陳紀(jì)林，郭遠(yuǎn)林

冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)因其療效顯著、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，已成為冠狀動(dòng)脈性心臟病(冠心病)的重要治療手段，我國接受PCI治療的患者量已位居世界前列。PCI術(shù)中抗凝是實(shí)施手術(shù)的前提，它不僅決定著PCI的即刻療效，且與遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)，其合理、規(guī)范應(yīng)用至關(guān)重要。

1 冠狀動(dòng)脈介入治療中抗凝藥物的作用及其機(jī)制

PCI操作過程中的球囊擴(kuò)張或支架植入對(duì)局部斑塊的機(jī)械擠壓必然造成醫(yī)源性內(nèi)皮損傷以及斑塊、血栓碎片等脫落，使得組織因子(Ⅲ因子)暴露啟動(dòng)外源性凝血途徑，即與Ⅶ因子結(jié)合激活凝血酶(Ⅱa因子)，后者首先激活血小板并隨后激活其他凝血因子從而形成凝血瀑布，通過Ⅹa因子生成大量凝血酶而導(dǎo)致“自身性血栓”形成。同時(shí)，PCI操作相關(guān)的器械如鞘管等進(jìn)入血管內(nèi)將使接觸激活因子(Ⅻ因子)活化，從而啟動(dòng)體內(nèi)的接觸性凝血途徑，最終激活Ⅱa因子而導(dǎo)致“接觸性血栓”形成?？梢?，適合PCI術(shù)中的抗凝劑必須既要能夠有效預(yù)防自身性血栓以最大程度降低缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)，又要能夠有效預(yù)防PCI器械相關(guān)的接觸性血栓形成，從而保證PCI過程的順利進(jìn)行。

2 常用不同抗凝藥物的療效及安全性

目前應(yīng)用于PCI術(shù)中的主要抗凝藥物有普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、磺達(dá)肝葵鈉(需與肝素聯(lián)用)、比伐盧定，還包括某些特定情況下可供選擇的抗凝制劑如阿加曲班、華法林等。

2.1 普通肝素

UFH是一種含有不同分子量的葡糖氨基聚糖類混合物，平均分子量為15 000道爾頓。它通過催化抗凝血酶Ⅲ滅活Ⅱa和Ⅹa因子，從而具備對(duì)接觸性血栓、自身性血栓的雙重抗凝機(jī)制，而且易于床旁監(jiān)測(cè)、易于中和，多年實(shí)踐充分證實(shí)了其有效性。然而，隨著PCI技術(shù)的廣泛應(yīng)用，UFH的諸多不足也逐漸顯現(xiàn)，如:肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)發(fā)生率可達(dá)1% ～3%，一旦發(fā)生死亡率高;不能滅活結(jié)合狀態(tài)的Ⅹa和Ⅱa因子，一旦停用可能導(dǎo)致凝血活性反彈;激活血小板;量效關(guān)系個(gè)體差異極大等。這些局限性促使新型抗凝藥物不斷問世，然而，尚未能找到能夠完全替代UFH的理想抗凝劑，UFH至今仍是PCI術(shù)中抗凝的最主要藥物(各大指南均仍為Ⅰ類推薦)。

2.2 低分子量肝素

LMWH是肝素的衍生物，平均分子量為4 000到6 500道爾頓，其抑制Ⅹa的作用是抑制Ⅱa因子的2到4倍，可皮下或靜脈注射，無需監(jiān)測(cè)。常用的LMWH主要是依諾肝素、達(dá)肝素和那曲肝素，以前者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多。國內(nèi)外數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，依諾肝素用于介入治療術(shù)中其有效性不劣于UFH而出血并發(fā)癥低于UFH［1-3］。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，以依諾肝素作為PCI術(shù)中抗凝治療的患者鞘管內(nèi)血栓發(fā)生率高于UFH，故建議應(yīng)用依諾肝素時(shí)劑量要足夠(1 mg/kg)，且至少皮下注射兩次以上方可行PCI［3］。然而，SYNERGY研究對(duì)近5 000例PCI患者的亞組分析發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)前、術(shù)中交叉應(yīng)用UFH、LMWH出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［4］，據(jù)此，2010年歐洲指南明確指出，PCI圍手術(shù)期應(yīng)避免UFH、LMWH交叉使用，建議依諾肝素可用于擇期及低至高危非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者的PCI術(shù)中抗凝，若PCI術(shù)前8小時(shí)內(nèi)已接受依諾肝素1 mg/kg皮下注射者無需再用任何抗凝劑、若8～12小時(shí)內(nèi)應(yīng)用者則術(shù)前即刻再予依諾肝素0.3 mg/kg靜脈推注、若＞12小時(shí)則術(shù)前予0.75 mg/kg靜脈推注(Ⅱa類推薦)。此外，LMWH的HIT風(fēng)險(xiǎn)雖低于UFH但仍存在，且也能激活血小板，因此，LMWH仍不是能夠完全替代UFH而用于PCI術(shù)的理想抗凝劑。

