李翠限，王 瑩，周 春，沈曉燕

(中山大學(xué)藥學(xué)院藥理毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510006)

大腦中的快速突觸抑制作用是由GABAA受體(GABAARs)所介導(dǎo)［1］。它是抗驚厥、抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠藥物作用靶點(diǎn)［2］。此外，GABAARs功能表達(dá)的缺失在癲癇、焦慮癥、認(rèn)知缺陷、精神分裂癥、抑郁癥和藥物濫用中至關(guān)重要。因此，揭示GABAA受體在神經(jīng)元質(zhì)膜積聚的調(diào)控機(jī)制引起了相當(dāng)大的關(guān)注。

研究表明，GABAARs是配體門控離子通道超家族的成員，這個家族的蛋白質(zhì)來自于一類同源亞基組合的雜戊聚體。迄今為止已發(fā)現(xiàn)了18種GABAA受體亞基。大多數(shù)的GABAARs均是由兩個α亞基、兩個β亞基和1個γ(或1個δ)亞基組成［3］。不同亞基組成的GABAARs有不同的生理和藥理特性，在大腦中有著不同的表達(dá)水平及亞細(xì)胞定位區(qū)域。例如，α1、α2、α3或 α5與 β 和 γ 亞基一起組成的受體對苯二氮卓類敏感，大部分位于突觸后膜并調(diào)節(jié)大腦內(nèi)的相位性抑制。此外，GABAARs還分布于突觸前膜［4］。

本文對神經(jīng)元中GABAA受體的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)、在突觸后膜的積聚，以及與疾病的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 GABAARs轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白

經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)裝配后的GABAARs被轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，并被分裝入囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜。雖然對這一進(jìn)程的了解仍然處于起步階段，但越來越多研究表明一些受體相關(guān)蛋白在GABAARs的轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。

1.1 GABARAPGABAA受體相關(guān)蛋白(GABARAP)能與GABAA受體γ亞基胞內(nèi)區(qū)相互作用。GABARAP主要集中在高爾基體和囊泡內(nèi)，但它不表達(dá)于GABA能神經(jīng)突觸，這表明GABARAP的主要功能在于負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)GABAARs的轉(zhuǎn)運(yùn)。過表達(dá)GABARAP增加細(xì)胞表面GABAARs受體表達(dá)，表達(dá)GABARAP變異體，則可以消除這些影響，可能是由于其增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)受體的轉(zhuǎn)運(yùn)［5］。最近研究顯示，GABARAP對于NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體活化后的細(xì)胞表面GABAAR的表達(dá)增加是必要的［6］，GABARAP可能調(diào)節(jié)活化后的GABAARs向細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)運(yùn)，而不是維持受體的基礎(chǔ)水平。

1.2 NSFN-乙基馬來酰亞胺敏感因子(NSF)是一種參與細(xì)胞內(nèi)囊泡融合的蛋白，研究發(fā)現(xiàn)其可與GABARAP以及微管結(jié)合，并且NSF能與GABAAR的β亞單位直接結(jié)合［7］。NSF和GABARAP可能共同促進(jìn)GABAARs從高爾基體向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)。在神經(jīng)元中，當(dāng)GABARAP的脂質(zhì)修飾被阻斷，GABAARs和NSF的亞細(xì)胞分布才會被擾亂，最終導(dǎo)致GABAAR轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)膜的數(shù)目減少［5］。然而，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在異源系統(tǒng)和神經(jīng)元中過表達(dá)NSF可明顯減少細(xì)胞表面GABAAR的水平［7］。這一作用結(jié)果與GABARAP過表達(dá)的觀察結(jié)果是相反的。這可能說明NSF在內(nèi)吞途徑中還有其它的功能;然而，要確切了解NSF如何調(diào)節(jié)GABAAR水平尚需進(jìn)一步的研究。

