安鴻志，林曉貞，房佰俊（.河南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，鄭州市450008；.河南省腫瘤醫(yī)院血液科，鄭州市450008）

慢性粒細(xì)胞白血?。–hronic myeloid leukemia，CML）是費(fèi)城染色體陽性（Ph+）的骨髓惡性增殖性疾病，其基礎(chǔ)為t（9；22）（q34；q11）染色體易位，形成斷裂點(diǎn)簇集區(qū)（Breakpoint cluster region，BCR）-艾貝爾遜白血病病毒（Abelson leukemia virus，ABL）融合基因，BCR-ABL融合基因編碼的BCR-ABL蛋白具有增高的酪氨酸激酶活性，進(jìn)而激活細(xì)胞中多條信息傳導(dǎo)途徑，最終導(dǎo)致造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為異常增生的白血病細(xì)胞。目前用于臨床治療CML的酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）有伊馬替尼（Imatinib，IM）、達(dá)沙替尼（Dasatinib）和尼羅替尼（Nilotinib），已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的有伯舒替尼（Bosutinib）和Ponatinib。其中IM是由計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)針對(duì)BCR-ABL蛋白的TKI，通過占據(jù)BCR-ABL蛋白的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點(diǎn)抑制其自身磷酸化和底物磷酸化，使Ph+細(xì)胞的增生受抑制或者凋亡。IM是第1個(gè)用于臨床治療惡性腫瘤的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，被稱為第1代TKI。在干擾素和IM（代號(hào)：STI571）對(duì)比的國際化、隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)（IRIS）研究中，IM 400 mg·d－1作為標(biāo)準(zhǔn)方案取代干擾素-α和阿糖胞苷成為慢性粒細(xì)胞白血病慢性期（CML in chronic phase，CML-CP）患者的一線治療方案，進(jìn)而從根本上改善CML患者的結(jié)局，使得CML成為一種慢性可控性疾病。它的問世使得腫瘤治療真正進(jìn)入了分子靶向時(shí)代。IRIS研究的跟蹤隨訪也證實(shí)了IM的有效性和安全性[1，2]，但治療過程中大約有15%～35%的患者因療效欠佳或IM不耐受從而需要增加劑量或者更換治療方案[1，2]。第2代TKI包括達(dá)沙替尼、尼羅替尼和伯舒替尼，其中達(dá)沙替尼和尼羅替尼對(duì)野生型BCR-ABL激酶的抑制作用分別較IM增加325倍和20倍[3]，二者分別于2006年和2007年由美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于IM治療不耐受或耐藥的CML患者，對(duì)于IM治療失敗的患者仍顯示一定臨床療效并具有較好的耐受性，但用于一線治療CML-CP是否能提高患者的長(zhǎng)期生存獲益，尚需要進(jìn)一步的臨床研究?，F(xiàn)本文重點(diǎn)討論IM、達(dá)沙替尼和尼羅替尼一線治療CML-CP的療效和耐受性。

1 IM標(biāo)準(zhǔn)方案療效不佳的原因

臨床應(yīng)用IM 400 mg·d－1細(xì)胞遺傳學(xué)緩解不理想的可能原因有：（1）BCR-ABL激酶域點(diǎn)突變和BCR-ABL激酶活性增強(qiáng)，二者是引起IM耐藥的最常見原因。TKI的療效與激酶域的突變類型有一定關(guān)系。體外試驗(yàn)[3～5]顯示BCR-ABL激酶ATP結(jié)合區(qū)內(nèi)T315I點(diǎn)突變和P環(huán)（P-loop）內(nèi)Y253F/H、E255V點(diǎn)突變的BCR-ABL陽性細(xì)胞株，具有較高水平的IM耐藥性。與IM相比，達(dá)沙替尼和尼羅替尼呈現(xiàn)出較低的耐藥突變的可能性。達(dá)沙替尼篩選出T315I和F317L/V突變細(xì)胞，尼羅替尼篩選出Y253H、E255K/V、T315I和F359L/V突變細(xì)胞[6，7]。（2）非BCR-ABL依賴性代償信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活。研究[8，9]顯示，達(dá)沙替尼和尼羅替尼不僅對(duì)BCR-ABL激酶的抑制作用較IM增加數(shù)10倍，而且可以降低由于有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OCT1）表達(dá)減少或非受體型酪氨酸激酶src家族介導(dǎo)的耐藥的可能性。（3）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高表達(dá)或OCT1活性減弱[4]。（4）CML干細(xì)胞的天然耐藥或耐藥CML細(xì)胞亞克隆篩選[6，7]。（5）個(gè)體差異導(dǎo)致IM藥動(dòng)學(xué)改變[10]或用藥依從性不足，導(dǎo)致IM血漿濃度偏低，未能有效抑制BCR-ABL激酶活性。

