陳琳，錢(qián)青，張吉吉，張恩娟（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥劑科，重慶市400037）

臺(tái)灣日前出現(xiàn)了在食品添加物“起云劑”中加入有害健康的增塑劑（塑化劑）的事件，受這一事件牽連的廠商接近200家，全臺(tái)可能受污染產(chǎn)品近500種，此次污染事件規(guī)模之大為歷史罕見(jiàn)，被稱為臺(tái)灣版的“三聚氰胺事件”。增塑劑一般用在塑料加工中增加其柔韌性，應(yīng)用最多的增塑劑是鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP），在塑料里的含量可達(dá)40%～50%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，DEHP具有廣泛的不良反應(yīng)，明顯表現(xiàn)為肝臟毒性和睪丸萎縮[1，2]?！芭_(tái)灣塑化劑事件”中DEHP是通過(guò)胃腸道吸收后對(duì)人體產(chǎn)生不良影響，而醫(yī)療器材中溶出的DEHP，因?yàn)槠淠苤苯舆M(jìn)入人體血液、器官和組織，相對(duì)于胃腸道吸收可能對(duì)患者帶來(lái)更嚴(yán)重的危害，因此，應(yīng)高度重視醫(yī)療途徑中DEHP的溶出及其安全性問(wèn)題。本文擬就此作一探討。

1 DEHP的理化性質(zhì)

DEHP是一種鄰苯二甲酸酯類化合物，為塑料制品添加物的一種。在美國(guó)，約有97%的DEHP被用作聚氯乙烯（PVC）塑料的增塑劑；在歐盟，所有鄰苯二甲酸酯類增塑劑的使用中，DEHP的使用占了一半。DEHP的分子式為C24H38O4，常溫常壓下是一種無(wú)色無(wú)味的液體，沸點(diǎn)386.9℃，熔點(diǎn)－55℃，相對(duì)密度0.986（水＝1），溶解度＜0.01%（水）。

2 DEHP的毒性作用

DEHP廣泛存在于環(huán)境中（土壤、水、醫(yī)療器材、包裝材料等），且具有雌激素樣作用，被稱為環(huán)境激素，影響機(jī)體正常激素的分泌，其毒性作用為慢性、累積性，在最大毒性劑量以內(nèi)，隨著量的增加，毒性作用的大小累積增加。DEHP的急性毒性輕微，標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物通過(guò)多種途徑（如經(jīng)口或經(jīng)局部注射）接受這種化合物的半數(shù)致死量范圍為14～50 g·kg－1，而靜脈注射的半數(shù)致死量很低，為200 mg·kg－1[3]。部分DEHP會(huì)在24 h內(nèi)經(jīng)由尿液或糞便排出體外，而DEHP的主要代謝產(chǎn)物鄰苯二甲酸單乙基己酯（MEHP）則會(huì)在人體組織中長(zhǎng)期蓄積，生物蓄積時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。研究表明，MEHP及其次級(jí)代謝產(chǎn)物（鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羥基己基）酯、鄰苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）酯、鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羧基戊基）酯、鄰苯二甲酸（2-羧基甲基己基）酯）可使機(jī)體對(duì)其產(chǎn)生免疫應(yīng)答，可能是最終的代謝毒物[4]。