1.3 PRIPs磷脂酶-C相關(guān)催化失活蛋白(PRIPs)是肌醇三磷酸結(jié)合蛋白。PRIPs和GABARAP均可同GABAA受體β亞基胞內(nèi)域結(jié)合，同γ2亞基也存在較弱的結(jié)合［8］。因此，PRIPs可能通過競爭抑制GABARAP的結(jié)合反應(yīng)來調(diào)節(jié)GABAARs［8］。然而，最近研究發(fā)現(xiàn)，PRIP1-PRIP2 雙敲除(PRIP-DKO)神經(jīng)元中GABAARs和GABARAP的結(jié)合明顯減少［9］，表明 PRIPs在 GABARAP和 GABAARs之間充當(dāng)橋梁蛋白質(zhì)，促進(jìn)含γ2受體的轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，PRIP-DKO小鼠對地西泮的敏感性降低，表明含γ2亞基的GABAARs發(fā)生改變［9］。PRIP1敲除小鼠顯示了類似表型［8］。因此，PRIP 和GABARAP可能共同參與細(xì)胞內(nèi)GABAARs轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸后膜。PRIPs可能通過控制磷酸化調(diào)控 GABAAR的功能。PRIPs磷酸化可動態(tài)調(diào)節(jié)GABAAR的功能，其中β亞基是蛋白激酶C(PKC)和環(huán)腺苷依賴蛋白激酶A(PKA)底物蛋白［10］。蛋白磷酸酶-1α(PP1α)導(dǎo)致的 GABAARs脫磷酸化終止了磷酸化依賴受體調(diào)控［11］。因此，PRIPs可能至少通過:調(diào)節(jié)GABAARs轉(zhuǎn)運(yùn)、GABAA受體的磷酸化和GABAARs的細(xì)胞內(nèi)攝作用等3個不同的機(jī)制來調(diào)控GABAAR的功能，并且起著中心作用。

1.4 BIG2研究表明Brefeldin-A可抑制GDP/GTP交換因子2(BIG2)在高爾基體囊泡形成和轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用［12］。酵母雙雜交篩選顯示，BIG2與β3亞基胞內(nèi)域結(jié)合，由此被證明對β亞基的胞內(nèi)域有較高的親和力［13］。在海馬神經(jīng)元，BIG2主要位于高爾基外側(cè)網(wǎng)絡(luò)，也分布于轉(zhuǎn)運(yùn)的囊泡和突觸胞膜［13］。這些數(shù)據(jù)揭示，BIG2的主要功能是在細(xì)胞內(nèi)完成GABAARs向胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，對GABAARs到細(xì)胞膜的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)起著重要的作用。

1.5GRIF/TRAK研究表明GABAA受體相互作用因子(TRAK)蛋白家族參與細(xì)胞內(nèi)的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)。GRIF1(又稱TRAK2)能與GABAARs的β2亞基相互作用，并且參與細(xì)胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)。GRIF1和TRAK1均可與微管相關(guān)馬達(dá)蛋白kinesin 相互作用［14］。研究還發(fā)現(xiàn) TRAK1 與 GABAARs［15］相互作用，表明這些蛋白對馬達(dá)蛋白依賴的GABAARs的轉(zhuǎn)運(yùn)有一定的調(diào)節(jié)作用。有趣的是，小鼠TRAK1缺失會導(dǎo)致高滲壓及GABAAR在大腦和運(yùn)動神經(jīng)元表達(dá)的減少［15］。

2 內(nèi)吞和內(nèi)吞后GABAAR的分揀

2.1GABAAR的內(nèi)吞作用在異源細(xì)胞和神經(jīng)元系統(tǒng)中，存在廣泛的GABAARs內(nèi)吞?；\形蛋白依賴的內(nèi)吞作用可能是神經(jīng)元GABAARs主要的內(nèi)吞機(jī)制?；\形蛋白銜接蛋白2(AP2)的復(fù)合物在募集細(xì)胞膜關(guān)聯(lián)蛋白進(jìn)入籠形蛋白被膜小窩中起著關(guān)鍵的作用。在大腦中GABAARs與AP2密切相關(guān)，主要通過其GABAA受體β1-3和γ2亞基與AP2復(fù)合物的μ2亞基直接結(jié)合［16］。