太多的研究關(guān)注于根據(jù)BCR-ABL激酶域突變類型選擇不同類型的TKI，但是IM療效不佳可能同時(shí)有多種機(jī)制參與，不僅要考慮突變類型及激酶活性等，也要考慮患者的個(gè)體差異所致血藥濃度較低或CML細(xì)胞藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高表達(dá)等因素；在IRIS研究（n＝351）中監(jiān)測(cè)IM用藥29 d的IM血漿穩(wěn)態(tài)谷濃度（IM-cmin）為（979±530）ng·mL－1（153～3 910 ng·mL－1），其活性代謝產(chǎn)物CGP74588為（242±106）ng·mL－1，提示IM血漿濃度個(gè)體差異較大，或可考慮通過監(jiān)測(cè)IM血藥濃度實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥[10]。

2 高劑量IM用于CML-CP的一線治療

基于對(duì)IM劑量依賴性點(diǎn)突變、BCR-ABL激酶活性增強(qiáng)或IM400 mg·d－1部分患者血藥濃度偏低的考慮，為獲得更早的完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）、主要分子學(xué)緩解（MMoR）及更高的緩解率，臨床研究者嘗試增加IM初始劑量以提高療效。有研究[11]對(duì)114例CML-CP初始治療患者采用IM 400 mg，每日2次進(jìn)行治療（治療組），2年累積CCyR率為90%，MMoR率為63%，其治療組療效顯著優(yōu)于歷史對(duì)照組（歷史對(duì)照組即說明該試驗(yàn)為單組試驗(yàn)，對(duì)照采用的以前類似試驗(yàn)的對(duì)照組），但骨髓抑制發(fā)生率也高于對(duì)照組；800 mg·d－1的劑量耐受性較好，66%患者在12個(gè)月時(shí)仍可維持800 mg·d－1的日劑量。RIGHT試驗(yàn)[12]和Castagnetti等[13]進(jìn)行的2項(xiàng)IM 800 mg·d－1的Ⅱ期單組臨床試驗(yàn)，其療效明顯優(yōu)于IRIS試驗(yàn)同期的研究結(jié)果，藥物不良事件（AEs，包括藥品不良反應(yīng)）有輕微增加[1]。上述結(jié)果提示高劑量IM可提高和加快療效，但觀察時(shí)間尚短，病例數(shù)不多。一項(xiàng)IM 400 mg，每日2次（800 mg·d－1組）對(duì)比IM 400 mg，每日1次（400 mg·d－1組）的隨機(jī)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究[14]，入選確診＜6個(gè)月、未接受過治療或僅接受過羥基脲治療、Sokal評(píng)分高危的CML-CP患者（n＝216）。結(jié)果顯示800 mg·d－1組與400 mg·d－1組12個(gè)月CCyR率分別為64%和58%（12個(gè)月未達(dá)CCyR者是療效欠佳的標(biāo)志），12個(gè)月MMoR率分別為49%和41%，2組比較無顯著性差異，3、6個(gè)月CCyR率均無顯著性差異，隨訪48個(gè)月，總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）、無失敗生存期（FFS）和無事件生存期（EFS）均無顯著性差異。800 mg·d－1組累積失訪率和因AEs退出治療率略高于400 mg·d－1組；研究結(jié)果并不支持高危CML-CP患者采用800 mg·d－1方案作為一線治療方案，但是亞組（在800 mg·d－1組內(nèi)再進(jìn)一步細(xì)化分組，分析亞組間的差異）分析顯示，獲得全程IM日劑量800 mg的患者組和獲得日劑量700～799 mg的患者組，12個(gè)月CCyR率分別為96%和86%，明顯高于800 mg·d－1組總的CCyR率64%，說明真正獲得高劑量IM治療的患者CCyR率較高，提示高劑量組失訪率和因AEs退出治療率較高抵消了高劑量IM給藥帶來的正面效應(yīng)。

