劉明海

(浙江省舟山市普陀人民醫(yī)院中醫(yī)院藥劑科浙江舟山316100)

巴布劑是以親水性高分子材料為基質(zhì)，配以不同中藥處方來發(fā)揮臨床治療效果的一種劑型。它與皮膚的親和性較好，無過敏性，載藥量大，特別適合作為劑量大、成分復(fù)雜的中藥外用劑型。并且可以滿足患者對(duì)貼敷舒適、使用方便、過敏性和刺激性小、安全有效的要求［1］。目前國(guó)內(nèi)除了消炎止痛、活血化瘀、活血定痛的巴布劑型較多外，一些治療心血管類疾病、糖尿病、癌癥、支氣管類疾病、肝病甚至避孕藥等專病專藥的巴布劑型的研制也越來越多［2］，以滿足臨床需求。但由于其存在很多制備工藝上的不足，其臨床應(yīng)用還是有所局限。其中藥物的透皮障礙就是制約巴布劑療效的一大屏障。藥物是否能克服皮膚屏障而有效發(fā)揮藥效是研發(fā)巴布劑的最重要問題之一［3］。由于人體皮膚對(duì)外來物質(zhì)具有屏障作用，使許多藥物經(jīng)皮透過量偏低，不能達(dá)到治療的效果。故巴布劑的透皮性能始終是制約巴布劑臨床療效的瓶頸［4］。對(duì)巴布劑體外透皮性能的研究也成為了巴布劑研制的重中之重。

1 巴布劑的透皮性能研究

1.1 考察巴布劑主要成分的透皮性能

對(duì)不同巴布劑主要成分的透皮性能研究可以更好考察所研制的巴布劑的透皮性能及配方的科學(xué)性，是其臨床療效的重要風(fēng)向標(biāo)［5］。周小鳳等［6］采用 Franz擴(kuò)散池法研究各種苦杏仁苷巴布劑中苦杏仁苷的透皮吸收情況;并采用高效液相色譜法檢測(cè)透過小鼠皮膚的苦杏仁苷的透過量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)苦杏仁苷巴布劑能較好地透過皮膚，且38.7%純度的透皮效果最好，可以考慮選擇該純度的苦杏仁苷提取物制備巴布劑。王軍［7］制備雙氯芬酸鈉(DCS)的巴布劑，并對(duì)其體外釋藥特性進(jìn)行考察。與同劑量DCS凝膠相比，DCS巴布劑的離體皮膚累積滲透量及滲透速率均有顯著提高(P＜0.05)。結(jié)果表明DCS巴布劑體外滲透性能優(yōu)于其凝膠劑，值得進(jìn)一步研制，以期為DCS新型外用制劑的研制奠定基礎(chǔ)。焦正花等［8］采用自制的Franz擴(kuò)散池，以離體的大鼠皮膚為屏障，對(duì)消定膏的含藥貼進(jìn)行體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)消定膏含藥貼的透過率良好，測(cè)得結(jié)果為31.1%。認(rèn)為消定膏巴布劑有良好的藥物透過率，適合臨床使用。高運(yùn)軍等［9］研究癌痛寧巴布劑中烏頭堿的透皮吸收特性。采用體外透皮吸收，以V-C擴(kuò)散池為實(shí)驗(yàn)裝置，研究該制劑的體外釋放及透皮吸收行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn)將平均累積透皮吸收百分率對(duì)進(jìn)行線性回歸，其相關(guān)系數(shù)r均在0.96以上，說明累積透皮百分率呈一定的線性關(guān)系。為研究烏頭堿透皮吸收制劑提供了參考。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的藥物釋放與透皮速率是外用貼膏制劑評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)。藥物成分從骨架材料中釋放出來，到達(dá)皮膚表面，進(jìn)而經(jīng)皮滲透進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮作用，所以皮膚表面藥物濃度的高低直接影響透皮的速率。李軍紅等［10］對(duì)骨痹通巴布劑主要成分雪上一枝蒿甲素透皮性能進(jìn)行研究，其8h的平均釋放量已經(jīng)達(dá)到86.59%，能夠滿足透皮吸收對(duì)藥物濃度的要求。

