彭霄霞，徐康康（南京醫(yī)科大學附屬南京兒童醫(yī)院，南京市 210008）

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide，GLP-1）是一種腸促胰島素，主要由分布于空腸、回腸和盲腸的L細胞分泌。GLP-1通過胃腸-胰島軸調(diào)節(jié)餐后胰島素及胰高血糖素的分泌，在正常人中這種調(diào)節(jié)作用可占餐后胰島素分泌的60%以上[1]。GLP-1對胰島素分泌的即時調(diào)節(jié)機制包括關(guān)閉ATP敏感性鉀離子（KATP）通道，降低Kv通道活性，改變膜電位，增加B細胞對葡萄糖的敏感性；增加Ca2+由貯池釋放；增加胰島素可釋放囊泡數(shù)量。同時，GLP-1還可以通過調(diào)節(jié)胰島素的轉(zhuǎn)錄水平、穩(wěn)定胰島素mRNA、增加轉(zhuǎn)錄因子PDX-1 mRNA和蛋白質(zhì)、增加胰島素mRNA水平，從而對胰島素分泌產(chǎn)生長時調(diào)節(jié)作用。此長時調(diào)節(jié)作用在細胞水平表現(xiàn)為刺激B細胞增殖分化、抑制糖脂毒性導致的B細胞凋亡[2]。GLP-1還可作用于胰島A細胞，通過強烈抑制胰高血糖素分泌降低餐后血糖。GLP-1的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖濃度依賴性，即當血糖濃度恢復正常時，GLP-1的促胰島素分泌作用會隨之降低，因此外源性給予GLP-1時不會引起低血糖發(fā)生。

GLP-1的生理作用使之成為糖尿病治療的新契機。但天然的GLP-1在體內(nèi)可被二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase 4，DDP-4）迅速降解，靜脈注射半衰期不足2 min，極大限制了GLP-1在臨床的應用。目前，研究方向趨向于尋找可抵抗DDP-4降解的GLP-1衍生物或類似物。

1 利拉魯肽結(jié)構(gòu)與藥動學特征

GLP-1由30個氨基酸組成，是胰高血糖素原基因翻譯后的加工產(chǎn)物裂解生成的。利拉魯肽是將GLP-1第34位賴氨酸替換為精氨酸，并在第26位賴氨酸殘基連接1個16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈合成得到的。利拉魯肽與天然GLP-1有97%的同源性，既保留了GLP-1的生理作用，又因空間位阻效應不易被DDP-4降解，并且?；睦旊目膳c血清白蛋白結(jié)合使消除減慢[3]。其t1/2約為13 h，僅需每日1次注射，臨床應用優(yōu)于另一個GLP-1類似物艾塞那肽。艾塞那肽需每日2次在早、晚餐后60 min內(nèi)注射，由于艾塞那肽由腎小球濾過清除，故不推薦用于嚴重腎損害患者。

2 利拉魯肽作用機制

利拉魯肽作為GLP-1類似物，因與GLP-1高度同源而具有以下藥理學作用：（1）血糖濃度依賴性促胰島素分泌作用；（2）抑制餐后胰高血糖素分泌；（3）降低食欲，減緩胃排空。此外，利拉魯肽可促進B細胞增殖、分化，調(diào)節(jié)B細胞凋亡基因相關(guān)表達，抑制其凋亡，增加體內(nèi)胰島B細胞數(shù)量[4，5]。研究表明，利拉魯肽亦能恢復人胰島B細胞對血糖的敏感性[6]。

3 利拉魯肽臨床評價

通常治療2型糖尿病的一線藥物是口服降血糖藥，但由于目前口服降血糖藥的不良反應，尤其是低血糖反應，使之并不適用于所有2型糖尿病患者[7]。研究表明，利拉魯肽具有良好的糖尿病治療前景。

