陳曉丹

解放軍301醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，北京 100037

馮素文等[1]報道：由于癌性疼痛對癌癥患者來說是最常見的、持續(xù)時間最長、最痛苦的一種癥狀，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且易使患者喪失生活的勇氣。因此，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）提出的三級止痛方案成為目前世界各地都在大力推行的癌前藥物治療準(zhǔn)則。隨之，TDF成為三級止痛的首選[2]。然而，其在應(yīng)用過程中已不只一次出現(xiàn)過量使用而致死的病例，所以美國食品藥物管理局（FDA）在2005年7月對其安全性向醫(yī)護人員發(fā)出嚴(yán)重警示[3]，同時對可能因其死亡的120例患者展開案例調(diào)查[4]。到目前為止，我國雖然沒有類似不良反應(yīng)報告，但從安全角度出發(fā)，有必要對其安全性和合理使用作進一步的研究。

1 藥理作用

疼痛是晚期腫瘤主要癥狀之一。根據(jù)臨床資料，一般醫(yī)院都將TDF作為治療疼痛的第一選擇。

TDF主要成分為枸櫞酸芬太尼，是一種高選擇性與阿片μ受體相結(jié)合的強阿片類鎮(zhèn)痛藥，藥理作用與嗎啡類似[5]，但它的鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的50～100倍[6]，鹽酸哌替啶的1 000倍[7]。TDF由透皮緩釋給藥系統(tǒng)及芬太尼組成，有效成分透過透皮緩釋給藥系統(tǒng)的特殊微孔緩釋膜滲透入皮膚，在真皮層經(jīng)毛細(xì)血管吸收，不但對皮膚無損傷，而且吸收利用率為92%～94%[8]。首次使用貼后6～12 h達(dá)血漿峰濃度，12～24 h達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度，即血藥濃度曲線顯示峰值不高，曲線走勢較平坦，且在72 h內(nèi)持續(xù)釋放芬太尼，釋放速率相對保持恒定[9]。芬太尼鎮(zhèn)痛作用與血藥濃度密切相關(guān)，最小有效血藥濃度范圍為0.3～1.5 ng/ml，如果血藥濃度＞2 ng/ml時則不良反應(yīng)發(fā)生率就會增加，也就是說芬太尼鎮(zhèn)痛作用有耐受性，最小有效濃度和產(chǎn)生毒性的濃度均隨耐受性的提高而增加[10]。TDF主要經(jīng)肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物無止痛作用。約75%的藥物以代謝物形式、10%以原形經(jīng)尿排出，約9%經(jīng)糞便排出。停藥后，吸收入皮膚的藥物還將緩慢吸收入血，藥物在血漿中的半衰期平均為 17（13～22 ）h[6]。

2 臨床應(yīng)用

TDF在1990年被美國FDA批準(zhǔn)上市，1992年開始在我國廣泛應(yīng)用于臨床，結(jié)果表明，止痛效果良好，不良反應(yīng)較輕。

2.1 止痛療效

2.1.1 對癌痛的療效

疼痛是晚期癌癥最常見的癥狀，而且疼痛程度隨病程進展而逐漸加重。多中心研究結(jié)果顯示，TDF不僅可替代其他強效嗎啡類藥物，還可用于替代弱阿片類藥物以及從未使用過阿片類藥物的患者。

羅文基等[11]報道68例用TDF治療癌痛，平均47.28 d后，15例完全緩解（22.1%），38例明顯緩解（55.8%），10例中度緩解（14.7%），4例輕度緩解（5.9%），疼痛中度以上緩解率為91.2%；生活質(zhì)量評分由治療前平均 （25.3±4.5）提高至（38.5±7.5），治療前后生活質(zhì)量評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Clark等[9]報道，TDF用于治療癌痛與緩釋嗎啡（sustained release morphine,SRM）比較，治療28 d后，兩組疼痛分?jǐn)?shù)均有改善，但貼組療效較SRM組更為顯著 （降低26.7∶18.7，P=0.002）。高潺潺對28例癌性疼痛患者進行TDF臨床觀察，用藥后5～10 h疼痛開始逐漸緩解，用藥后3～6 d疼痛緩解明顯且漸趨穩(wěn)定，部分病情進展的患者隨著TDF量的增加,疼痛亦進一步得到控制，絕大部分患者達(dá)到了明顯緩解以上的水平?？偩徑饴蕿?2.9%，其中完全緩解12例（42.9%），明顯緩解14例（50.0%）[12]。于世英等[13]對1 664例老年癌痛患者進行TDF臨床觀察，總有效率為97.18%，而且發(fā)現(xiàn)疼痛緩解與是否初次使用、年齡、性別、病種均無相關(guān)性。