一項(xiàng)針對(duì)新診斷的CML-CP患者進(jìn)行的隨機(jī)、Ⅲ期臨床研究[15]（TOPS）中，IM 800 mg·d－1組與400 mg·d－1組相比，3～4級(jí)AEs發(fā)生率800 mg·d－1組明顯高于400 mg·d－1組，發(fā)生率最高的3～4級(jí)AEs有骨髓抑制、潮紅、關(guān)節(jié)痛、胃腸道反應(yīng)；最常見生化異常為低血磷，2組發(fā)生率相近；IM耐受性較好，800 mg·d－1組因AEs中斷IM治療的比例高于400 mg·d－1組。至觀察終點(diǎn)時(shí)，800 mg·d－1組的平均日劑量為662 mg，400 mg·d－1組的平均日劑量為388.4 mg；800 mg·d－1組與400 mg·d－1組12個(gè)月MMoR率接近（46%和40%，P＝0.203 5），12個(gè)月CCyR率接近（70%和66%，P＝0.347 0）；800 mg·d－1組獲得MMoR和CCyR較早，CCyR率在3、6個(gè)月均明顯高于400 mg·d－1組；Sokal評(píng)分高?；颊?00 mg·d－1組MMoR率高于400 mg·d－1組（50.7%和31%，P＝0.05），提示800 mg·d－1組的起始劑量對(duì)于高?；颊呖赡塬@益更多，這與前述研究[14]結(jié)果不完全一致；但是亞組分析顯示12個(gè)月MMoR率和CCyR率與患者實(shí)際獲得的IM劑量呈正相關(guān)；800 mg·d－1組內(nèi)實(shí)際用量＜400 mg·d－1的患者與400 mg·d－1組內(nèi)實(shí)際用量＜400 mg·d－1的患者相比，二者接受同樣的劑量強(qiáng)度，800 mg·d－1組停用IM的間隔更長(zhǎng)，12個(gè)月MMoR率分別為21%和41%，提示IM治療中斷時(shí)間的延長(zhǎng)抵消了高劑量IM給藥帶來的正面效應(yīng)。雖然較早出現(xiàn)CCyR或MMoR預(yù)示較長(zhǎng)的PFS和OS，但上述研究結(jié)果并不支持800 mg·d－1的初始劑量用于所有CML-CP初始治療患者，可能更適用于Sokal評(píng)分高危CML-CP患者，但尚有待于長(zhǎng)期隨訪證實(shí)。

有研究[16]測(cè)定IM服用12個(gè)月以上的CML-CP和CML加速期（Accelerated phase，AP）患者的IM-cmin，并分析CCyR率與MMoR率與IM-cmin的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)獲得MMoR的患者IM-cmin顯著高于未獲得者，從而算出獲得MMoR的IM-cmin閾值為1 002 ng·mL－1，MMoR率或CCyR率與IM-cmin的相關(guān)性也在研究[10]中得到驗(yàn)證。IRIS研究[17]發(fā)現(xiàn)獲得CCyR的患者IM-cmin顯著高于未獲得CCyR患者，分析顯示IM-cmin可作為CCyR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Li等[18]對(duì)國內(nèi)46名CML患者進(jìn)行的研究未顯示MMoR率與IM血漿谷濃度有相關(guān)性，可能原因是樣本量小、混雜因素較多所致。目前IM治療CML-CP標(biāo)準(zhǔn)劑量仍為400 mg·d－1，尚未對(duì)服用IM的患者常規(guī)開展IM血藥濃度監(jiān)測(cè)。但是基于IM血藥濃度變異較大，IM治療未獲得預(yù)期療效時(shí)，可考慮監(jiān)測(cè)IM-cmin和BCR-ABL激酶域點(diǎn)突變：若IM-cmin低于1 002 ng·mL－1，無耐藥突變，考慮調(diào)整IM至600～800 mg·d－1；若高于1 002 ng·mL－1，則可能發(fā)生IM耐藥，考慮更換第2代TKI。