DEHP的慢性毒性主要表現(xiàn)在對(duì)生殖系統(tǒng)、血液系統(tǒng)的影響以及肝臟毒性。DEHP對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為睪丸毒性，可致睪丸萎縮、隱睪癥、睪酮水平降低、生殖細(xì)胞喪失、曲細(xì)精管變性、生殖道畸形等[5，6]，有報(bào)道DEHP及其代謝產(chǎn)物MEHP對(duì)子宮、卵巢也有毒性作用[7]；DEHP對(duì)血液系統(tǒng)的影響包括血紅蛋白含量下降、紅細(xì)胞壓積減小、增加血小板的黏附和聚集、成為潛在的補(bǔ)體激活劑等；有研究表明，一定濃度的DEHP可對(duì)動(dòng)物肝臟細(xì)胞膜脂、細(xì)胞中的DNA和蛋白質(zhì)造成氧化損傷，高濃度的DEHP甚至可以造成細(xì)胞死亡，說(shuō)明DEHP能通過(guò)氧化損傷途徑對(duì)大鼠肝臟細(xì)胞造成損傷[8]。目前，有關(guān)DEHP遺傳毒性的機(jī)制研究尚無(wú)定論。盡管一些研究結(jié)果表明DEHP本身就是一種誘突劑，但因其文獻(xiàn)報(bào)道有限，且結(jié)果不明確，故國(guó)內(nèi)、外大多數(shù)學(xué)者傾向于DEHP通過(guò)一些間接機(jī)制誘發(fā)遺傳物質(zhì)的損傷。

3 DEHP的溶出及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)

DEHP是脂溶性的，不以共價(jià)鍵結(jié)合于PVC分子上，易從塑料中溶出，其溶出量與接觸液體的脂質(zhì)成分、接觸時(shí)間、溫度、機(jī)械振蕩條件等有關(guān)。DEHP可經(jīng)胃腸道、肺和皮膚吸收，通常以胃腸道為主要吸收途徑，DEHP進(jìn)入胃腸道后，受胰腺酶和腸道內(nèi)一些酶的作用，大部分迅速由雙酯轉(zhuǎn)化為單酯（即MEHP），然后被吸收。DEHP及其代謝產(chǎn)物主要分布在血液、肝臟、腎臟、胃腸道及脂肪組織，其中在大鼠的睪丸組織中的濃度相對(duì)較高[9]。DEHP和MEHP吸收后很快分布至血液，再分布至相關(guān)組織和器官。當(dāng)食物中含少量的DEHP（0.64 mg·kg－1）時(shí)，DEHP在人體內(nèi)吸收和分布期持續(xù)約4～8 h。DEHP進(jìn)入體內(nèi)的第一步就是水解為單酯系列，經(jīng)口給藥后這一步主要在胃腸道進(jìn)行，但在肝臟、腎臟、胰腺、肺臟、血液、睪丸中都可將其水解為MEHP，MEHP在體內(nèi)進(jìn)一步代謝，生成親水的葡糖苷酸結(jié)合物排出體外，約占65%～99%。排泄途徑包括尿、糞便、呼吸和汗液，消除半衰期的估計(jì)值為12～24 h。

4 醫(yī)療途徑中人體的DEHP攝入量及耐受攝入量

目前常用的醫(yī)用塑料主要是聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、高密度聚乙烯（HDPE）、PVC，其中需要增塑劑的主要是PVC及其共聚物，約80%的增塑劑用于PVC。而醫(yī)用塑料大多是PVC，主要用于血袋、靜脈輸液袋、輸血器、輸液器、腸道和腸道外營(yíng)養(yǎng)袋、腹膜透析袋、鼻飼管、體外循環(huán)管路、體外膜式氧合器和血液透析管路，患者在接觸PVC醫(yī)用塑料時(shí)，DEHP便可能溶出而產(chǎn)生危害。

在醫(yī)療途徑中與DEHP接觸的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，取決于攝入量（病程種類、頻率和周期）和個(gè)體敏感性。男性胎兒、男性新生兒和青春期男性可認(rèn)為是高危群體。

對(duì)DEHP攝入量的安全性評(píng)價(jià)采用患者治療過(guò)程中對(duì)DEHP的耐受攝入量（TI）進(jìn)行比較分析，以確定患者攝入DEHP的安全指數(shù)。TI是指某種化合物在一定時(shí)間內(nèi)接觸而沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量。人類注射DEHP的TI估計(jì)值為0.6 mg·kg－1·d－1，當(dāng)DEHP 的TI與人體攝入量的比值小于1時(shí)，表示人體攝入量超過(guò)DEHP的TI。不同醫(yī)療途徑中人體攝入DEHP的量不同，有些超過(guò)了TI值，可能對(duì)人體產(chǎn)生危害。