1.2 設(shè)計(jì)不同基質(zhì)配比來促進(jìn)巴布劑的透皮性能［11］

巴布劑不同基質(zhì)配方也會(huì)影響其透皮性能，良好的基質(zhì)配方要達(dá)到內(nèi)聚力適中、剝離性能優(yōu)良、釋藥穩(wěn)定、涂展性良好等要求［12］。段韶軍等［13］采用正交設(shè)計(jì)法對(duì)復(fù)方黃芩巴布劑基質(zhì)配比進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究;應(yīng)用自制的透皮釋放擴(kuò)散池裝置進(jìn)行透皮釋放度研究，高效液相色譜法測(cè)定釋放液中黃芩苷的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方黃芩巴布劑基質(zhì)以阿拉伯膠-西黃芪膠-壓敏膠-甘油-氧化鋅=2∶1∶1∶0∶3為最適宜;采用該制備工藝簡(jiǎn)單，制成的巴布劑黏性適中、質(zhì)量可控、釋藥穩(wěn)定、透皮性能良好。隨著中藥巴布劑研究新技術(shù)的使用，輔料品種的不斷增加，中藥巴布劑基質(zhì)的研究日益形成穩(wěn)定的局面［14］。

1.3 通過物理方法提高巴布劑的透皮性能

1.3.1 電致孔技術(shù) 李凡等［15］將巴布劑結(jié)合電致孔透皮給藥，與被動(dòng)擴(kuò)散透皮給藥進(jìn)行比較，初步考察在電致孔條件下巴布劑中青藤堿透皮吸收的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。以青風(fēng)藤為模型藥物，以活體兔分別進(jìn)行被動(dòng)擴(kuò)散給藥(PD)和電致孔透皮給藥(EP)，高效液相色譜儀測(cè)定不同時(shí)間的血藥濃度，采用統(tǒng)計(jì)矩分析法處理分析血藥濃度數(shù)據(jù)。結(jié)果表明將電致孔技術(shù)與巴布劑結(jié)合能夠提高藥物透皮吸收的速度和程度，從而提高生物利用度。

1.3.2 劑型的影響 李勇等［16］分別制備含1%、3%、5%酮洛芬的混合型巴布劑、交聯(lián)型巴布劑、透皮貼劑，以同濃度的酮洛芬凝膠劑作為對(duì)照組，采用改良Franz透皮擴(kuò)散池，以離體小鼠皮膚為透皮屏障，考察酮洛芬在不同制劑中的體外透皮和釋放性能。結(jié)果表明，同濃度酮洛芬在不同受試制劑的透皮速率依序?yàn)榻宦?lián)型巴布劑＞混合型巴布劑＞凝膠劑＞透皮貼劑;3%酮洛芬在不同貼膏劑中的釋放速率依序?yàn)榛旌闲桶筒紕窘宦?lián)型巴布劑＞透皮貼劑。林亞平等［17］研究雪上一枝篙涂膜劑、凝膠劑和巴布劑的體外經(jīng)皮滲透過程，為劑型選擇和生產(chǎn)質(zhì)量控制提供依據(jù)。方法:以累積透皮率為指標(biāo)，運(yùn)用仿Fick's擴(kuò)散裝置研究雪上一枝篙涂膜劑、凝膠劑、巴布劑的經(jīng)皮滲透過程，獲得最佳經(jīng)皮滲透模型，并分析經(jīng)皮滲透過程與制劑釋放過程間的數(shù)量關(guān)系。結(jié)果:3種制劑透皮過程特征不同，其中涂膜劑滿足動(dòng)力學(xué)0級(jí)過程，而凝膠劑、巴布劑均滿足非溶蝕型藥物體系釋放動(dòng)力學(xué)0級(jí)過程，且經(jīng)皮滲透過程與制劑釋放過程間存在良好的三次方程關(guān)系。結(jié)果表明3種制劑的體外經(jīng)皮滲透模型可作為劑型選擇和生產(chǎn)質(zhì)量控制的依據(jù)。