2.3 磺達(dá)肝葵鈉

磺達(dá)肝葵鈉(安卓)是一種合成戊糖，分子量僅1 728道爾頓，半衰期17～21小時(shí)，每天僅需應(yīng)用一次。其機(jī)制是與抗凝血酶結(jié)合從而間接抑制Ⅹa因子，并只作用于Ⅹa因子而對(duì)Ⅱa沒有作用。OASIS-5及6兩項(xiàng)大規(guī)模國際臨床試驗(yàn)證實(shí)，較之于UFH或LMWH，磺達(dá)肝葵鈉用于ACS抗凝不僅療效相當(dāng)，而且嚴(yán)重出血發(fā)生率顯著降低，臨床凈獲益顯著(10.8%vs.9.4%;HR 0.87;P=0.008);但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用磺達(dá)肝葵鈉進(jìn)行介入治療的患者導(dǎo)管血栓的發(fā)生率明顯增多［5］。OASIS-8研究進(jìn)一步表明，接受磺達(dá)肝葵鈉治療的ACS患者PCI過程中加用標(biāo)準(zhǔn)劑量的UFH則導(dǎo)管血栓顯著減少，且大出血發(fā)生率顯著低于OASIS-5中單用依諾肝素進(jìn)行PCI的患者［6］。據(jù)此，2009年美國PCI指南建議磺達(dá)肝葵鈉用于PCI術(shù)中需聯(lián)合應(yīng)用具有抑制 Ⅱa因子作用的抗凝藥物(Ⅰ類推薦);2010年歐洲心肌血管重建指南亦建議，接受磺達(dá)肝葵鈉治療的非ST段抬高ACS患者PCI時(shí)需加用UFH 50～100 IU/kg(Ⅰ類推薦);但不建議用于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者直接PCI術(shù)中抗凝(Ⅲ類推薦)。

2.4 直接凝血酶抑制劑

目前可用于臨床的直接凝血酶抑制劑有來匹盧定(重組水蛭素)、比伐盧定(根據(jù)水蛭素結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的合成肽)和阿加曲班(合成的精氨酸衍生物)三種，它們直接作用于凝血酶而不通過抗凝血酶，半衰期均很短，約25～80分鐘，需要持續(xù)靜脈滴注，但有利于縮短鞘管撤除時(shí)間;與血小板因子4無相互作用，無HIT風(fēng)險(xiǎn)。

比伐盧定作為此類抗凝劑的代表，早在2000年已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于PCI術(shù)中抗凝。ACUITY研究入選了近13 819例中高危的非ST段抬高ACS患者，結(jié)果顯示，較之于UFH/LMWH或比伐盧定聯(lián)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑，比伐盧定單用的療效相當(dāng)而出血并發(fā)癥顯著降低［7］。最近公布的HORIZONS AMI研究入選了3 602例STEMI患者，經(jīng)隨訪3年同樣顯示出單用比伐盧定的優(yōu)勢(shì)(心臟性死亡率為2.9%vs 5.1%，P=0.001;嚴(yán)重出血率為6.9%vs.10.5%，P=0.0001)［8］。但是，比伐盧定單用組24小時(shí)內(nèi)的急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率高于UFH+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑組(1.3%vs 0.3%，P＜0.001)，對(duì)此目前尚無合理解釋，專家們認(rèn)為，STEMI患者于直接PCI術(shù)前盡早啟動(dòng)抗凝治療有助于降低該風(fēng)險(xiǎn)。鑒于大量臨床試驗(yàn)證據(jù)均表明比伐盧定用于PCI術(shù)中抗凝具有顯著優(yōu)勢(shì)，2009年美國PCI指南建議比伐盧定用于STEMI患者(Ⅰ類推薦)以及出血風(fēng)險(xiǎn)高的STEMI患者直接PCI術(shù)中抗凝(Ⅱa類推薦)，2010年歐洲心肌血管重建指南亦建議各類ACS患者PCI術(shù)中首選比伐盧定(Ⅰ類推薦)。

綜上所述，在ACS抗凝治療中新一代的人工合成的抗Xa因子藥物磺達(dá)肝葵鈉出血并發(fā)癥明顯低于LMWH，而療效相當(dāng)，故可作為LMWH的替代產(chǎn)品用于ACS的治療。比伐盧定為特異性的凝血酶抑制劑，其抗凝療效已超越普通肝素，此外，該藥無HIT副作用，出血并發(fā)癥亦低，故在ACS患者的介入治療中可取代普通肝素。

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