在全球40多個國家的5000多名糖尿病患者中進行的LEAD（Liraglutide Effect andAction in Diabetes）研究證明，利拉魯肽具有保護胰島B細胞功能的作用，改善B細胞胰島素分泌的數(shù)量和質(zhì)量，因此有可能從根本上改變糖尿病的發(fā)展進程。

LEAD研究包括6個Ⅲ期臨床試驗，對利拉魯肽單藥治療和與其他口服降糖藥合用的療效進行了廣泛的評價。研究證實，利拉魯肽與其他降糖藥相比，不僅能有效保護胰島B細胞功能，延緩2型糖尿病的進展，而且能夠迅速、高效、持久地降低糖化血紅蛋白（HbA1c），極少發(fā)生低血糖，同時還有降低體重、降低收縮壓的作用。

3.1 利拉魯肽單藥治療

一項早期隨機雙盲安慰劑對照交叉設(shè)計的Ⅱ期臨床試驗表明，2型糖尿病患者接受利拉魯肽6 μg·kg－1治療1周，其24 h血糖水平曲線顯著下降，空腹血糖水平降低，胰島B細胞功能改善，內(nèi)生糖分泌減少[8]。另有一項研究表明，193例2型糖尿病患者隨機接受利拉魯肽0.45～0.75 mg·d－1或安慰劑，為期12周，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，應用利拉魯肽最高劑量組的患者HbA1c水平下降0.75%，空腹血糖水平下降32 mg·dL－1，利拉魯肽0.45 mg·d－1組患者體重下降1.2 kg[9]。此研究也發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療組患者收縮壓較安慰劑組下降3～7 mmHg，收縮壓也有降低趨勢。

Vilsboll等[10]報道165例2型糖尿病患者參與的隨機雙盲平行安慰劑對照研究顯示，利拉魯肽劑量為0.65、1.25、1.9 mg·d－1，應用14周，患者HbA1c水平下降呈劑量依賴性（P＜0.0001）。與安慰劑組相比，利拉魯肽1.9 mg·d－1組患者HbA1c下降1.75%，空腹血糖水平下降61 mg·dL－1，患者體重與基線相比下降3.0 kg。Vilsboll等[11]的另一項研究評價了利拉魯肽對胰島B細胞功能的影響。利拉魯肽劑量為0.65、1.25、1.9 mg·d－1，為期14周。胰島B細胞功能評估采用靜脈葡萄糖耐量試驗和精氨酸刺激試驗。試驗結(jié)果表明，利拉魯肽可改善1相胰島素分泌，增加葡萄糖敏感性，也可改善胰島素原/胰島素比值。

Garber等[12]報道746例飲食和鍛煉控制或曾接受口服降糖藥半數(shù)最高劑量的2型糖尿病患者隨機接受利拉魯肽1.2、1.8 mg·d－1或格列美脲8 mg·d－1，為期52周。結(jié)果顯示，利拉魯肽各治療組HbA1c水平均有不同程度下降，1.2 mg·d－1組下降0.84%，1.8 mg·d－1組下降1.14%，格列美脲組下降0.51%，差異有統(tǒng)計學意義（P≤0.0014）。對于試驗前從未接受過藥物治療的患者利拉魯肽各治療組HbA1c水平下降程度更顯著，利拉魯肽1.2 mg·d－1組下降1.19%，1.8 mg·d－1組下降1.60%；格列美脲組下降0.88%，差異有統(tǒng)計學意義（P值分別為0.0234和0.0001）。高劑量利拉魯肽（1.8 mg·d－1）治療組約有50.9%的患者達到美國糖尿病協(xié)會規(guī)定的HbA1c＜7.0%的目標，而格列美脲組僅27.8%患者達標。與基線相比，利拉魯肽治療組患者空腹血糖水平下降程度較格列美脲組大（P＜0.05）。與格列美脲治療組相比較，利拉魯肽1.8 mg·d－1治療組的患者餐后血糖水平下降幅度顯著（P＝0.038）。此外，此研究亦觀察到利拉魯肽組患者體重下降2.5 kg，而格列美脲組患者體重增加1.1 kg（P＝0.0001）。由于利拉魯肽能夠良好地控制血糖并抑制患者體重增加，其對2型糖尿病患者生活質(zhì)量的提高具有積極意義。