由以上文獻(xiàn)可見，TDF治療癌痛的總有效率比較高，而且不同年齡、性別、輔助用藥的患者使用TDF治療癌痛均安全有效，且患者滿意度高[10-12]。

2.1.2 對非癌痛的療效

目前研究報道，TDF成為WHO的認(rèn)可常規(guī)使用的鎮(zhèn)痛劑[14]。

房文學(xué)等[15]觀察使用TDF治療非癌痛102例，結(jié)果顯示：非癌痛治療前疼痛評分為 （7.30±1.54），治療后降低至（1.91±1.53）。非癌痛明顯緩解率為45.0%，完全緩解率為13.7%，總緩解率為58.7%。生活質(zhì)量治療前后均變化（P＜0.01）。Allan等[16]隨機對照試驗中，針對680例慢性腰背疼痛患者分別采用TDF與SRM治療，兩者評分分別為56.0和55.8，無顯著性差異。其他文獻(xiàn)的報道也證實了TDF對非癌痛的療效。

2.2 不良反應(yīng)

TDF治療癌痛與非癌痛時，常見的不良反應(yīng)與嗎啡等阿片類藥物相似，例如許明珠等[17-18]認(rèn)為主要有惡心、便秘、嘔吐、焦慮、嗜睡等，由此可知，TDF治療癌痛與非癌痛時，從消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)到呼吸系統(tǒng)等都出現(xiàn)不同程度的反應(yīng)。

2.2.1 消化系統(tǒng)反應(yīng)

無論是癌痛或非癌痛患者，胃腸道癥狀諸如惡心、便秘、嘔吐是最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為50%。以文獻(xiàn)報道為例，TDF治療組和SRM組治療CP惡心發(fā)生率分別為11.9%和20.3%；便秘分別為10.7%和34.8%；嘔吐發(fā)生率分別為3.8%和11.2%[2,6,10-12]，二組間有顯著性差異[6]，但是NCP反應(yīng)強烈于CP。

2.2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

嗜睡是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)[9]報道TDF使用者與SRM使用者嗜睡發(fā)生率分別為13%和25%。國內(nèi)使用TDF治療癌痛患者嗜睡基本在2%～11.7%[2,6,11-12]。

2.2.3 呼吸系統(tǒng)反應(yīng)

TDF最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是呼吸抑制和死亡[5]。于世英等[6]報道，SRM組呼吸抑制發(fā)生率為0.6%，CP組呼吸抑制發(fā)生率為0.3%；前者與用藥無顯著相關(guān)，后者與用藥明顯相關(guān)。有關(guān)文獻(xiàn)報道，TDF導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)大多發(fā)生于老年（60歲以上）患者，且均與其他鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥合并應(yīng)用[8]。除此以外，4%～13%的患者在貼藥膜區(qū)出現(xiàn)局部皮膚輕微非過敏性刺激征，表現(xiàn)為皮膚潮紅，瘙癢，在停藥后24 h內(nèi)自行消失[13]；出汗、焦慮、排尿困難等不良反應(yīng)也偶有報道[10]。

3 合理使用

3.1 使用方法

TDF使用時，先用清水清潔并干燥皮膚（若使用肥皂、溶劑或洗滌劑，會影響藥物吸收）[10]；然后取下保護層；最后將貼粘貼面均勻貼在除毛發(fā)生長區(qū)以外的任何部位的皮膚上。一般貼于胸部無病變（無創(chuàng)傷、放射損傷）的皮膚[7]。每72 h更換1次，同時調(diào)整劑量，使患者24 h疼痛緩解或基本緩解[4]。