1.4 考察不同促透劑來促進(jìn)巴布劑的透皮性能

透皮吸收促進(jìn)劑就像化學(xué)中的催化劑一樣對(duì)巴布劑主要成分的透皮吸收起了不可或缺的作用，使藥物更易透過皮膚的天然屏障以達(dá)病所治療疾?。?8］。促透劑的合適應(yīng)用不僅可以促進(jìn)藥物吸收，同時(shí)對(duì)巴布劑中基質(zhì)與主要成分的融合釋放起了至關(guān)重要的作用，也可兼顧其延展性等效果［19］。近年來，對(duì)巴布劑的研究焦點(diǎn)大多集中在透皮吸收促進(jìn)劑上。根據(jù)目前研究結(jié)果，透皮促進(jìn)劑分為兩類:天然的中藥類(如萜類、精油及內(nèi)酯等)和合成的(氮酮、二甲基亞砜、冰片等)。一般制劑采用兩種或兩種以上聯(lián)合應(yīng)用，既可以減少透皮劑的使用量，又可以事半功倍的達(dá)到促透效果。總結(jié)文獻(xiàn)可以看出，透皮促進(jìn)劑的研發(fā)熱點(diǎn)主要集中在中藥揮發(fā)油類透皮促進(jìn)劑的研究和新型合成透皮促進(jìn)劑的開發(fā)上。中藥揮發(fā)油及其聯(lián)合應(yīng)用作為新型促滲劑日益引起人們的重視，其不僅有促透作用，其本身也是一種主要藥物成分之一。其中一些活血化瘀和芳香開竅類中藥，如當(dāng)歸、乳香、沒藥、丹參、紅花、川芎、冰片等，都能提高皮膚細(xì)胞的通透性和刺激皮膚腺體開口增大［1］。對(duì)新型合成透皮促進(jìn)劑的研究，國(guó)外發(fā)展比國(guó)內(nèi)快速。促透劑的作用機(jī)理迄今還未完全明了，主要有以下幾種假說:溶解皮脂腺管內(nèi)皮脂、改變皮膚角質(zhì)層類脂排列、擴(kuò)大汗腺和毛囊開口、影響皮膚角質(zhì)層水合作用［20］。除了上述主要的促透劑外還有應(yīng)用表面活性劑、角質(zhì)保濕及軟化劑來增加巴布劑的透皮性能的研究［21］。詳述如下:

1.4.1 有機(jī)溶劑類 如:丙二醇、二甲亞砜(DMSO);丙二醇是一種優(yōu)良的助滲劑，常與氮酮、油酸、月桂醇硫酸鈉等合用，產(chǎn)生顯著的促透作用，減少促進(jìn)劑的用量，降低毒性反應(yīng)，又可使主藥發(fā)揮最佳效能［22］。由于DMSO對(duì)皮膚有刺激性等缺點(diǎn)，現(xiàn)已很少應(yīng)用。劉婷婷等［23］采用正交設(shè)計(jì)的方法對(duì)鹽酸利多卡因巴布劑分別加入丙二醇、尿素、薄荷腦進(jìn)行篩選。3種促滲劑的促滲效率大小為:丙二醇＞尿素＞薄荷腦。但只有丙二醇對(duì)鹽酸利多卡因巴布劑體外透皮作用的影響具有顯著性，其中5%的影響最大。而尿素和薄荷腦的影響無顯著性，即基本無影響。所以5%的丙二醇作為促滲劑應(yīng)為鹽酸利多卡因巴布劑的首選。中藥復(fù)方成分復(fù)雜，偏水溶性的丙二醇與偏脂溶性的氮酮或油酸二者合用有利于有效成分的整體吸收。促進(jìn)劑的濃度和配伍情況對(duì)制劑中藥物的透皮吸收有顯著影響。石恩嫻等［24］研究表明，使用低濃度的促進(jìn)劑，藥物就具有良好的透皮滲透性;提高濃度并不能增加藥物滲透作用，甚至有可能降低藥物的透皮量，這與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致。而丙二醇隨著濃度的提高豁性增加，反而阻滯藥物擴(kuò)散。