3.2 利拉魯肽聯(lián)合治療

3.2.1 利拉魯肽聯(lián)合磺酰脲類藥物。LEAD-1是一個為期26周安慰劑對照雙模擬隨機臨床試驗[13]，研究對象為1041名血糖控制不佳的2型糖尿病患者（平均HbA1c水平為8.4%），隨機分入利拉魯肽（0.6、1.2、1.8 mg·d－1）+格列美脲2～4 mg·d－1組，或羅格列酮4 mg·d－1+格列美脲2～4 mg·d－1組，或安慰劑+格列美脲2～4 mg·d－1組。格列美脲和羅格列酮的劑量均為試驗參與國家推薦的最高劑量。

結(jié)果顯示，與安慰劑組患者比較，利拉魯肽各劑量組患者HbA1c水平及空腹血糖水平均顯著下降（P＜0.0001）。與羅格列酮組比較，利拉魯肽1.8 mg·d－1組患者HbA1c水平下降明顯（P＜0.0001），但利拉魯肽0.6 mg·d－1組患者HbA1c水平下降程度差異無統(tǒng)計學意義；利拉魯肽1.2 mg·d－1組和1.8 mg·d－1組患者空腹血糖水平均較羅格列酮組下降程度大（P＜0.01）。此外，利拉魯肽1.2 mg·d－1組和1.8 mg·d－1組分別有35%和42%的患者達到HbA1c＜7.0%的目標，而羅格列酮組僅有22%的患者HbA1c水平達標，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.0001）。

與安慰劑組及羅格列酮組比較，利拉魯肽1.2 mg·d－1及1.8 mg·d－12組患者胰島素原/胰島素比值下降及穩(wěn)態(tài)模型B細胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment-B，HOMA-B）明顯增加，提示胰島B細胞功能有顯著改善。同時研究還發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療組患者體重控制良好，其中利拉魯肽1.8 mg·d－1組患者體重較基線水平下降0.2 kg。

3.2.2 利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍。目前已進行了多項利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床研究。

Nauck等[14]評價了在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用利拉魯肽對2型糖尿病治療的效果。144例曾接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者隨機分組如利拉魯肽單藥組、利拉魯肽+二甲雙胍組、二甲雙胍單藥組、二甲雙胍+格列美脲組。利拉魯肽起始劑量為0.5 mg·d－1，若空腹血糖＞6 mmol·L－1，則每周增加0.5 mg直至最高劑量2 mg·d－1；格列美脲起始劑量為2 mg·d－1，若空腹血糖＞6 mmol·L－1，則在2周內(nèi)增加至4 mg·d－1；二甲雙胍劑量為2 g·d－1，每日2次。5周后，除二甲雙胍單藥組，其余各組患者HbA1c水平均較基線明顯下降，利拉魯肽+二甲雙胍組HbA1c降低最顯著。與格列美脲+二甲雙胍組比較，利拉魯肽+二甲雙胍組空腹血糖下降明顯，患者體重亦有明顯下降，2組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

一項LEAD-2臨床試驗也評價了2藥聯(lián)合應用的療效和耐受性[15]。研究對象為1091例曾接受口服降糖藥療效不佳的2型糖尿病患者（平均HbA1c水平為8.4%），隨機分入利拉魯肽（0.6、1.2、1.8 mg·d－1）+二甲雙胍2 g·d－1組，或格列美脲4 mg·d－1+二甲雙胍2 g·d－1組，或安慰劑+ 二甲雙胍2 g·d－1組。研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組比較，利拉魯肽各劑量組患者HbA1c水平顯著下降（P＜0.0001），約28.0%～42.4%的患者HbA1c＜7.0%，而安慰劑組及10.8%的患者HbA1c達標。接受利拉魯肽治療的患者體重表現(xiàn)出劑量依賴性下降（體重下降范圍為1.8～2.8 kg），而格列美脲組患者體重則增加1.0 kg。