現(xiàn)已確認(rèn)在GABAA受體β2亞基中，存在一條對異源的籠形蛋白依賴的GABAAR的細(xì)胞內(nèi)吞作用很重要的二亮氨酸基序［17］。有趣的是，這些結(jié)合基序包括主要的 PKA和PKC磷酸化位點(diǎn)，這些位點(diǎn)的磷酸化可減少與AP2μ2亞基的結(jié)合［18］。只有當(dāng)β3亞基與AP2結(jié)合的序列相應(yīng)的多肽脫磷酸化后才與AP2有高的親和力［18］。

總之，這些結(jié)果表明GABAA受體亞基的不同AP2結(jié)合位點(diǎn)的磷酸化能調(diào)節(jié)GABAARs細(xì)胞表面的穩(wěn)定性和突觸抑制的強(qiáng)度。此外，他們還提出了一種新的機(jī)制，即具有調(diào)節(jié)蛋白激酶和磷酸酶活性的神經(jīng)遞質(zhì)和(或)生長因子信號通路，通過控制GABAAR磷酸化的量，從而影響GABAAR的內(nèi)吞，最終影響突觸抑制的效能［19］。

2.2GABAAR的再循環(huán)和溶酶體的降解大多數(shù)GABAARs一旦被內(nèi)吞會在短時間內(nèi)重新循環(huán)至質(zhì)膜上;但是，經(jīng)過長時間后則會被溶酶體降解。因此GABAARs的內(nèi)吞對控制著細(xì)胞表面受體水平以及突觸抑制的效率具有重大作用。Huntingtin相關(guān)蛋白1(HAP1)是一種GABAA受體相關(guān)蛋白，能與β亞基的胞內(nèi)環(huán)相結(jié)合。HAP1是一種有含有若干中央螺旋域的胞質(zhì)蛋白，可能具有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)之間的相互作用的功能。在神經(jīng)元中過表達(dá)HAP1能抑制GABAA受體的降解，因此能增加受體的再循環(huán)。內(nèi)吞后GABAAR分揀的機(jī)制仍有待探尋，而在該過程中的HAP1的具體作用也是一個研究熱點(diǎn)。最近研究［20］發(fā)現(xiàn)，GABAARs轉(zhuǎn)運(yùn)至突觸是通過驅(qū)動蛋白家族動力蛋白5(KIF5)介導(dǎo)的，而連接KIF5與受體之間的接頭蛋白正是HAP1。至于HAP1是促進(jìn)了GABAARs再循環(huán)還是阻止其溶酶體降解仍有待解決。

3 GABAAR轉(zhuǎn)運(yùn)失衡及相關(guān)疾病

研究維持體內(nèi)突觸抑制穩(wěn)定的上述機(jī)制對GABAAR的機(jī)能障礙相關(guān)的多種神經(jīng)性和精神性疾病有著重要的意義。包括癲癇癥，焦慮癥，Huntington病，Angelma癥，染色體異裂癥，精神分裂癥，藥物濫用。在這節(jié)中，我們主要關(guān)注一些這類疾病相關(guān)的最新研究發(fā)現(xiàn)。

3.1癲癇癲癇狀態(tài)表現(xiàn)為興奮和抑制活性之間明顯的失衡。研究表明［19］，在癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)和顳葉癲癇(TLE)動物模型和患者中，癲癇發(fā)作活動會導(dǎo)致GABAAR的轉(zhuǎn)運(yùn)和(或)亞單位表達(dá)的改變。這些變化包括上調(diào)和下調(diào)，取決于特殊的GABAAR亞基和癲癇狀態(tài)的發(fā)展階段。