TDF適用于治療中度和重度的癌痛，掌握好個體用藥劑量是有效鎮(zhèn)痛和避免藥物不良反應(yīng)的關(guān)鍵[14]。

3.2 注意事項

對于下列情況使用芬太尼透皮貼時應(yīng)謹(jǐn)慎，以防藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

①慢性肺疾病患者，易引起呼吸抑制；②心臟疾病患者，易引起心率減慢；③腦外傷及顱內(nèi)高壓者，敏感二氧化碳潴留；④肝腎功能損害者，造成肝臟代謝負(fù)擔(dān)；⑤發(fā)熱或體外受熱者，易引起血漿芬太尼濃度升高；⑥老年、孕婦及哺乳期婦女和12歲以下的兒童或體重＜50 kg 18歲以下的患者，不宜使用[15]。

綜上所述，TDF不但用藥簡便，而且反應(yīng)較輕，是一種新型、無創(chuàng)性、效果良好的鎮(zhèn)痛劑。正確選擇適應(yīng)證和掌握個體用藥劑量是合理使用TDF的關(guān)鍵，這樣才能有效避免呼吸抑制的發(fā)生。

[1]馮素文.影響婦科癌癥患者家屬生活質(zhì)量的相關(guān)因素研究[J].中華護理雜志,2006,41(5):402.

[2]邸立軍,劉淑俊,羅健,等.芬太尼透皮帖劑治療中重度癌痛433例臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2004,(13):24.

[3]FDA.Safety warnings regarding use of fentany transdermal(Skin)Patches[EB/OL].US Food and DrugAdministration,[2005-07-15].http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/fentanyl.htm.

[4]譽鵬.芬太尼透皮貼的嚴(yán)重不良反應(yīng)[J].中華醫(yī)藥信息導(dǎo)報,2005,20(16):1.[5]樊艷麗,尹珊珊,朱珠.芬太尼透皮貼的安全性及其合理使用[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2007,(1):6.

[6]于世英,孫燕,張海春,等.芬太尼透皮貼治療1 664例老年癌痛的臨床療效分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2003,(22):16.

[7]Mather LE.Clinical pharmacokinetic studies of fentanyland its news derivatives[J].Clin Pharmacokinetics,1983,8:422-446.

[8]Portennoy RK,Southam MA,Gupta SK,et al.Transdermal fentanyl for cancer pain[J].Anesthesiology1993,78(1):36.

[9]Clark AJ,Shmnedzai SH,Allan LG,et al.Efficacy and safety of transdermal fentanyl and sustained-releasedoral morphine in patients with cancer and chronic noncancerpain [J].Current Med Res Opin,2004,20(9):1419-1428.

[10]Tawfik MO,Bryuzgin V,Kourteva G.Us of transdermal fentanyl without prior opioid stabilization in patientswith cancer pain[J].Curr Med Res Opin,2004,20(3):259-267.

[11]羅文基,陶莉,陳逸生.芬太尼透皮帖劑治療疼痛的近期療效及安全性觀察[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2007,(7):8.

[12]高潺潺.新劑型芬太尼透皮貼止痛療效和安全性分析[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志,2008,(02):10.

[13]于世英,孫燕,吳一龍.芬太尼透皮貼治療4 492例癌痛的臨床療效分析[J].中華腫瘤雜志,2005,27(6):369-372.

[14]Mystakidou K,Befon S,Kouskouni E,et al.Fromcodeine to transdermal fentanyl for cancer pain control:asafety and efficacy clinical trial[J].Anticancer Res,2001,21:2225-2230.

[15]房文學(xué),杜敏逸,許幸,等.慢性頑固疼痛患者芬太尼透皮貼的門診治療[J].中國腫瘤臨床,2006,(9):56.

[16]Allan L,Richaz U,Simpson K,et al.Transdermal fentany lversus sustained release oral morphine in strongopioid naive patients with chronic low back pain[J].Spine,2005,30(22):2484-2490.

[17]許明珠,楊鈺賢.觀察芬太尼貼劑治療晚期癌癥疼痛患者的療效和不良反應(yīng)[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報,2002,18(2):157-159.

[18]羅素霞,王黎,鄧巧榮.芬太尼透皮貼治療癌痛的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2000,27(11):878.