3 達(dá)沙替尼用于CML-CP的一線治療

基于達(dá)沙替尼已在IM治療不耐受或耐藥CML患者中獲得一定療效，故針對(duì)其研究主要集中在優(yōu)化給藥劑量和與IM初始治療CML的療效對(duì)比上。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[19]中，達(dá)沙替尼100 mg·d－1被證實(shí)與達(dá)沙替尼70 mg，每日2次治療方案具有相同的療效，但是AEs顯著減少，特別表現(xiàn)為胸腔積液和血小板減少。達(dá)沙替尼（t1/2約為3～5 h）每日1次，具有較低的IM-cmin，可能與較低的AEs有一定相關(guān)性。另外一項(xiàng)由M.D.Anderson癌癥中心進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[20]中，采用達(dá)沙替尼100 mg，每日1次或50 mg，每日2次對(duì)CML-CP初始治療患者進(jìn)行治療，可供評(píng)價(jià)的共50人。3個(gè)月時(shí)，2組總CCyR率82%，MMoR率24%，緩解迅速；至12個(gè)月時(shí)2組總CCyR率98%，MMoR率71%，2組間CCyR率無顯著性差異；24個(gè)月無事件生存率88%；2組分別有58%和39%的患者中斷過治療，中斷治療最常見的原因是胸腔積液、呼吸困難和頭痛；藥物耐受較好，2組分別有33%和39%的患者減低劑量，非血液學(xué)毒性癥狀大多較輕，3級(jí)以上非血液學(xué)毒性以疼痛和疲勞相對(duì)常見，發(fā)生率為6%（1%～10%為常見）。

DASISION試驗(yàn)是一項(xiàng)達(dá)沙替尼100 mg·d－1組（100 mg，每日1次）相比IM400 mg·d－1組（400 mg，每日1次）的國際化、多中心、隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)[21]（n＝519）；達(dá)沙替尼組與IM組相比12個(gè)月的CCyR率（83%和72%，P＝0.001）、MMoR率（46%和28%，P＜0.000 1）較高；確證評(píng)價(jià)達(dá)沙替尼組CCyR率仍高于IM組；且達(dá)沙替尼組與IM組相比CCyR率高并且出現(xiàn)較早；達(dá)沙替尼組有1.9%的患者進(jìn)展至AP和急變期（Blast crisis，BP），IM組為3.5%。達(dá)沙替尼耐受性良好，有10%的患者發(fā)生胸腔積液（1～2級(jí)），接受停藥、減量或給予利尿劑或皮質(zhì)激素后好轉(zhuǎn)；發(fā)生胸腔積液患者12個(gè)月有92%獲得CCyR，提示發(fā)生胸腔積液不影響患者的CCyR率；3級(jí)以上非血液學(xué)毒性不常見。該項(xiàng)結(jié)果支持達(dá)沙替尼用于CML-CP初始治療患者的一線治療。

4 尼羅替尼用于CML-CP的一線治療

尼羅替尼對(duì)BCR-ABL激酶活性的抑制作用遠(yuǎn)大于IM，其自2007年在美國上市后，已在IM治療不耐受或耐藥的CML患者中顯示一定療效，基于此，大量研究對(duì)比尼羅替尼和IM在初始治療CML患者中的療效。由M.D.Anderson癌癥中心進(jìn)行的一項(xiàng)尼羅替尼400 mg，每日2次的Ⅱ期單組臨床試驗(yàn)[22]（n＝61）和意大利GIMEMA CML工作組進(jìn)行的尼羅替尼400 mg，每日2次的Ⅱ期單組試驗(yàn)[23]（n＝73）結(jié)果初步顯示，尼羅替尼具有一線治療CML-CP的有效性和安全性。

