)優(yōu)秀獎(jiǎng)。DNA條形碼是2003年由加拿大動(dòng)物學(xué)家Hebert首次提出［28］。陳士林認(rèn)為DNA條形碼技術(shù)在藥用植物鑒定中的成功應(yīng)用是中藥鑒定方法的革命性突破［29］，目前DNA條形碼鑒定技術(shù)在藥用動(dòng)植物方面取得了階段性成果［30－33］。分子生藥學(xué)學(xué)科的出現(xiàn)大大促進(jìn)了分子生物技術(shù)在道地藥材中的深入研究。

4 道地藥材形成機(jī)理研究逐步深入

近年來(lái)，不少學(xué)者就道地藥材形成機(jī)理及科學(xué)內(nèi)涵等方面問題展開研究和討論，并已取得卓有成效的研究結(jié)果，使道地藥材形成機(jī)理研究逐步深入。

肖小河認(rèn)為中藥系統(tǒng)演進(jìn)的基本規(guī)律是用進(jìn)廢退，去偽存真，優(yōu)勝劣汰，擇優(yōu)而立，道地自成。根據(jù)中藥系統(tǒng)演進(jìn)的三大動(dòng)力——遺傳變異、環(huán)境飾變和人文作用（生產(chǎn)技術(shù)、臨床選擇、文化傳播、市場(chǎng)交通、社會(huì)政治等）及其對(duì)道地藥材形成的貢獻(xiàn)大小，將道地藥材形成模式分為生態(tài)環(huán)境主導(dǎo)型、生物物種主導(dǎo)型、生產(chǎn)技術(shù)主導(dǎo)型、人文傳統(tǒng)主導(dǎo)型、多因子關(guān)聯(lián)決定型。如冬蟲夏草屬于生態(tài)環(huán)境主導(dǎo)型，有川草、藏草、滇草之分；郁金屬于生物物種主導(dǎo)型，有川郁金、溫郁金、桂郁金之分；四川江油附子則屬于生產(chǎn)技術(shù)主導(dǎo)型等［34］。

近年來(lái)，黃璐琦課題組開展了系統(tǒng)的道地藥材形成機(jī)理研究。從生物學(xué)角度闡明道地藥材的表型是由自身的遺傳本質(zhì)基因型所決定的，并受特定的生境條件影響。道地藥材的形成應(yīng)是基因型與生境之間相互作用的產(chǎn)物，可用公式表示：表型＝基因型＋生境飾變。所謂表型，指道地藥材可被觀察到的結(jié)構(gòu)和功能特性的總和，包括藥材性狀、組織結(jié)構(gòu)、有效成分含量及療效等?；蛐椭傅赖厮幉脑诨蛩降淖儺悾筹椬兪侵赣缮骋鸬谋硇偷娜魏尾贿z傳的變化［35］。通過(guò)分析和總結(jié)前人的研究成果，黃璐琦提出“道地藥材的道地性越明顯，其基因特化越明顯”、“邊緣效應(yīng)能促進(jìn)道地藥材的形成”、“道地藥材的化學(xué)組成有其獨(dú)特的自適應(yīng)特征”等道地藥材形成的三個(gè)假說(shuō)［36］，賦予了道地藥材新的科學(xué)內(nèi)涵。圍繞上述問題，研究人員在道地藥材遺傳多樣性研究及分子鑒別，道地藥材遺傳分化及進(jìn)化遺傳學(xué)研究，道地藥材地理變異及環(huán)境適應(yīng)性研究，道地藥材種質(zhì)資源評(píng)價(jià)及品種選育，道地藥材功能基因表達(dá)及調(diào)控研究，道地藥材轉(zhuǎn)基因及生物安全性評(píng)價(jià)等相關(guān)領(lǐng)域開展了相關(guān)研究。黃璐琦指出道地性的遺傳本質(zhì)在居群水平通常是個(gè)量變的過(guò)程，它與種內(nèi)其他非道地藥材區(qū)別主要表現(xiàn)為居群內(nèi)基因型頻率的改變；在個(gè)體水平表現(xiàn)為微效多基因控制的數(shù)量遺傳，或是微效多基因和主基因聯(lián)合控制的數(shù)量性狀［37］。并提出以道地藥材丹參（Salvia miltiorrhiza）為研究模型，開展遺傳因子對(duì)同一環(huán)境下丹參的影響、較大環(huán)境因子（如人工氣候室）對(duì)同一遺傳背景的丹參的影響、“丹參毛狀根”研究模型的放大驗(yàn)證等方面研究，取得一系列成果，初步闡明道地藥材形成的三個(gè)假說(shuō)［38－42］。

