張曉平，張 峰，陸 茵，王愛(ài)云，陳文星，鄭仕中

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京 210029;2.江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210046)

肝纖維化(hepatic fibrosis，HF)是繼發(fā)于各種慢性肝損傷之后組織修復(fù)過(guò)程中的代償反應(yīng)，涉及多種細(xì)胞因子、炎癥趨化因子、生長(zhǎng)因子，打破了肝臟內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平衡，表現(xiàn)為肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSCs)大量活化增殖、形態(tài)轉(zhuǎn)變肌成纖維細(xì)胞，細(xì)胞外基質(zhì)(extra cellular matrix，ECM)過(guò)度沉積等。如無(wú)有效的治療措施，隨著病情的發(fā)展將破壞正常的肝臟結(jié)構(gòu)與功能，最終發(fā)展成為肝硬化而出現(xiàn)肝臟功能的衰退，肝纖維化是慢性肝炎向肝硬化發(fā)展的重要病理過(guò)程［1－3］。

腎素－血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)廣泛的存在于各種組織器官中，對(duì)某些組織器官的纖維化形成具有促進(jìn)作用。肝內(nèi)RAS系統(tǒng)與肝纖維化的發(fā)生具有密切的關(guān)系，其效應(yīng)分子血管緊張素Ⅱ (angiotensinⅡ，AngⅡ)是重要的致炎因子，能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖和ECM的合成。AngⅡ在肝纖維化的發(fā)生及修復(fù)過(guò)程中都起著非常重要的作用。本綜述主要對(duì)RAS系統(tǒng)與肝纖維化的關(guān)系及ACE-AngⅡ-AT1R、ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸相互作用調(diào)節(jié)肝纖維化過(guò)程作一綜述。

1 RAS系統(tǒng)與肝纖維化

肝纖維化是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，涉及到肝內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor-β，TGF-β)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)、血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF)等多種因子的激活，HSCs增殖，ECM的過(guò)度沉積以及細(xì)胞因子(cytokine，CK)分泌增多等過(guò)程［1］。

RAS廣泛存在于多種系統(tǒng)中，除循環(huán)系統(tǒng)外，許多器官，如心、腎、肺、胰腺和肝臟都存在局部或器官內(nèi)RAS，涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡、炎癥反應(yīng)及纖維化的形成等過(guò)程［4］。在正常肝臟中可檢測(cè)到RAS的主要成分血管緊張素Ⅰ(angiotensinⅠ，AngⅠ)、AngⅡ、血管緊張素受體1(angiotensin acceptor 1，AT1R)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)和醛固酮(aldosterone，ALD)等。正常的生理?xiàng)l件下，RAS的表達(dá)水平較低，當(dāng)機(jī)體處于病理?xiàng)l件下，RAS系統(tǒng)被激活［5］。隨著肝臟受損，可觀(guān)察到RAS的成分包括血管緊張素原、腎素、ACE、Ang I、AngⅡ、AT1R上調(diào)或重新分布。HSC能合成血管緊張素原，然后進(jìn)一步構(gòu)成Ang I，Ang I進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成有生理活性的AngⅡ［6］。

1.1ACE-AngⅡ-AT1R受體軸AngⅡ是RAS中最為重要的活性物質(zhì)之一，在肝纖維化的過(guò)程中發(fā)揮著促氧化、促炎及促纖維化的作用。AngⅡ能夠促進(jìn)血管、心、腎中氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)［7］。首先，AngⅡ能夠提高血漿炎癥因子的水平，從而引起全身性的包括肝臟在內(nèi)的免疫應(yīng)答。AngⅡ能促進(jìn)肝血管收縮，血流量減少。除此以外，AngⅡ能夠?qū)е挛⒀艿挠不脱装Y，加速血栓的形成。其次，AngⅡ具有促凝作用，能誘導(dǎo)病原性反應(yīng)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示AngⅡ在肝臟中發(fā)揮著血栓樣作用，其促凝作用能促進(jìn)ECM沉積。再次，肝纖維化涉及氧化性應(yīng)激，對(duì)膽管結(jié)扎的大鼠注射AngⅡ，發(fā)現(xiàn)肝臟中過(guò)氧化脂質(zhì)大幅度增加。氧化性應(yīng)激能夠刺激HSC合成膠原，抗氧化劑能夠減弱肝纖維化的發(fā)展［8］。