ENESTnd研究是一項(xiàng)在Ph+CML-CP成年患者中進(jìn)行的尼羅替尼300 mg，每日2次及尼羅替尼400 mg，每日2次與IM400 mg·d－1組的國際、多中心、隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)[24]（n＝846）；2個(gè)尼羅替尼組（300 mg·d－1組和400 mg·d－1組）12個(gè)月的MMoR率顯著高于IM組（分別為43%、44%和22%，P＜0.001）；12個(gè)月的CCyR率2個(gè)尼羅替尼組顯著高于IM組（78%、80%和65%，P＜0.001）；3、6和9個(gè)月尼羅替尼組MMoR率均高于IM組；且尼羅替尼組中CCyR和MMoR出現(xiàn)較早；亞組分析Sokal評(píng)分高?；颊撸崃_替尼組的12個(gè)月MMoR率顯著高于IM組；中位治療時(shí)間（患者的治療時(shí)間不一樣，相當(dāng)于排在中位數(shù)處的患者的治療時(shí)間長(zhǎng)短）14個(gè)月后，尼羅替尼組患者疾病進(jìn)展至AP和BP顯著少于IM組，其中獲得MMoR患者無一例進(jìn)展至AP或BP。尼羅替尼有較好的耐受性，3級(jí)以上非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為皮膚反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)，3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少和血紅蛋白減少低于IM組，3級(jí)以上血小板減少高于IM組；常見3級(jí)以上生化異常有：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、血膽紅素增加、血磷降低、血糖增加、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、血淀粉酶增加；上述AEs大多在接受藥物2個(gè)月內(nèi)發(fā)生；試驗(yàn)中未觀察到QT間期延長(zhǎng)超過500 ms和左心室射血分?jǐn)?shù)下降。綜上，研究支持尼羅替尼用于CML-CP初始治療患者的一線治療。

5 結(jié)語與展望

一線治療CML-CP的藥物有IM（400 mg·d－1）、達(dá)沙替尼（100 mg·d－1）或尼羅替尼（每次300 mg，每日2次）。藥物的選擇取決于藥物的獲得性、患者的病理生理狀況和藥物的特點(diǎn)及經(jīng)濟(jì)因素等。Sokal評(píng)分高?；颊呤欠裉岣逫M初始給藥劑量，尚無一致結(jié)論。隨著研究的深入，在選藥之前獲取患者的遺傳學(xué)信息，如BCR-ABL基因突變、藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等信息，將為臨床藥物選擇和劑量調(diào)整提供參考，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。國內(nèi)目前可獲得治療CML的TKI只有IM，可考慮進(jìn)行IM-cmin監(jiān)測(cè)，爭(zhēng)取及早獲得更高的CCyR率。BCRABL激酶域T315I突變對(duì)目前已上市的TKI和正在Ⅲ期臨床研究中的伯舒替尼均具有高度耐藥性。值得期待的是Ponatinib的研發(fā)問世，其已報(bào)道對(duì)T315I具有一定臨床活性，進(jìn)一步的研究或?qū)榕R床T315I突變的患者帶來希望。

[1] Druker BJ，Guilhot F，O’Brien SG，et al.Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia[J].N Engl J Med，2006，355（23）：2 408.

[2] Hochhaus A，O’Brien SG，Guilhot F，et al.Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia[J].Leukemia，2009，23（6）：1 054.

[3] O’Hare T，Walters DK，Stoffregen EP，et al.In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants[J].Cancer Res，2005，65（11）：4 500.

[4] Quintas-Cardama A，Kantarjian HM，Cortes JE.Mechanisms of primary and secondary resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia[J].Cancer Control，2009，16（2）：122.

[5] Redaelli S，Piazza R，Rostagno R，et al.Activity of bosutinib，dasatinib，and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants[J].J Clin Oncol，2009，27（3）：469.