3.2.3 利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍及羅格列酮。LEAD-4臨床試驗評價了利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍及羅格列酮的治療效果[16]。試驗納入了533例曾接受過口服降糖藥的2型糖尿病患者，隨機分組入利拉魯肽1.2 mg·d－1組、1.8 mg·d－1組與安慰劑組。所有的患者同時接受羅格列酮8 mg·d－1和二甲雙胍2 g·d－1治療，為期26周。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，利拉魯肽2劑量組患者HbA1c水平、空腹血糖水平下降明顯（P＜0.05），而且利拉魯肽1.8 mg·d－1組患者餐后血糖也比安慰劑組下降明顯（P＜0.05）。利拉魯肽1.2 mg·d－1組和1.8 mg·d－1組分別有58%、54%的患者HbA1c水平達標，而安慰劑組僅28%的患者HbA1c水平達標（P＜0.05）。

此研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，接受利拉魯肽治療的患者C肽水平及HOMA-B增加，胰島素原/胰島素比值下降，胰島B細胞功能得到改善。同時患者也表現(xiàn)出了利拉魯肽劑量依賴性體重下降趨勢。

3.2.4 利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍及格列美脲。LEAD-5臨床試驗共納入了581例2型糖尿病患者（平均HbA1c水平為8.2%），隨機分組如利拉魯肽1.8 mg·d－1組、甘精胰島素組和安慰劑組[17]。所有患者同時還接受二甲雙胍2 g·d－1及格列美脲2～4 mg·d－1的治療。研究結(jié)果顯示利拉魯肽組患者HbA1c水平下降1.33%，甘精胰島素組患者HbA1c水平下降1.09%，而安慰劑組患者HbA1c水平下降下降0.25%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.0001）；3個治療組HbA1c水平達標的患者分別為53.1%、45.8%、15.5%，差異也有統(tǒng)計學意義（P值分別為0.0139和＜0.0001）。與甘精胰島素組比較，利拉魯肽組患者體重下降3.4 kg；與安慰劑組比較，利拉魯肽組患者體重下降1.4 kg。

3.3 利拉魯肽對心血管保護作用

臨床試驗發(fā)現(xiàn)利拉魯肽對心血管系統(tǒng)具有一定保護作用。研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以使收縮壓下降2.7～6.7 mmHg，此現(xiàn)象出現(xiàn)在患者體重下降之前，因此不能把收縮壓的下降完全歸因于患者體重的變化[15，16]。研究發(fā)現(xiàn)接受利拉魯肽治療的患者脈率略有增加，此現(xiàn)象的臨床意義還有待進一步研究[12，17]。

Courreges等[18]報道了利拉魯肽治療還伴隨著總膽固醇、低密度脂蛋白、游離脂肪酸、甘油三酯、纖溶酶原激活物抑制因子-1及B型利鈉肽濃度的下降。研究還發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療組患者超敏C反應蛋白水平呈現(xiàn)盡管不顯著但為劑量依賴性的下降。

4 利拉魯肽安全性及耐受性

4.1 低血壓

利拉魯肽作為GLP-1類似物，其對血糖的降低作用呈葡萄糖濃度依賴性，僅在血糖濃度較高時促進胰島素分泌并抑制胰高血糖作用，因此利拉魯肽單獨應用幾乎不會引起低血糖。臨床試驗表明利拉魯肽單藥治療的低血糖發(fā)生率明顯低于格列美脲[12]，與二甲雙胍相當[19]。利拉魯肽聯(lián)合治療導致的低血糖事件與其他降糖藥相當或更少[15～17]。Nauck等[15]報道利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療組患者低血糖發(fā)生率與安慰劑加二甲雙胍組患者相當，均小于3%，而格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療組患者低血糖發(fā)生率為17%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