1.4.2 月桂氮卓酮及其同系物 氮酮是目前公認(rèn)的一種較好的透皮吸收促進(jìn)劑，主要是通過加速角質(zhì)層類脂流動(dòng)和增加藥物透皮吸收，溶解皮膚的類脂，被廣泛地應(yīng)用于外用制劑的研究。齊紅等［25］以乳安巴布劑中芍藥苷為檢測(cè)指標(biāo)，研究不同濃度氮酮對(duì)該制劑體外透皮吸收的影響。采用改良Franz擴(kuò)散池進(jìn)行體外透皮試驗(yàn)，HPLC測(cè)定接受液中芍藥苷含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度氮酮對(duì)芍藥苷均有促滲作用，3%氮酮對(duì)芍藥苷的促滲作用最強(qiáng)。為該制劑的深入研究提供了依據(jù)。林桂濤等［26］采用體外擴(kuò)散池法，以乳康巴布膏中芍藥苷的經(jīng)皮滲透量為指標(biāo)，模擬出芍藥苷透皮吸收的動(dòng)力學(xué)方程式，探討乳康巴布膏中藥物透皮吸收的動(dòng)力學(xué)模式及氮酮對(duì)藥物透皮吸收的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳康巴布膏中芍藥苷的透皮吸收量與時(shí)間呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)模式;氮酮能增加藥物的吸收速度和吸收量，當(dāng)?shù)繛?%時(shí)，藥物的吸收量和吸收速度最大，再增加氮酮的用量藥物的吸收量和吸收速度減小。郭偉英等［27］研制葛根芩連巴布劑并探討其體外經(jīng)皮吸收特點(diǎn)。以水溶性高分子材料為輔料制備葛根芩連巴布劑，用高效液相色譜(HPLC)法測(cè)定葛根素的經(jīng)皮滲透量，利用改良Franz擴(kuò)散池研究巴布劑的經(jīng)皮吸收特點(diǎn)。考察氮酮對(duì)葛根素的促滲效果。結(jié)果表明氮酮使葛根素的體外透皮速率及透過量顯著增加。

1.4.3 有機(jī)酸、脂肪醇類 何文等［28］通過幾種常用促進(jìn)劑對(duì)酮洛芬巴布劑體外促滲作用研究，篩選出適合用于酮洛芬巴布劑的透皮促進(jìn)劑。結(jié)果表明與空白組對(duì)照，2%聚山梨醇酯-80.2%月桂氮卓酮單獨(dú)使用不能明顯提高酮洛芬的滲透速率，4%聚山梨醇酯-80.4%月桂氮卓酮和其他的促進(jìn)劑都能明顯的提高酮洛芬的經(jīng)皮滲透，對(duì)酮洛芬透皮速率提高大小順序?yàn)橛退幔捐袢~油＞薄荷腦＞聚乙二醇400＞月桂氮卓酮＞聚山梨醇酯-80。

1.4.4 萜烯類 丁香油、薄荷腦等。丁香揮發(fā)油中丁香酚是其主要成分，屬于單環(huán)單萜類化合物。于明輝等［29］探討氮酮，丁香油兩種滲透促進(jìn)劑對(duì)舒胸巴布劑透皮滲透的影響。方法:制備不同濃度氮酮、丁香油及不含滲透促進(jìn)劑的舒胸巴布劑，以該巴布劑中的主要有效成分阿魏酸為考察指標(biāo)，通過體外透皮試驗(yàn)，研究氮酮和丁香油的滲透促進(jìn)作用。結(jié)果表明不同濃度的丁香油和氮酮均有滲透促進(jìn)作用，丁香油優(yōu)于氮酮，其最佳濃度為3%，最高增滲倍數(shù)為3.68倍。結(jié)果表明以阿魏酸累積滲透量為指標(biāo)，選擇3%丁香油作為舒胸巴布劑滲透促進(jìn)劑最為適宜。薄荷腦為單萜類化合物，具有芳香氣味。有研究表明:薄荷腦作用于表皮角質(zhì)層，破壞角化細(xì)胞間質(zhì)，造成角質(zhì)層裂解剝脫，從而導(dǎo)致皮膚對(duì)外來藥物的阻滯作用降低，有利于藥物經(jīng)表皮細(xì)胞間隙透皮。萜類化合物特別是一環(huán)和二環(huán)單萜類化合物的促滲作用顯著，且自然界中這類化合物多存在于揮發(fā)油中。