5 道地藥材可持續(xù)利用理論形成與實(shí)踐

第三次全國(guó)中藥資源普查結(jié)果顯示，中國(guó)中藥資源種類12807種，其中藥用植物11146種，藥用動(dòng)物1581種。經(jīng)人工馴化栽培的藥用植物200余種，即80%的中藥材仍靠野生資源。由于長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)合理開發(fā)利用中藥資源的認(rèn)識(shí)不足，使一些地區(qū)對(duì)野生藥材資源進(jìn)行了掠奪性開發(fā)，造成中藥資源的下降和枯竭，致使許多種類趨于衰退。如冬蟲夏草在20世紀(jì)80年代中期野生蘊(yùn)藏量約400t，但目前冬蟲夏草天然資源已瀕于滅絕，被列為國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)野生植物。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和綠色浪潮回歸，中藥材的需求量將持續(xù)增加，因此中藥資源可持續(xù)利用是當(dāng)前乃至今后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)擺在中醫(yī)藥科研人員面前的重要任務(wù)和課題。

《中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要》（2002～2010）指出中藥資源保護(hù)和可持續(xù)利用重點(diǎn)任務(wù)包括：①開展中藥資源普查，保護(hù)中藥種質(zhì)和遺傳資源；②建立中藥數(shù)據(jù)庫(kù)和種質(zhì)資源庫(kù)，保存中藥材種質(zhì)資源；③加強(qiáng)中藥材野生變家種家養(yǎng)的研究；④加強(qiáng)中藥材新品種培育，開展珍稀瀕危中藥資源的替代品研究，確保中藥可持續(xù)發(fā)展。

目前，中國(guó)國(guó)內(nèi)科研人員既對(duì)中藥資源的可持續(xù)利用開展了相關(guān)的理論探討，也開展了諸多實(shí)踐研究。如陳士林等圍繞資源的可持續(xù)利用概念，針對(duì)《中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要》中所述的原則和重點(diǎn)任務(wù)，具體地闡述當(dāng)前中藥資源的可持續(xù)利用需要開展的工作和應(yīng)當(dāng)關(guān)注的研究方向［43］，并提出野生撫育的概念［44］。黃璐琦認(rèn)為基礎(chǔ)理論研究可為中藥資源可持續(xù)發(fā)展提供理論依據(jù)，是制定中藥資源可持續(xù)發(fā)展措施和方法的理論基礎(chǔ)［45］。在此基礎(chǔ)上提出以“道地”為基礎(chǔ)的定向栽培；針對(duì)品種選育進(jìn)展緩慢的問題，提出以“有效成分”為目標(biāo)的定向培育；針對(duì)藥用器官利用單一的現(xiàn)象，提出以“擴(kuò)大藥用部位”為突破的多元化利用；針對(duì)藥渣綜合利用度低的現(xiàn)象，以“藥渣”為切入的綜合利用的中藥資源可持續(xù)利用的研究框架［46］。

根據(jù)中藥資源可持續(xù)利用的相關(guān)理論，研究人員在道地藥材可持續(xù)利用的實(shí)踐方面重點(diǎn)開展了中藥資源普查、中藥規(guī)范化栽培技術(shù)、野生撫育技術(shù)、種質(zhì)資源保護(hù)技術(shù)、組培技術(shù)等方面的研究。如在中藥資源普查方面正在積極組織全國(guó)第四次中藥資源普查，并且引入遙感（RS）、全球定位系統(tǒng)（GPS）和地理信息系統(tǒng)（GIS）三者集成的“3S”技術(shù)［47－48］且成功應(yīng)用于道地藥材茅蒼術(shù)的資源監(jiān)測(cè)［49］。規(guī)范化栽培技術(shù)方面涉及到青蒿、丹皮、防風(fēng)、丹參、板藍(lán)根等幾十種道地藥材；在野生撫育技術(shù)方面探索了川貝母［50］、茅蒼術(shù)［51］、益智［52］等十幾種道地藥材；在道地藥材種質(zhì)資源保護(hù)方面，相繼開展國(guó)家藥用植物種質(zhì)資源庫(kù)、華南地區(qū)藥用植物種質(zhì)資源庫(kù)等建設(shè)項(xiàng)目。藥用植物種質(zhì)資源庫(kù)建設(shè)將對(duì)藥用植物的種質(zhì)資源保存，中藥材優(yōu)良品種選育，資源可持續(xù)利用方面起到積極作用。同時(shí)針對(duì)野生資源不足的情況，研究人員還開展了中藥組織培養(yǎng)的研究工作，為擴(kuò)大中藥資源提供了可能。

6 結(jié)語(yǔ)

道地藥材是中醫(yī)藥的精華和中華民族的寶貴財(cái)富，中國(guó)歷代醫(yī)家十分重視道地藥材的研究與發(fā)展。千百年來(lái)，道地藥材一直是人們防病治病最有力的武器之一。因此，道地藥材在醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展中具有舉足輕重的地位。目前，道地藥材的研究成果仍然不能明確闡明其科學(xué)內(nèi)涵、形成機(jī)理，對(duì)道地藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)仍然缺乏統(tǒng)一的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)道地藥材的可持續(xù)利用理論與實(shí)踐仍然不足。2011年2月，以“道地藥材品質(zhì)特征及其成因的系統(tǒng)研究”為主題的第390次香山科學(xué)會(huì)議學(xué)術(shù)討論會(huì)在北京成功召開，與會(huì)專家學(xué)者達(dá)成共識(shí)：應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)道地藥材的研究深度和力度，道地藥材研究任重而道遠(yuǎn)。

（2011年6月22日收到）

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