在實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)的動物中，由于GABAARs內(nèi)吞增多，可觀察到突觸GABAARs的含量減少［21］。這些丟失的突觸受體通常是對苯二氮敏感的受體，這可能是SE病人迅速產(chǎn)生耐藥性及持續(xù)發(fā)作的原因。

在顳葉癲癇動物模型中也觀察到GABAAR表達(dá)的改變;但這些模型，至少在齒狀回，通常表現(xiàn)為突觸GABAARs表達(dá)的增加 。GABAAR相關(guān)蛋白如橋尾蛋白、突觸后GABAAR的集聚規(guī)模和密度表達(dá)均相應(yīng)增加［22］。這表明有異常的GABA能神經(jīng)突觸的形成，這可能是GABA能軸突發(fā)育異常的結(jié)果。

人類基因研究為GABAAR的功能異常在癲癇病癥的發(fā)生中的作用提供了進(jìn)一步的證據(jù)。在癲癇患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)γ2、α1和δ亞基多個不同的突變位點(diǎn)。雖然這些突變在癲癇中的確切作用機(jī)制還未被完全闡明，但是重組的突變受體在裝配、轉(zhuǎn)運(yùn)和功能方面的異常已有報(bào)道［23－24］。例如，在α1亞基(A322D)的一個錯義突變導(dǎo)致亞基留存于ER中，隨后泛素依賴性降解［25］。這導(dǎo)致GABAARs的α1亞基在細(xì)胞表面在整體水平偏低。因此，基于防止或逆轉(zhuǎn)GABAARs的異常內(nèi)化將有可能成為治療SE的新策略。

3.2藥物濫用GABAARs在介導(dǎo)濫用藥物成癮性中起著重要的作用。特別是長期飲酒或使用苯二氮卓類藥物(這兩者都是GABAARs的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑)，可導(dǎo)致耐藥性，依賴性和停藥后的戒斷癥狀。實(shí)驗(yàn)證明，培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞和動物模型在給予乙醇和苯二氮卓后，各種GABAA受體亞基的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平發(fā)生了改變［26］。研究表明GABAARs的長期可塑性與GABAA受體亞基的磷酸化變化和特殊GABAAR的亞基內(nèi)化的改變有關(guān)。例如，與GABAA受體亞基結(jié)合的PKC在長期接觸酒精后會發(fā)生改變［27］。

研究表明 GABAARs的 α1亞基內(nèi)化的增強(qiáng)導(dǎo)致了GABAAR的轉(zhuǎn)運(yùn)的改變。有趣的是，因長期使用酒精后可導(dǎo)致苯二氮卓類交叉耐受性的現(xiàn)象，很可能有著類似的機(jī)制。因此，對耐受性誘導(dǎo)產(chǎn)生的GABAAR轉(zhuǎn)運(yùn)改變的理解不僅可促進(jìn)我們對導(dǎo)致酗酒的疾病進(jìn)程理解，還可推進(jìn)不導(dǎo)致耐受的治療失眠和焦慮癥藥物的研發(fā)。

3.3精神分裂癥在精神分裂癥患者尸檢組織研究中發(fā)現(xiàn)，參與GABA能神經(jīng)運(yùn)輸幾種蛋白質(zhì)表達(dá)發(fā)生改變。在精神分裂癥受試者前額葉皮層的中間神經(jīng)元亞群中觀察到一種GABA的主要合成酶谷氨酸脫羧酶67(GAD67的)和γ-氨基丁酸膜轉(zhuǎn)運(yùn)體GAT1的mRNA水平明顯減少［28－29］。此外，錐體神經(jīng)元軸突起始段含α2亞基的GABAARs代償性上調(diào)［28］已得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)。這些受累的中間神經(jīng)元和錐體細(xì)胞之間GABA能信號減少被認(rèn)為在精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷中起重要作用。