1.4.5 復(fù)合促透劑 促透劑在單獨(dú)使用時(shí)不一定能達(dá)到預(yù)期效果，故經(jīng)常聯(lián)合使用，促透劑的聯(lián)合使用對(duì)藥物滲透有較好的協(xié)同作用。石恩嫻等［24］制備含不同吸收促進(jìn)劑的復(fù)方黃芩巴布劑，以Franz擴(kuò)散池為透皮吸收裝置，采用HPLC法對(duì)黃芩苷進(jìn)行測(cè)定，考察氮酮、丙二醇、油酸及兩者配伍對(duì)復(fù)方黃芩巴布劑中黃芩苷透皮吸收的影響。與不含吸收促進(jìn)劑的巴布劑比較，吸收促進(jìn)劑對(duì)黃芩苷透皮吸收的影響為丙二醇(PG)+氮酮(azone)＞丙二醇+油酸(OA)＞油酸+氮酮＞不含促進(jìn)劑。其中丙二醇與氮酮濃度各為1.5%時(shí)，黃芩苷有最大滲透速率。結(jié)果表明復(fù)合促進(jìn)劑對(duì)黃芩苷的透皮吸收均有促進(jìn)作用，1.5%丙二醇+1.5%氮酮作為本復(fù)方的透皮促進(jìn)劑效果較好。采用混合透皮促進(jìn)劑促滲作用較大，其中以油酸-丙二醇-氮酮 =2∶2∶1為最強(qiáng)。孟舒等［30］采用正交試驗(yàn)法，用體外擴(kuò)散池法，以淫羊藿苷的透過率為評(píng)價(jià)指標(biāo)考察了氮酮、丙二醇-薄荷腦3個(gè)因素對(duì)玄丹巴布劑透皮吸收影響。結(jié)果表明薄荷腦用量為2%，氮酮用量為3%時(shí)，淫羊藿苷透皮吸收率最高，促透效果最明顯，而丙二醇對(duì)淫羊藿苷透皮率影響較小。石召華等［31］研究不同促透皮吸收劑對(duì)小兒牛黃退熱巴布貼體外透皮吸收的影響。采用改良Franz擴(kuò)散池法，以離體大鼠皮膚為透皮屏障，用高效液相色譜法測(cè)定不同透皮吸收促進(jìn)劑對(duì)小兒牛黃退熱巴布貼中梔子苷的累積滲透量、透皮吸收速率等體外透皮吸收動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。結(jié)果:梔子苷的體外滲透過程符合零級(jí)方程，并且試驗(yàn)過程中制劑基本穩(wěn)定。結(jié)論:5%1，2-丙二醇:氮酮(2∶3)促滲效果最佳，為該制劑的深入研究提供了初步依據(jù)。李驕等［32］對(duì)玄丹巴布劑中的主藥淫羊藿透皮特性進(jìn)行研究，探討影響主要有效成分淫羊藿苷透皮吸收的主要因素。方法:以淫羊藿苷為指標(biāo)性成分，采用體外Franz擴(kuò)散池法進(jìn)行體外透皮吸收實(shí)驗(yàn);采用高效液相色譜法對(duì)體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)接收液中的淫羊藿苷進(jìn)行含量測(cè)定。結(jié)果:淫羊藿苷在不同藥液(淫羊藿提取液、淫羊藿浸膏、玄丹巴布劑藥液)中具有不同的透皮吸收;2%氮酮+2%薄荷腦合用時(shí)促滲效果更優(yōu)。張萍等［33］研究軟肝消水巴布劑的體外透皮吸收。結(jié)果表明當(dāng)?shù)獫舛葹?%，且氮酮-丙二醇-薄荷醇為l∶1∶2時(shí)，人參皂苷Rg體外累計(jì)滲透量最高，滲透速率最大，促透效果最佳。

2結(jié)語

目前國(guó)內(nèi)巴布劑的體外透皮性能研究多采用Franz擴(kuò)散池進(jìn)行體外透皮性能的研究，并通過測(cè)量提取液中有效成分含量判斷其透皮性能［34］。研究主要集中在巴布劑的主要成分，基質(zhì)的配比，透皮吸收促進(jìn)劑的選用上，對(duì)透皮吸收促進(jìn)劑的研究最為熱門，對(duì)物理方法研究教少［35］。在研制巴布劑時(shí)，將其透皮的性能放在重要位置上，同時(shí)兼顧其黏性，延展性，釋藥性，才能更好的使巴布劑的療效凸現(xiàn)出來，其臨床應(yīng)用將更加廣泛［36］。

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