4.1 靜脈輸注一般溶液及需要媒介物助溶的藥物

PVC輸液袋和輸液器在臨床中使用廣泛，用其輸注生理鹽水、葡萄糖溶液、復(fù)方氯化鈉溶液時(shí)成人（體重70 kg）攝入DEHP的量為0.005 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值為120；新生兒（體重4 kg）攝入DEHP的量為0.03 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值為20，因此成人及新生兒在輸注一般溶液時(shí)攝入DEHP的量很小，幾乎沒(méi)有危害。但在輸注一些含有助溶劑的藥品如紫杉醇時(shí)，溶出進(jìn)入人體的DEHP就不能忽略不計(jì)。本實(shí)驗(yàn)室用PVC輸液器輸注紫杉醇注射液，3 h滴完，收集流出液，測(cè)得DEHP的溶出總量為8 037.4μg[10]。紫杉醇注射液中含有聚氧乙烯蓖麻油，其為表面活性劑，能夠溶解PVC輸液器中的DEHP。本實(shí)驗(yàn)室還對(duì)注射劑中常用的5種表面活性劑對(duì)DEHP的溶出能力進(jìn)行試驗(yàn)[11]，結(jié)果表明吐溫-80＞吐溫-40＞吐溫-20＞聚氧乙烯蓖麻油＞卵磷脂，提示在輸注含有表面活性劑的注射劑時(shí)應(yīng)選擇不含DEHP的輸液器。

4.2 全靜脈營(yíng)養(yǎng)[12]

成人及新生兒全靜脈營(yíng)養(yǎng)輸注不含脂質(zhì)的物質(zhì)時(shí)，攝入DEHP的量為0.03 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值為20；輸注含脂質(zhì)的物質(zhì)時(shí)，成人攝入DEHP的量為0.13 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值約為4.62，新生兒攝入量為2.5 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值約為0.24。因此，新生兒接受全靜脈營(yíng)養(yǎng)含有脂質(zhì)的物質(zhì)時(shí)會(huì)增加DEHP介導(dǎo)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 腸道營(yíng)養(yǎng)

腸道營(yíng)養(yǎng)中的脂質(zhì)物質(zhì)能促進(jìn)PVC袋和管道溶出較多的DEHP，成人及新生兒攝入量為0.14 mg·kg－1·d－1，而DEHP的口服TI為0.04 mg·kg－1·d－1，因此腸道營(yíng)養(yǎng)時(shí)人體攝入的DEHP量約是TI值的3.5倍，應(yīng)注意相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 輸血、體外心肺循環(huán)

外傷、化療和鐮狀貧血、凝血障礙患者需輸血治療時(shí)，成人攝入DEHP的量分別為8.5、0.09、0.03 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值分別約為0.07、6.67、20；新生兒換血及加護(hù)病房的新生兒輸血時(shí)攝入DEHP的量分別為22.6、0.3 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值分別約為0.03、2；體外心肺循環(huán)成人及新生兒攝入DEHP的量分別為3.0、14 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值分別約為0.2、0.04。提示成人外傷患者需大量輸血、新生兒換血治療以及成人和新生兒體外心肺循環(huán)時(shí)攝入DEHP的量超過(guò)了TI值，因此這些患者可能會(huì)處在DEHP介導(dǎo)的不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)中。

4.5 冠狀動(dòng)脈繞道、人工心臟移植等

成人冠狀動(dòng)脈繞道、心臟移植、人工心臟移植時(shí)攝入DEHP的量分別為1、0.3、2.4 mg·kg－1·d－1，TI與攝入量的比值分別約為0.6、2、0.25，提示冠狀動(dòng)脈繞道及人工心臟移植時(shí)DEHP攝入量超過(guò)了TI值，應(yīng)注意其引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

4.6 血液透析、腹膜透析

成人血液透析攝入DEHP的量為0.36 mg·kg－1·d－1，腹膜透析時(shí)小于0.01 mg·kg－1·d－1，均未超過(guò)TI值，不會(huì)對(duì)患者造成不良影響。