ACE-AngⅡ-AT1R受體軸是已經(jīng)被研究的較多的通路，該軸作用于肝臟主要發(fā)揮促肝纖維化的作用。AngⅡ可劑量依賴(lài)性地促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維母細(xì)胞、腎間質(zhì)纖維母細(xì)胞等分裂增生、分泌細(xì)胞因子和ECM。肝內(nèi)AngⅡ與纖維化程度正相關(guān)，AngⅡ通過(guò)激活PDGF、TGF-β1等細(xì)胞因子或者直接激活HSCs，導(dǎo)致HSCs的分裂增殖，從而使得ECM大量堆積，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生［9］，同時(shí)AngⅡ還能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶生成，促進(jìn)金屬蛋白酶組織抑制因子-1表達(dá)，發(fā)揮多重促纖維化作用。

1.1.1AngⅡ引起活化的HSCs收縮、增殖龔浩等［10］采用了膠原晶格法分析AngⅡ?qū)SCs收縮的影響，發(fā)現(xiàn)AngⅡ能劑量依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性地促進(jìn)HSCs的收縮。激活的HSCs有大量的L-Type Ca2+通道存在，AngⅡ可通過(guò)L-Type Ca2+通道引起HSCs內(nèi)的Ca2+增加，細(xì)胞內(nèi)Ca2+的升高是HSCs激活和增殖必不可少的條件。另一方面，AngⅡ與AT1R結(jié)合后，可通過(guò)Gq蛋白激活磷脂酶C(phospholipase C，PLC)生成三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)與二酯酰甘油(diacylglycerol，DAG)，IP3可以激活細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存Ca2+的釋放，并與DAG共同激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，從而引起HSCs收縮、激活。在肝纖維化的過(guò)程中，HSCs活化轉(zhuǎn)成為肌成纖維細(xì)胞，AngⅡ可引起肌成纖維細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加而致細(xì)胞出現(xiàn)收縮，促進(jìn)其遷移和增殖。

AngⅡ激活HSCs增生，部分是通過(guò)激活促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein，MAPK)途經(jīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，使用MAPK通道特異性阻滯劑PD98059能明顯阻斷AngⅡ的促有絲分裂作用。2003年，Kurikawa等［11］發(fā)現(xiàn)AT1R拮抗藥奧美沙坦能通過(guò)抑制活化的HSCs增殖和膠原的合成而改善膽管結(jié)扎所致的大鼠肝纖維化。

1.1.2AngⅡ能促進(jìn)HSCs表達(dá)TGF-β TGF-β 是最重要的致纖維化因子，能導(dǎo)致HSCs大量合成ECM。AngⅡ可明顯地促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型前膠原和 TGF-β的 mRNA在 HSCs的表達(dá)［12－13］;AngⅡ還可促進(jìn) TGF-β 從靜默狀態(tài)向活性狀態(tài)轉(zhuǎn)化，并伴有多種細(xì)胞外基質(zhì)成分mRNA的升高，RAS抑制劑和TGF-β1單抗均可阻斷這一作用。HSCs在激活啟動(dòng)階段能表達(dá)TGF-β1受體，AngⅡ還可通過(guò)上調(diào) HSCs表面上的TGF-β1受體的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)TGF-β1的生物學(xué)活性。

近年來(lái)，AT1R拮抗藥已嘗試應(yīng)用于臨床抗肝纖維化。纈沙坦能降低肝硬化患者血清TGF-β1水平，具有一定的抗纖維化作用［14］。在多種類(lèi)型的肝纖維化模型中都證實(shí)臨床劑量的ACE抑制劑或AT1R拮抗劑可抑制、延緩纖維化的發(fā)生，對(duì)進(jìn)展期的肝纖維化也有類(lèi)似的抑制作用;肝臟羥脯氨酸及其他血清纖維化指標(biāo)下降，同時(shí)肝內(nèi)α-平滑肌蛋白(smooth muscle antibody，α-SMA)、TGF-β1蛋白和 mRNA 水平及基質(zhì)金屬蛋白酶-2，9(matrix metalloproteinase-2，9，MMP-2，9)活性也相應(yīng)降低［15］。此外，ACE抑制劑可以抑制AngⅡ誘導(dǎo)的HSCs結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的過(guò)表達(dá)［16］。這顯示出了ACE抑制劑對(duì)于肝纖維化潛在的治療作用。