動物模型的體內(nèi)分析將有助于測定異常GABA能神經(jīng)的可塑性在精神分裂癥的病理生理學(xué)的影響程度。例如，缺乏GABAARα3亞基的小鼠出現(xiàn)前脈沖抑制選擇性缺失(PPI)，而經(jīng)抗精神病藥氟哌啶醇治療后可恢復(fù)正常［30］。PPI的不足與包括精神分裂癥在內(nèi)的多種精神障礙疾病有關(guān)，同時也是處理感覺運(yùn)動信號能力下降的一項(xiàng)指標(biāo)。在α3亞基基因敲除小鼠的丘腦網(wǎng)狀核中，突觸內(nèi)GABAARs和橋尾蛋白簇有明顯的減少［31］，并導(dǎo)致這一大腦的關(guān)鍵區(qū)域的整個發(fā)育過程中缺失具有抑制功能的受體。綜上可以認(rèn)為，感覺門控對抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的失衡是高度敏感的;選擇性GABAAR群功能減退可導(dǎo)致精神分裂癥相關(guān)認(rèn)知障礙。使用藥物干預(yù)增加 GABAAR的功能和(或)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的GABAAR亞群可能有助于緩解某些精神分裂癥和其他精神疾病癥狀。

4 結(jié)論與展望

快速抑制性GABA能神經(jīng)突觸的傳遞是神經(jīng)興奮性的主要決定因素。該過程依賴于具有獨(dú)特的生理學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)的每個GABA受體亞型是否能被定向轉(zhuǎn)運(yùn)至它們可以分別調(diào)節(jié)的相位性和緊張性抑制的合適的突觸或突觸外位點(diǎn)。

GABAARs在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的合成和裝配是決定細(xì)胞質(zhì)膜受體多樣性的重要調(diào)控點(diǎn)。對基因敲除小鼠的研究表明受體亞單位有優(yōu)先結(jié)合伴侶關(guān)系，但是這些伴侶的優(yōu)先選擇性是如何調(diào)控的尚需進(jìn)一步的研究。

GABAARs在細(xì)胞表面高速擴(kuò)散，促進(jìn)了它們向突觸位點(diǎn)的運(yùn)輸或進(jìn)入被膜小窩以便被網(wǎng)格蛋白依賴性內(nèi)吞消除。而內(nèi)吞作用受到磷酸化依賴性機(jī)制所調(diào)控，并且受體與網(wǎng)格蛋白相關(guān)蛋白的結(jié)合可被特定GABAAR亞單位中的絲氨酸或者酪氨酸殘基磷酸化進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)。這也使調(diào)控GABAAR的磷酸化的細(xì)胞信號途徑可以影響GABAAR細(xì)胞表面的穩(wěn)定性。有趣的是GABAAR的脫磷酸化及它們增強(qiáng)的內(nèi)化可能與SE時產(chǎn)生的妥協(xié)性突觸抑制有關(guān)。但是，對調(diào)控GABAAR再循環(huán)及溶酶體降解的過程的理解才剛剛起步。

細(xì)胞質(zhì)膜上GABAARs的穩(wěn)定很可能是受到多重機(jī)制的影響。突觸外受體介導(dǎo)緊張性抑制;肌動蛋白結(jié)合性蛋白增進(jìn)了突觸外特定區(qū)域含α5的受體的穩(wěn)定;多功能橋尾蛋白在維持含α2和γ2的突觸受體穩(wěn)體性中發(fā)揮了強(qiáng)大作用。因此，進(jìn)一步的研究需闡明:特異性橋尾蛋白拼接變異體結(jié)合的GABAARs亞單位的分類和這些結(jié)合基序在每種受體亞型在抑制性突觸部位的聚集方面的作用。

以上問題的解決可以讓我們對這些問題有關(guān)鍵性的理解:是何種物質(zhì)控制了抑制性突觸的強(qiáng)度，以及這一過程中怎樣的改變造成癲癇、精神失常一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變。這些研究將有助于治療藥物新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，將會使對每一種亞型的GABAARs的藥理性調(diào)節(jié)成為可能。

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