4.2 胃腸道反應

利拉魯肽治療中最常見的不良反應為胃腸道反應，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉，通常見于用藥第1周，呈劑量依賴性[8，12]。在LEAD-2和LEAD-3臨床試驗中，利拉魯肽治療組出現(xiàn)惡心的患者＜10%[11，14]。通過緩慢增加劑量可減少胃腸道反應的發(fā)生，患者常在用藥1～3周內(nèi)耐受此不良反應，很少有患者因為胃腸道反應終止治療[9，12，15]。

4.3 其他不良反應

艾塞那肽為GLP-1受體激動劑，僅與GLP-153%同源，臨床研究發(fā)現(xiàn)約有50%的患者在應用艾塞那肽后體內(nèi)產(chǎn)生了低滴度的抗艾塞那肽抗體[20，21]。有報道艾塞那肽與二甲雙胍或磺酰脲類聯(lián)合應用30周后6%的患者體內(nèi)產(chǎn)生了高滴度的抗體，這些患者中約半數(shù)血糖控制不佳[22]。有些LEAD研究也檢測了利拉魯肽抗體。約9%～13%的患者在應用利拉魯肽后體內(nèi)產(chǎn)生了抗體，但未發(fā)現(xiàn)此抗體對臨床血糖控制的影響[9，15，17]。GLP-1類似物抗體的臨床意義還有待進一步研究。

盡管艾塞那肽上市后研究發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)了罕見的急性胰腺炎，但此現(xiàn)象是與艾塞那肽有關(guān)還是患者糖尿病病情進展所致還沒有定論[23]。利拉魯肽LEAD研究也有罕見急性胰腺炎的報道，其發(fā)生率約為0.34例/1000（人·年），與正常人群發(fā)生率相當[12，13]。盡管例數(shù)非常少而且相關(guān)臨床因素復雜，利拉魯肽與急性胰腺炎的微弱關(guān)系仍無法排除。因膽結(jié)石、過量乙醇是導致急性胰腺炎的主要危險因素，建議使用GLP-1類似物的患者避免飲酒，膽結(jié)石患者應慎用此類藥物。

5 結(jié)語

作為新一代降血糖藥，利拉魯肽無論單獨應用還是與其他口服降糖藥聯(lián)用，均能迅速、高效地降低血糖和HbA1c水平。其降糖作用依賴于葡萄糖濃度，即僅在血糖水平升高時刺激胰島素釋放達到治療效果，因此發(fā)生低血糖的概率非常低。最引人矚目的是其延緩糖尿病進展的潛力。大量臨床試驗表明，利拉魯肽能夠改善B細胞功能，減少其凋亡，增加B細胞的新生，從而延緩糖尿病的進展。利拉魯肽對心血管系統(tǒng)的保護作用使其可以減少糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生。另外，利拉魯肽有明顯的降低體重的作用，適用于需要減輕體重及有嚴重低血糖風險的患者。2009年6月利拉魯肽在歐盟獲準上市，2010年1月在日本上市，2月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，用于治療成人2型糖尿病。利拉魯肽獨特的藥理學作用使其在糖尿病治療中具有廣闊的前景。

[1]Doyle ME，Egan JM.Mechanisms of action of glucagonlike peptide 1 in the pancreas[J].Pharmacol Ther，2007，113（3）：546.

[2]Buteau J，El-Assaad W，Rhodes CJ，et al.Glucagon-like peptide 1 prevents beta cell glucolipotoxicity[J].Diabetologia，2004，47（5）：806.

[3]Steensgaard DB，Thomsen JK，Olsen HB，et al.The molecular basis for the delayed absorption of the once-daily human GLP-1 analogue，liraglutide[J].Diabetes，2008，57（Suppl 1）：164.

[4]Farilla L，Bulotta A，Hirshberg B，et al.Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets[J].Endocrinology，2003，144（12）：5149.

[5]Hui H，Wang C，Xu J，et al.Liraglutide inhibits cell death in human isolated islets by regulating the expression of apoptosis-related genes[J].Diabetes，2006，55（Z1）：1993.

