朱岫方 (鹽城衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)系,江蘇 鹽城 224006)

高血壓是嚴重影響人民健康和生活質(zhì)量的常見病、多發(fā)病,是引起腦梗死、冠心病、腎衰竭的重要危險因素。探討藥物的合理使用、有效控制血壓依然是一個極其重要的問題。近年關(guān)于高血壓藥物治療的新觀念要點之一是主張聯(lián)合用藥,初始就加入新的藥物,而告別傳統(tǒng)的只用一種藥物的治療法。聯(lián)合用藥的觀點已被明確寫入多個高血壓治療的最新指南〔1〕。隨著新的 β受體阻斷劑(βB)的問世以及研究工作的不斷進展,近年的降壓治療臨床用藥情況調(diào)查結(jié)果表明,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的抑制劑(ACEI)+βB(其中主要是美托洛爾和卡維地洛等)占有較高的使用率,并且收到較好的降壓效應(yīng)〔2～4〕。本文分析ACEI與βB聯(lián)合治療高血壓,以期為臨床進一步使用、有效控制不同個體的高血壓提供依據(jù)。

1 降壓作用的協(xié)同

1.1 降壓作用機制〔5〕從兩藥作用機制上分析,βB的降壓作用是通過:①阻斷心臟β受體,使心臟輸出量減少;②阻斷中樞β受體,抑制中樞興奮性神經(jīng)元,導(dǎo)致外周交感神經(jīng)的活性下降;③阻斷交感神經(jīng)末梢突出前膜的β受體,抑制其正反饋作用,減少了交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放;④阻斷腎臟β受體,減少腎素分泌,阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)功能。ACEI的降壓機制主要是通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性,使無活性的血管緊張素Ⅰ不能轉(zhuǎn)化為有活性的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ),從而阻斷了 RAAS的功能。

βB多方面、綜合性的降壓機制中只有阻斷腎臟β受體功能與 ACEI直接相似且明顯弱之,其他均為間接影響交感神經(jīng)功能。其綜合性降壓作用打斷了所有的升壓反饋調(diào)節(jié)。

1.2 降壓作用特點 βB表現(xiàn)為可靠、持久、不易產(chǎn)生耐受性,其降壓機制的綜合性應(yīng)該正是重要因素;而ACEI連續(xù)使用易產(chǎn)生耐受性,需要增加劑量才能保證療效,也與其機制相對單一相關(guān)。再者,βB通常對相對年輕的、心臟輸出量高、腎素活性偏高的高血壓患者均很適合且療效好,ACEI則對腎素活性偏高者效果最好〔5〕,兩藥在應(yīng)用方面的特點亦可反證其機制的差異性。兩藥合用于高血壓患者可收取協(xié)同的治療效果。

2 防治并發(fā)癥等方面的協(xié)同

2.1 防治慢性心功能不全(CHF) CHF是高血壓的常見并發(fā)癥。室壁增厚,心室腔擴大等左室重構(gòu)為導(dǎo)致 CHF不斷進展的病理生理基礎(chǔ),RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活在心肌重構(gòu)中起著關(guān)鍵作用。因此,如今 CHF的防治也已由傳統(tǒng)的短期血流動力學(xué)的改善措施轉(zhuǎn)為長期的修復(fù)性策略,目的是改善衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì),抑制神經(jīng)內(nèi)分泌功能。

由此,βB也由傳統(tǒng)的治療 CHF的禁忌藥經(jīng)過 20多年歷程而發(fā)展為標準治療藥,其通過直接、間接的抑制交感神經(jīng)的活性,拮抗了心衰發(fā)展進程中的反饋性調(diào)節(jié)變化,打斷其惡性循環(huán),抑制左室重構(gòu),改善心功能,從而延緩心衰發(fā)生,降低患者住院率和病死率,若干的臨床研究結(jié)果不斷證實了 βB的價值。

ACEI用于防治CHF,通過減少 AngⅡ生成等機制,而降低外周血管阻力降低心臟后負荷,減少醛固酮生成降低心臟前負荷,并防止和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu),改善心功能。然而,如果單獨使用 ACEI,由于 ACE被抑制,通過潛伏途徑,AngⅡ仍可持續(xù)產(chǎn)生,也即出現(xiàn) Ang與醛固酮的逃逸現(xiàn)象,而 βB則無此現(xiàn)象〔3〕。故此兩藥聯(lián)用,發(fā)揮協(xié)同療效,且 βB可彌補 ACEI的不足。

兩藥對于 CHF的初始效應(yīng)不同。βB因抑制心肌收縮力,反而產(chǎn)生不利的影響,而表現(xiàn)為心衰的加重;連續(xù)使用數(shù)月后的長期效應(yīng)才能表現(xiàn)出修復(fù)性的病情改善好轉(zhuǎn)。ACEI初始使用,即可因舒張血管、減輕心臟前后負荷而使心衰癥狀較快得到改善,故此兩藥聯(lián)用,ACEI又可彌補 βB的不足。