[6] Bradeen HA，Eide CA，O’Hare T，et al.Comparison of imatinib mesylate，dasatinib（BMS-354825），and nilotinib（AMN107）in an Nethyl-N-nitrosourea（ENU）-based mutagenesis screen：high efficacy of drug combinations[J].Blood，2006，108（7）：2 332.

[7] von Bubnoff N，Manley PW，Mestan J，et al.Bcr-Abl resistance screening predicts a limited spectrum of point mutations to be associated with clinical resistance to the Abl kinase inhibitor nilotinib（AMN107）[J].Blood，2006，108（4）：1 328.

[8] Mahon FX，Hayette S，Lagarde V，et al.Evidence that resistance to nilotinib may be due to BCR-ABL，Pgp，or Src kinase overexpression[J].Cancer Res，2008，68（23）：9 809.

[9] Wu J，Meng F，Kong LY，et al.Association between imatinib-resistant BCR-ABL mutation-negative leukemia and persistent activation of LYN kinase[J].J Natl Cancer Inst，2008，100（13）：926.

[10] Larson RA，Druker BJ，Guilhot F，et al.Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia：a subanalysis of the IRIS study[J].Blood，2008，111（8）：4 022.

[11] Kantarjian H，Talpaz M，O’Brien S，et al.High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosomepositive chronic phase chronic myeloid leukemia[J].Blood，2004，103（8）：2 873.

[12] Cortes JE，Kantarjian HM，Goldberg SL，et al.Highdose imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia：high rates of rapid cytogenetic and molecular responses[J].J Clin Oncol，2009，27（28）：4 754.

[13] Castagnetti F，Palandri F，Amabile M，et al.Results of high-dose imatinib mesylate in intermediate Sokal risk chronic myeloid leukemia patients in early chronic phase：a phase 2 trial of the GIMEMA CML Working Party[J].Blood，2009，113（15）：3 428.

[14] Baccarani M，Rosti G，Castagnetti F，et al.Comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the front-line treatment of high-risk，Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia：aEuropean LeukemiaNetStudy[J].Blood，2009，113（19）：4 497.

[15] Cortes JE，Baccarani M，Guilhot F，et al.PhaseⅢ，randomized，open-label study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg in patients with newly diagnosed，previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular end points：tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity study[J].J Clin Oncol，2010，28（3）：424.

[16] Mahon FX，Picard S，Titier K，et al.Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia[J].Blood，2007，109（8）：3 496.

[17] Takahashi N，Wakita H，Miura M，et al.Correlation between imatinib pharmacokinetics and clinical response in Japanese patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia[J].Clin Pharmacol Ther，2010，88（6）：809.

[18] Li QB，Chen C，Chen ZC，et al.Imatinib plasma trough concentration and its correlation with characteristics and response in Chinese CML patients[J].Acta Pharmacol Sin，2010，31（8）：999.

[19] Shah NP，Kantarjian HM，Kim DW，et al.Intermittent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and-intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia[J].J Clin Oncol，2008，26（19）：3 204.

[20] Cortes JE，Jones D，O’Brien S，et al.Results of dasatinib therapy in patients with early chronic-phase chronic myeloid leukemia[J].J Clin Oncol，2010，28（3）：398.

[21] Kantarjian H，Shah NP，Hochhaus A，et al.Dasatinib versus imatinibin newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia[J].N Engl J Med，2010，362（24）：2 260.

[22] Cortes JE，Jones D，O’Brien S，et al.Nilotinib as frontline treatment for patients with chronic myeloid leukemia in early chronic phase[J].J Clin Oncol，2010，28（3）：392.

[23] Rosti G，Palandri F，Castagnetti F，et al.Nilotinib for the frontline treatment of Ph+chronic myeloid leukemia[J].Blood，2009，114（24）：4 933.

[24] Saglio G，Kim DW，Issaragrisil S，et al.Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia[J].N Engl J Med，2010，362（24）：2 251.