尹君 高傳芳

(安徽中醫(yī)學(xué)院附屬太和中醫(yī)院 安徽太和 236600)

骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類,而原發(fā)性者又分為2個亞型(I型為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,II型為老年性骨質(zhì)疏松)。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是由于婦女絕經(jīng)后雌激素水平的急劇下降,對骨吸收的抑制減弱,從而造成骨質(zhì)丟失,而骨質(zhì)丟失與骨重建又有著密切聯(lián)系。在正常骨代謝周期,其骨吸收和骨形成維持在一種動態(tài)平衡狀態(tài)。一旦平衡失衡,骨吸收大于骨形成就發(fā)生骨質(zhì)丟失。因而,任何與骨重建有關(guān)的細(xì)胞因子都可能對骨質(zhì)產(chǎn)生影響。其中包括促進(jìn)吸收的負(fù)性影響,促進(jìn)骨形成的正性影響及同時促進(jìn)或抑制骨吸收和骨形成的雙向影響。

各種細(xì)胞都可以產(chǎn)生細(xì)胞因子,當(dāng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生發(fā)生異常時,也參與各種疾病的發(fā)生。在骨組織的微環(huán)境中存在骨母細(xì)胞和破骨細(xì)胞及免疫系統(tǒng)的細(xì)胞,細(xì)胞因子通過自分泌、旁分泌和細(xì)胞黏附作用在骨組織代謝中起重要作用。隨著對骨質(zhì)疏松發(fā)病研究的深入和免疫學(xué)的不斷發(fā)展,細(xì)胞因子在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)病中的作用越來越受到重視。

轉(zhuǎn)型生長因子(TGF)超家族約有40多個成員,主要包括TGF-β的各種異構(gòu)體、活化素、抑制素、AMH、生長分化因子(GDF)和骨形態(tài)生成蛋白(BMPs)。而TGF-β是TGF超家族的原型分子和首先被鑒定的成員,人TGF-β的異構(gòu)體包括4種分子(TGF-β1-3和TGF-β5),4種(TGF-β)的作用既有重疊,也有差異,有的甚至相反。在骨組織中,約80%～90%的TGF-β為TGF-β1的異構(gòu)體,不同TGF-β基因中的啟動子差異很大,表明TGF-β的調(diào)節(jié)機(jī)理不相同。

1 主要生物學(xué)作用

TGF-β對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞均有調(diào)節(jié)作用。TGF-β對骨生成的調(diào)節(jié)表現(xiàn)在TGF-β對骨形成和類骨質(zhì)礦化的作用?？赡芡ㄟ^以下機(jī)制[1]:(1)募集和制動骨形成細(xì)胞于骨形成部位。(2)成骨譜系細(xì)胞增殖。(3)前身細(xì)胞分化成為骨細(xì)胞。(4)纖維蛋白及其受體蛋白合成,骨膠元、骨連蛋白、骨橋蛋白合成。(5)整合素合成。(6)蛋白糖苷合成。(7)TIMP、PAl合成。(8)凝膠酶原(72KI)合成。(9)TGF-β、LTBP及成骨細(xì)胞 PG合成。(10)破骨細(xì)胞凋亡。TGF-β對類骨質(zhì)形成有促進(jìn)作用,對破骨細(xì)胞的骨吸收主要表現(xiàn)為抑制效應(yīng)。研究表明[2]TGF-β減少了基本的骨吸收并且抑制了維生素D介導(dǎo)的骨吸收。因此,TGF-β具有促進(jìn)骨形成,抑制骨吸收作用。給動物注射TGF-β后,注射部位的骨形成增加,但不導(dǎo)致異位骨形成。同時TGF-β也誘導(dǎo)軟骨生成。

2 骨質(zhì)疏松的機(jī)理

在體內(nèi),骨質(zhì)的丟失與破骨細(xì)胞的活性有密切關(guān)系。破骨細(xì)胞活性受多種細(xì)胞因子和甲狀旁腺素(PTH)、1,25-(OH)2-D3等的影響,同時破骨細(xì)胞又可分泌酸和多種水解酶使骨質(zhì)溶解,并攝取骨基質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步消化,使骨小梁表面骨組織不斷移出,骨小梁變細(xì)、變薄,甚至穿孔、斷裂,形成骨質(zhì)疏松。老年人體還有一種骨細(xì)胞性骨吸收,使骨小梁實質(zhì)內(nèi)發(fā)生蟲蝕樣變化,使骨小梁變得疏松,骨的強(qiáng)度和韌性下降,脆性增加。骨重建是通過破骨細(xì)胞對自身舊骨的吸收及隨后由成骨細(xì)胞形成新骨2個過程來完成的。該過程受多種因素的調(diào)控,尤其是局部細(xì)胞因子,其以旁分泌和自分泌的形式直接作用于骨細(xì)胞,在骨的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。當(dāng)雌激素缺乏及老齡等因素影響下,激素和免疫平衡發(fā)生紊亂,骨微循環(huán)環(huán)境中細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的平衡破壞,致使細(xì)胞間信息交流障礙,偶聯(lián)失去平衡,成骨細(xì)胞產(chǎn)生的新骨不足以補(bǔ)充破骨細(xì)胞所吸收的舊骨,破骨過多而成骨過少,從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。近來研究證實,絕經(jīng)后婦女隨體內(nèi)雌激素水平的下降,其促進(jìn)骨吸收的細(xì)胞因子產(chǎn)生過剩,進(jìn)一步加重骨丟失增加。