2.2 有助于改善腎功能 高血壓也是引起腎損害的重要因素,可加速腎病末期進程。βB單獨用于高血壓者,由于其降低心輸出量,使腎血流下降,這點對腎功能是不利的;有臨床研究結(jié)果表明單用 βB可降低腎小球濾過率,加重高血壓合并有隱匿性腎功能不全患者的腎損害〔6〕。而 ACEI除降低血壓,發(fā)揮其對腎臟的基本保護作用外,還具有腎臟內(nèi)的保護作用,即通過舒張腎出球小動脈等作用,降低腎小球內(nèi)壓力,抑制腎小球肥大,減少蛋白尿,抑制腎小球系膜細胞增生,減少腎小球系膜間質(zhì)生成,調(diào)整內(nèi)皮功能失調(diào)等作用機制而發(fā)揮其對腎臟的保護作用(由此ACEI對多種原因所致腎損傷均有療效)。故此兩藥聯(lián)用,除發(fā)揮降壓保護腎臟的協(xié)同療效外,ACEI又抵消了βB對腎臟的不利影響而保護腎功能〔7〕。

2.3 緩解胰島素抵抗 有關(guān)血胰島素的研究,進一步揭示了高血壓代謝異常所致危險因素的內(nèi)在聯(lián)系及其存在機制,證明高胰島素血癥可刺激生長因子分泌,促進血管壁增生、心肌肥厚以及動脈粥樣硬化斑塊形成。胰島素水平也與血極低密度脂蛋白的增高、高密度脂蛋白的降低有關(guān);還有加強交感活性、促進水鈉潴留等作用;此外其促進心、腦、腎等臟器損傷,在高血壓發(fā)生發(fā)展過程中也起重要作用。而近年的研究證明有50%高血壓患者有臨界性糖耐量異常、對胰島素敏感性降低,甚至發(fā)生高胰島素血癥和胰島素抵抗。由此,不可忽視降壓藥對代謝的影響,βB(尤其是第一代和第二代)恰恰可使患者對胰島素敏感性進一步降低,而ACEI則可改善患者的敏感性,逆轉(zhuǎn)高胰島素血癥,也避免用藥加重胰島素抵抗,從而減少心血管事件的發(fā)生〔7〕。故此兩藥聯(lián)用,ACEI還可抵消 βB對代謝的不利影響。

2.4 減慢心率、減少危險因素 研究提示〔8〕,心率與血壓密切相關(guān),高心率者往往血壓水平較高,心率增快是高血壓和心血管死亡的獨立危險因素。心率每分鐘增加 10次,將增加 20%的全病因死亡和 14%心血管死亡。許多國家已將心率加快作為預(yù)測男性猝死的主要危險因素。故而選擇降壓藥物時,應(yīng)注意兼顧心率,綜合權(quán)衡。一般情況下,可將心率控制在60～70次/min水平。βB應(yīng)該是降壓同時降低交感活性、減慢心率的最佳藥物,認為βB降低心血管并發(fā)癥和死亡率主要是通過降低血壓和心率實現(xiàn)的;ACEI降壓同時不增加心率。故此兩藥聯(lián)用,從這個角度,也應(yīng)該是較好的選擇。

βB中適合選用具有 β1受體選擇性阻斷作用且無內(nèi)在擬交感活性者如美托洛爾、比索洛爾以及對α、β受體都有阻斷作用的卡維地洛。ACEI類則以卡托普利、依那普利等傳統(tǒng)藥可獲可靠的療效,而本類中的新型藥尚無確鑿證據(jù)表明可以取代前者。美托洛爾與卡托普利聯(lián)合使用,均 2次/d即可(后者也無需 3次/d)。ACEI+βB組合可以減少用量、延緩耐受性、減輕不良反應(yīng)、價廉經(jīng)濟方便,有助于提高患者依從性等等,擁有了聯(lián)合用藥通常的所有好處。

總之,ACEI與 βB聯(lián)合用于高血壓患者,從降壓機制、降壓特點等方面均可獲取協(xié)同效應(yīng),在防治高血壓的并發(fā)癥心力衰竭、腎功能損害、胰島素抵抗、心血管重構(gòu)以及減慢心率以減少危險因素等方面均可獲得互補效應(yīng),不失為降壓治療聯(lián)合用藥的首選組合。當(dāng)然,因存在個體差異,并非所有患者都可獲取好的效果,應(yīng)根據(jù)綜合狀況選擇。相信,不久后 ACEI與 βB組合會有更多的臨床研究證實肯定之。

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