1.1.3AngⅡ可通過(guò)HSCs引起肝臟ECM的沉積AngⅡ通過(guò)AT1R直接刺激HSCs的I型膠原、纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)mRNA的表達(dá)，增加膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、層粘連蛋白(laminin，LN)以及FN的合成和沉積［17］。AngⅡ也可通過(guò)刺激HSCs合成和分泌TGF-β1，并上調(diào)HSCs表面TGF-β1受體的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)ECM的合成。HSCs作為肝纖維化時(shí)ECM的主要來(lái)源，其合成、分泌I型膠原數(shù)量對(duì)肝纖維化的發(fā)展存在重要影響;而另一方面，Ⅰ型膠原等ECM成分又進(jìn)一步促進(jìn)更多的HSCs激活，從而形成正反饋環(huán)路。

1.1.4AngⅡ?qū)?xì)胞核因子(nuclear factor-κB，NF-κB)的作用NF-κB是一種多極細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，近來(lái)認(rèn)為NF-κB的活化與肝臟炎癥、肝纖維化等病理過(guò)程密切相關(guān)。NF-κB負(fù)責(zé)調(diào)控與肝纖維化有關(guān)的基因，參與HSCs的激活、轉(zhuǎn)化和ECM的合成。NF-κB與肝纖維化的發(fā)生有密切關(guān)系［18］:①參與HSCs的激活，研究發(fā)現(xiàn)靜止的HSCs向活化的HSCs轉(zhuǎn)化時(shí)，NF-κB結(jié)合活性增加，其相關(guān)調(diào)控基因表達(dá)增強(qiáng);NF-κB還可抑制激活的HSCs凋亡;②參與肝內(nèi)的炎癥反應(yīng)，慢性炎癥刺激可持續(xù)活化HSCs，最終導(dǎo)致纖維化發(fā)生;③誘導(dǎo)組織谷氨酰胺酶表達(dá)，從而催化蛋白交聯(lián)，在肝纖維化中起重要作用。

AngⅡ可激活NF-κB的核轉(zhuǎn)入并增加其轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致靶基因大量激活，包括細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子等，如TNF-α、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1(macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1)。李旭等［19］的研究表明，螺內(nèi)酯可能通過(guò)抑制肝臟 NF-κB和MMP-2，9的活性以及TGF-β1的合成，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用。

1.2ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸由新發(fā)現(xiàn)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)、血管緊張素(1-7)(angiotensin 1-7，Ang 1-7)、Mas受體組成的ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸是RAS另一條重要途徑，被認(rèn)為是ACE-AngⅡ-AT1R的反向調(diào)節(jié)軸，對(duì)肝纖維化的發(fā)生具有保護(hù)作用。ACE2被認(rèn)為是慢性肝損傷的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，可水解AngI為Ang(1-9);水解AngⅡ生成Ang(1-7)。Ang(1-7)作用于Mas受體從而抑制HSCs活化發(fā)揮抗肝纖維化的生物學(xué)效應(yīng)［2］，Ang(1-7)可以促使緩激肽(bradykinin，BK)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、前列腺素(prostaglandin，PG)的生成，經(jīng)其特異性受體Mas受體可以發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低血壓、抗增殖和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)等作用［20］。此外，Ang(1-7)還具有保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制細(xì)胞收縮，維持血管舒張等功能。

ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸特異性激動(dòng)劑AVE0991具有擴(kuò)血管和調(diào)節(jié)血管收縮、調(diào)節(jié)血壓與壓力反射、保護(hù)心臟、腎臟及調(diào)節(jié)水鈉平衡、保護(hù)糖尿病靶器官等作用。一項(xiàng)有關(guān)Ang(1-7)作用的研究顯示 AVE0991能夠抑制 TGF-β1/Smad2信號(hào)通路，降低TGF-β1和Smad2的mRNA和蛋白的表達(dá)，而Mas受體拮抗劑A779則能產(chǎn)生相反的作用［21］。也有報(bào)道指出A779能夠加重實(shí)驗(yàn)性纖維化肝臟的損傷、升高TGF-β1和羥脯氨酸的水平，從而證實(shí)了Ang(1-7)作用于Mas受體后使Mas受體激動(dòng)，膠原蛋白和TGF-β1表達(dá)減少，對(duì)肝纖維化起保護(hù)作用［22］。除此之外，Mas受體在體內(nèi)可以對(duì)抗AT1R的作用。英嵩崧等［23］首次提出Ang(1-7)可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的Rock2 mRNA的表達(dá)。此作用可被A779明顯抑制。從而證實(shí)Ang(1-7)可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的 Rho-Rock通路來(lái)抑制HSCs的收縮。

Herath等［24］通過(guò)研究證實(shí)ACE2及其產(chǎn)物Ang(1-7)及Mas受體軸可能減輕AngⅡ在肝臟疾病中的損傷作用。膽管結(jié)扎組小鼠肝臟的ACE2活性、血漿Ang(1-7)水平及Mas受體的表達(dá)均明顯高于對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)。灌流實(shí)驗(yàn)證實(shí)膽管結(jié)扎組小鼠肝臟中Ang(1-7)主要來(lái)源于A(yíng)ngⅡ的分解，這種現(xiàn)象在加入了ACE抑制劑后更加明顯。隨后的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步探討了ACE2、ACE和中性肽鏈內(nèi)切酶對(duì)肝臟中來(lái)源于A(yíng)ngⅡ的Ang(1-7)的作用及其對(duì)門(mén)脈壓力的影響，證明肝臟產(chǎn)生Ang(1-7)的主要作用底物是AngⅡ，由Ang I直接轉(zhuǎn)換為Ang(1-7)的量很少［25］。這些結(jié)果支持了肝損傷過(guò)程中ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸的出現(xiàn)，ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸可能拮抗AngⅡ的作用。

Paizis等［26］發(fā)現(xiàn)在膽道結(jié)扎的動(dòng)物和人類(lèi)肝硬化中，ACE2廣泛的表達(dá)及上調(diào)。最近的一組數(shù)據(jù)表明，膽道結(jié)扎大鼠通過(guò)增加RAS的表達(dá)肝纖維化發(fā)展迅速，如ACE、AT1受體和AngⅡ、ACE2及Ang(1-7)的活性均增加。事實(shí)上肝內(nèi)ACE2、Mas和Ang(1-7)上調(diào)可能性的增加說(shuō)明該受體軸對(duì)RAS介導(dǎo)的肝損傷有反調(diào)節(jié)應(yīng)答作用［25］。同樣，在以CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠的肝臟以及加入AngⅡ處理的HSC中，ACE2mRNA及蛋白、Mas受體mRNA的表達(dá)上調(diào)，而在加入ACE抑制劑后出現(xiàn)了進(jìn)一步的上調(diào)［16］。

Osterreicher等［27］探討了ACE2基因敲除對(duì)肝臟的長(zhǎng)期影響、ACE2在急性和慢性肝病中的作用及 Ang(1-7)在HSCs活化過(guò)程中的作用，該研究亦證實(shí)Ang(1-7)能夠抑制AngⅡ誘導(dǎo)的HSCs外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)的磷酸化。ACE2活性的丟失將會(huì)加重慢性肝損傷模型中的肝纖維化，從而顯示出ACE2重組體對(duì)肝纖維化治療的潛力。

2 展望

綜上所述，AngⅡ通過(guò)AT1R發(fā)揮促纖維化的作用，但在近幾年的國(guó)內(nèi)外研究中發(fā)現(xiàn)，ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸對(duì)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展起保護(hù)作用。但ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸的具體作用機(jī)制及臨床應(yīng)用尚有待進(jìn)一步探索。目前，基于RAS研發(fā)抗纖維化的藥物已經(jīng)面世，如ACE抑制劑、AngⅡ拮抗劑、AT1R阻斷劑等。相對(duì)應(yīng)的，如果我們能從ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸出發(fā)，研制ACE2、Ang(1-7)的激動(dòng)劑，相信會(huì)對(duì)肝纖維化的治療提供很好的幫助。隨著科研的不斷進(jìn)步，相信肝纖維化的治療不再是難事。

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