5 目前國(guó)際上對(duì)含DEHP醫(yī)療器材的規(guī)定

美國(guó)、歐盟、加拿大、日本、英國(guó)等國(guó)家目前均未禁用含DEHP的醫(yī)療器材，也未制定DEHP含量或溶出量的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。歐盟對(duì)此類產(chǎn)品的規(guī)定為，用于輸送或儲(chǔ)存藥品、血液或其他物質(zhì)的醫(yī)療器材如內(nèi)含致癌性、突變性、生殖毒性的鄰苯二甲酸酯類，產(chǎn)品必須進(jìn)行標(biāo)示，且針對(duì)兒童、懷孕或哺乳婦女等特殊群體，廠家應(yīng)在使用說(shuō)明書(shū)中注明殘余風(fēng)險(xiǎn)及適當(dāng)警告措施；鼓勵(lì)塑料醫(yī)療器材制造商改變制造方法，更換增塑劑。目前，不含DEHP的PVC醫(yī)療器材所采用的增塑劑包括偏苯三酸三辛酯（TOTM）、乙酰三正丁酯檸檬酸（ATBC）、丁酰三正己基檸檬酸（BTHC）等。

我國(guó)對(duì)含DEHP醫(yī)療器材的管理目前只針對(duì)PVC材質(zhì)的血袋和輸液袋。規(guī)定血袋公稱容量在300～500 mL時(shí)溶出物（DEHP）不大于10 mg·100 mL－1，在150～300 mL時(shí)不大于13 mg·100 mL－1，小于150 mL時(shí)不大于14 mg·100 mL－1。2000年9月原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局停止了PVC輸液袋的注冊(cè)，但由于經(jīng)濟(jì)水平的限制，實(shí)際臨床上PVC材質(zhì)的輸液袋仍廣泛使用。

6 結(jié)語(yǔ)

在日常生活中每個(gè)人都有機(jī)會(huì)接觸到DEHP，包括進(jìn)食、飲水、吸入以及通過(guò)醫(yī)療途徑攝入等，其中在醫(yī)療途徑中DEHP可直接進(jìn)入血液而產(chǎn)生危害，但由于DEHP的急性毒性很低，其毒性主要表現(xiàn)為慢性和累積性，因此不是每個(gè)患者只要接觸了PVC醫(yī)療器材都會(huì)發(fā)生由DEHP產(chǎn)生的危害，其與人體攝入DEHP的量和接觸人群有關(guān)。新生兒接受全靜脈營(yíng)養(yǎng)、腸道營(yíng)養(yǎng)、換血、體外心肺循環(huán)以及成人接受腸道營(yíng)養(yǎng)、大量輸血（外傷）、體外心肺循環(huán)、冠狀動(dòng)脈繞道、人工心臟移植等醫(yī)療途徑時(shí)，DEHP攝入量超過(guò)了TI值，因此這些患者可能會(huì)處在DEHP介導(dǎo)的不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)中。對(duì)于男性新生兒、青春期男性以及懷孕或哺乳婦女等敏感群體采用高暴露風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療途徑時(shí)，應(yīng)說(shuō)明使用PVC醫(yī)療器材有小部分的健康風(fēng)險(xiǎn)，但目前科學(xué)上仍然沒(méi)有定論，故應(yīng)重視相關(guān)科學(xué)研究及評(píng)價(jià)。