[6]Chang AM，Jakobsen G，Sturis J，et al.The GLP-1 derivative NN2211 restores β-cell sensitivity to glucose in type 2 diabetic patients after a single dose[J].Diabetes，2003，52（7）：1786.

[7]李桂榮，李琳琳，王建華.治療2型糖尿病藥物的研究進展[J].中國藥房，2008，19（5）：383.

[8]Degn KB，Juhl CB，Sturis J，et al.One week’s treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide（NN2211）markedly improves 24 h glycemia and β-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes，2004，53（5）：1187.

[9]Madsbad S，Schmitz O，Ranstam J，et al.Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once-daily treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 analog liraglutide（NN2211）：a 12 week，double-blind，randomized，controlled trial[J].Diabetes Care，2004，27（6）：1335.

[10]Vilsboll T，Zdravkovic M，Le-Thi T，et al.Liraglutide，a long-acting human GLP-1 analog，given as monotherapy significantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Care，2007，30（6）：1608.

[11]Vilsboll T，Brock B，Perrild H，et al.Liraglutide，a oncedaily human GLP-1 analogue，improves pancreatic B-cell function and arginine-stimulated insulin secretion during hyperglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabet Med，2008，25（2）：152.

[12]Garber A，Henry R，Ratner R，et al.Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes（LEAD-3 mono）：a randomised，52 week，phase Ⅲ，double-blind，parallel-treatment trial[J].Lancet，2008，373（9662）：473.

[13]Marre M，Shaw J，Brandle M，et al.Liraglutide，a once-daily human GLP-1 analogue，added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes（LEAD-1 SU）[J].Diabet Med，2009，26（3）：268.

[14]Nauck MA，Hompesch M，F(xiàn)ilipczak R，et al.Five weeks of treatment with the GLP-1 analogue liraglutide improves glycaemic control and lowers body weight in subjects with type 2 diabetes[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2006，114（8）：417.

[15]Nauck M，F(xiàn)rid A，Hermansen K，et al.Efficacy and safety comparison of liraglutide，glimepiride，and placebo，all in combination with metformin，in type 2 diabetes：the LEAD（liraglutide effect and action in diabetes）-2 study[J].Diabetes Care，2009，32（1）：84.

[16]Zinman B，Gerich J，Buse JB，et al.Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidindione in patients with type 2 diabetes（LEAD-4 Met+TZD）[J].Diabetes Care，2009，32（7）：1224.

[17]Russell-Jones D，Vaag A，Schmitz O，et al.Liraglutide vs.insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus（LEAD-5 met+SU）：a randomised control led trial[J].Diabetologia，2009，52（10）：2046.

[18]Courreges JP，Vilsboll T，Zdravkovic M，et al.Beneficial effects of once-daily liraglutide，a human glucagon-like peptide-1 analogue，on cardiovascular risk biomarkers in patients with type 2 diabetes[J].Diabet Med，2008，25（9）：129.

[19]Feinglos MN，Saad MF，Pi-Sunyer FX，et al.Effects of liraglutide（NN2211），a long-acting GLP-1 analogue，on glycaemic control and body weight in subjects with type 2 diabetes[J].Diabet Med，2005，22（8）：1016.

[20]Buse JB，Henry RR，Han J，et al.Effects of exenatide（exendin-4）on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2004，27（1）：2628.

[21]DeFronzo RA，Ratner RE，Han J，et al.Effects of exenatide（exendin-4）on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2005，28（5）：1092.

[22]Kendall DM，Riddle MC，Rosenstock J，et al.Effects of exenatide（exendin-4）on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea[J].Diabetes Care，2005，28（5）：1083.

[23]Noel RA，Braun DK，Patterson RE，et al.Increased risk of acute pancreatitis and biliary disease observed in patients with type 2 diabetes：a retrospective cohort study[J].Diabetes Care，2009，32（5）：834.