3 TGF-β與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

由于TGF-β是骨組織中的重要細(xì)胞因子,在體內(nèi)無骨形態(tài)蛋白誘導(dǎo)異位成骨的作用,在骨組織中可啟動新生骨與軟骨生成,對骨的生長發(fā)育和骨重建有重要的調(diào)節(jié)功能。Braidman等[3]發(fā)現(xiàn),特發(fā)性骨質(zhì)疏松的青年男性細(xì)胞雌激素受體水平降低,雌激素缺乏導(dǎo)致骨量丟失的機(jī)理仍未確定。雌激素對骨量的影響是通過調(diào)節(jié)與骨代謝有關(guān)的細(xì)胞因子來實現(xiàn)的,而TGF-β是最重要的調(diào)節(jié)因子之一。可抑制骨關(guān)節(jié)軟骨的破壞,促進(jìn)軟骨細(xì)胞的合成代謝和受損軟骨的修復(fù)。

Erlebacher等[4]通過對轉(zhuǎn)基因鼠的研究發(fā)現(xiàn),TGF-β能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化,增加骨的沉積,但這種作用并非由其直接作用于成骨細(xì)胞,而是作用于破骨細(xì)胞導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)而產(chǎn)生骨的自我調(diào)節(jié)作用的結(jié)果。Kalu等[5]認(rèn)為TGF-β2可能在控制骨髓中破骨細(xì)胞前體的增殖中發(fā)揮作用。Finkelman等[6]認(rèn)為卵巢切除術(shù)降低了TGF-β在實驗鼠骨中的沉積而骨骼中減少的TGF-β含量可能對發(fā)生在雌激素缺乏階段的骨丟失、骨折、微骨折中起作用。

許多研究表明,TGF-β的基因多形性調(diào)節(jié)著骨質(zhì)疏松的發(fā)生。如Bertoldo等[7]通過調(diào)查256名意大利絕經(jīng)后婦女發(fā)現(xiàn),TGF-β的等位基因713—8delC的變化直接影響著她們的骨礦含量和骨代謝情況:攜帶TGF-βTt基因型的受試者的髖骨骨密度明顯低于攜帶TT基因型的受試者;攜帶tt基因型個體骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度明顯大于攜帶TT和Tt基因型的個體;攜帶TT基因型的個體發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的幾率明顯低于攜帶Tt和tt基因型的個體。Yamada等[8]通過調(diào)查287名日本絕經(jīng)后婦女亦發(fā)現(xiàn):攜帶TGF-β CC基因型的個體腰椎骨密度明顯高于攜帶TT和TC基因型的個體,而且,其脊柱骨折的發(fā)生率也明顯低于攜帶TT或TC的個體。但Hinke等[9]的研究結(jié)果與之相反:在其調(diào)查的102名雌激素缺乏的絕經(jīng)后婦女中,具有TT基因型的婦女腰椎及股骨頸平均骨密度較具有CC基因型的婦女高將近10%,且具有TT基因型的婦女髖骨骨量丟失也比具CC基因型的婦女要少,具有TT基因型的婦女血清TGF-β1水平也比具CC基因型的婦女要高。

對女性骨質(zhì)橫斷面的研究發(fā)現(xiàn),血清TGF-β1水平在絕經(jīng)前婦女明顯高于絕經(jīng)后婦女,兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義,絕經(jīng)前后女性各部位BMD已有顯著區(qū)別,說明其變化與骨密度的變化呈明顯正相關(guān)。從骨活檢組織骨基質(zhì)中測得的TGF-β1水平與組織形態(tài)學(xué)上觀察到的骨形成和骨吸收指標(biāo)的變化正相關(guān)。國內(nèi)有人報道女性50歲之前血清TGF-β1水平較高,伴隨著骨密度值較穩(wěn)定,骨丟失較慢;50歲之后隨著TGF-β1的下降,骨量快速丟失,骨密度明顯下降。我們的觀察與此相符合。但在絕經(jīng)年限不同女性比較,骨密度值有顯著區(qū)別時,TGF－β1水平不存在明顯差異,說明其在反映絕經(jīng)后女性骨密度的變化方面敏感性不夠。

綜上所述,隨著對細(xì)胞因子在骨質(zhì)疏松中的作用的不斷認(rèn)識,對體內(nèi)細(xì)胞因子的檢測已成為對骨質(zhì)疏松的診斷和檢測療效的方法,各種細(xì)胞因子拮抗劑,也將為人類防治骨質(zhì)疏松開拓一個新前景。由于細(xì)胞因子是一個網(wǎng)絡(luò)的相互關(guān)系,具有聯(lián)合協(xié)同作用,又有相互制約性,因此,對細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)應(yīng)從整體著眼,全面考慮,進(jìn)行更全面、更深入的研究。這正與中醫(yī)辨證論治的整體觀、系統(tǒng)論不謀而合,在今后的研究工作中能夠運用現(xiàn)代技術(shù)探求中醫(yī)治療的效果,能從現(xiàn)代基因?qū)W角度闡述中醫(yī)的治療機(jī)理,將為OP的預(yù)防及治療帶來新的希望。從細(xì)胞因子的角度來研究中醫(yī)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效性有待于更全面、更深入的研究。

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