目前，PVC醫(yī)療器材在我國(guó)使用廣泛且存在不少安全隱患，包括DEHP的危害及對(duì)藥物的吸附等[13]，但在醫(yī)療器材及藥品說(shuō)明書(shū)中均未標(biāo)注是否含有DEHP及其含量，監(jiān)管部門(mén)也未制定DEHP安全標(biāo)準(zhǔn)，使公眾可能處于DEHP介導(dǎo)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)中。據(jù)報(bào)道[14]，波多黎各至少有7‰～8‰的女童年齡在6～24個(gè)月就出現(xiàn)乳房發(fā)育的早熟特征，調(diào)查發(fā)現(xiàn)其所有輸液包裝均為PVC軟袋，其中的DEHP系類雌激素物質(zhì)，可能是導(dǎo)致該地女童過(guò)早乳房發(fā)育的原因。因此，為了降低DEHP對(duì)患者的危害，我國(guó)應(yīng)從各個(gè)環(huán)節(jié)嚴(yán)格控制DEHP。建議：醫(yī)療器材生產(chǎn)廠家應(yīng)研究DEHP的溶出量并在說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注和警示；藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)行藥物、附加劑以及溶媒對(duì)PVC輸液器中DEHP的溶出試驗(yàn)，并在說(shuō)明書(shū)中注明是否可用PVC輸液器；監(jiān)管部門(mén)應(yīng)制定DEHP安全標(biāo)準(zhǔn)，定期抽查，將抽檢結(jié)果及時(shí)發(fā)布。

[1] 張浩川，陳聰?shù)?，包小周，?鄰苯二甲酸二乙基己酯對(duì)成年大鼠睪丸前列腺素E2含量及COX-2 mRNA表達(dá)的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16（1）：38.

[2] 于樂(lè)云，王朦夏，秦櫟媛，等.鄰苯二甲酸二異辛酯對(duì)雄性小鼠主要臟器及生殖功能的影響[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，25（5）：505.

[3] Latini G.Potential hazards of exposure to di-（2-ethylhexyl）-phthalate in babies.a review[J].Biol Neonate，2000，78（4）：269.

[4] 王 麗，袁 晶，張 榮.鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯環(huán)境暴露與人群健康研究進(jìn)展[J].環(huán)境與健康雜志，2009，26（5）：465.

[5] Sobarzo CM，Lustig L，Ponzio R，et al.Effects of di（2-ethylhexyl）phthalate on gap and tight junction protein expression in the testis of prepubertal rats[J].Microsc Res Tech，2009，72（11）：868.

[6] Chauvigné F，Menuet A ，Lesné L ，et al.Time-and doserelated effects of di-（2-ethylhexyl）phthalate and its main metabolites on the function of the rat fetal testis in vitro[J].Environ Health Perspect，2009，117（4）：515.

[7] 李 玲，田曉梅，宋琦如，等.鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯聯(lián)合染毒對(duì)雌性大鼠的生殖毒性[J].環(huán)境與健康雜志，2010，27（10）：857.

[8] 謝沁珊，王杉杉，蔡鳳云，等.塑料增塑劑DEHP環(huán)境污染水平、人體負(fù)荷及生物毒性的初步研究[J].公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，21（5）：19.

[9] 胡存麗，仲來(lái)福.鄰苯二甲酸（2-乙基己基）酯遺傳毒性研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，29（2）：185.

[10] 張恩娟，陳 琳，曹 健.紫杉醇注射液配套輸液器中鄰苯二甲酸二辛酯的溶出性考察[J].中國(guó)藥房，2008，19（9）：698.

[11] 陳 琳，張恩娟，劉同華.常用注射劑表面活性劑對(duì)聚氯乙烯輸液器中鄰苯二甲酸二辛酯溶出的試驗(yàn)研究[J].中國(guó)藥房，2008，19（34）：2 664.

[12] Centre for Devices and Radiological Health.Safety assessment of di（2-ethylhexyl）phthalate（DEHP）released from PVC medical devices[EB/OL].http：//www.fda.gov/cdrh/ost/dehp-pvc.pdf.2002.2011-05-30.

[13] 張恩娟，陳 琳，黃林清.PVC與TPE輸液器對(duì)3種藥物的吸附研究[J].中國(guó)藥房，2007，18（7）：508.

[14] 竇大營(yíng)，趙紅衛(wèi)，姚思德.環(huán)境雌激素問(wèn)題概述[J].科技導(dǎo)報(bào)，2001，8：15.