趙文鋒

青光眼視神經(jīng)保護(hù)性治療的最新研究進(jìn)展

趙文鋒

青光眼;視功能損害;研究進(jìn)展

青光眼(glaucoma)是一類以特異性視神經(jīng)損害和視野缺損為特征的眼病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全世界約有七千萬青光眼患者，其中一半在亞洲，在中國就接近一千萬，是我國主要致盲病之一，致盲數(shù)占全體盲人5.3% ～21%［1］。而隨著感染性致盲眼病的不斷減少及白內(nèi)障和角膜手術(shù)的廣泛開展，青光眼所致失明人數(shù)的比例還將相對增加。另外，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的日益發(fā)展及人類壽命的不斷延長，人們對生活質(zhì)量的要求越來越高，青光眼患者的生存質(zhì)量更加備受重視。因此，對青光眼視功能保護(hù)的研究對防盲治盲工作具有深遠(yuǎn)意義。

1 青光眼視功能損害機(jī)制研究

多年來，國內(nèi)外許多學(xué)者對青光眼視功能損害進(jìn)行了大量實驗性和臨床性研究，取得了一定的進(jìn)展，然而其視功能損傷的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。長期以來青光眼視神經(jīng)損傷的發(fā)病機(jī)制通常被歸納為機(jī)械學(xué)說與血流學(xué)說。機(jī)械學(xué)說認(rèn)為眼壓是視神經(jīng)損傷的重要因素。血流學(xué)說認(rèn)為視網(wǎng)膜缺血是視神經(jīng)損傷的重要因素。Grunwold等［2］運用激光多普勒血流儀測量了青光眼患者和正常人視盤的血循環(huán)情況，發(fā)現(xiàn)前者血流速度和流量下降24%，提示青光眼視神經(jīng)損傷的發(fā)病機(jī)制與視乳頭微循環(huán)的障礙有關(guān)。Monrrison等［3］通過長期的臨床及實驗研究發(fā)現(xiàn)，青光眼IOP控制在正常范圍后，仍然有約三分之一的患者視功能繼續(xù)受損，最終導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮而失明。

隨著對青光眼發(fā)病機(jī)制研究的深入，傳統(tǒng)的機(jī)械壓迫學(xué)說和血管學(xué)說已不足以解釋青光眼視神經(jīng)損害的發(fā)生機(jī)制。研究表明青光眼視神經(jīng)損害是由于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，凋亡以細(xì)胞內(nèi)Caspase激活為起點，細(xì)胞和細(xì)胞核固縮、胞質(zhì)內(nèi)形成有細(xì)胞膜包裹的凋亡小體而被體內(nèi)其他細(xì)胞吞噬，其性質(zhì)為生理性細(xì)胞死亡［4］。誘發(fā)青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的因素包括一氧化氮、內(nèi)皮素、神經(jīng)營養(yǎng)因子剝奪、興奮毒素谷氨酸等。

2 青光眼視神經(jīng)保護(hù)的藥物治療

隨著對青光眼研究的不斷深入，青光眼的治療手段也日趨豐富，包括激光和手術(shù)治療等手段，但藥物對青光眼特別是原發(fā)性開角型青光眼的治療以及視神經(jīng)的保護(hù)等方面有不可取代的作用。治療青光眼的藥物可分為降眼壓藥、視神經(jīng)保護(hù)藥和青光眼術(shù)中用藥。

2.1 降眼壓藥 青光眼降眼壓藥物是通過局部或全身給藥減少房水生成、促進(jìn)房水引流或高滲脫水而降低眼壓包括擬膽堿藥、β-腎上腺素能受體阻滯劑、腎上腺素能受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素衍生物、復(fù)合制劑和高滲劑7種。

2.2 視神經(jīng)保護(hù)藥 青光眼視神經(jīng)損傷的最終共同通路是RGCs死亡，大量臨床研究證實單純降眼壓不能阻止視功能的繼續(xù)損害，青光眼視神經(jīng)保護(hù)成為治療青光眼的研究熱點［5］。目前阻斷或延緩RGCs損傷的研究包括鈣通道阻滯劑、谷氨酸受體拮抗劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化劑、β-受體阻滯劑、β-腎上腺素能受體激動劑、熱休克蛋白、基因治療等。

2.3 鈣離子通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑通過阻斷神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的鈣離子通道而改善視神經(jīng)的血流灌注。Toriu等［6］發(fā)現(xiàn)鈣通道阻滯劑氟桂利嗪能減輕大鼠視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷，并可以拈抗谷氨酸對培養(yǎng)大鼠RGC的毒性作用。但鈣通道阻滯劑的全身降血壓作用也可能加劇眼部的缺血狀態(tài)和青光眼性損害。

2.4 中醫(yī)藥 中醫(yī)藥在青光眼視神經(jīng)保護(hù)方面具有一定的優(yōu)勢?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，許多中藥具有改善微循環(huán)、抗血栓、降低血液粘滯度、提高機(jī)體抗氧化能力、清除自由基、減輕缺血再灌注損傷等多方面的藥理作用。從中醫(yī)藥中發(fā)掘青光眼視功能保護(hù)的藥物越來越受到醫(yī)學(xué)界的重視。

3 基因治療

視神經(jīng)損傷后，所處的微環(huán)境發(fā)生了較大改變，現(xiàn)代研究證明可以通過基因治療的手段調(diào)整這些變化，以達(dá)到對損傷視神經(jīng)的保護(hù)作用。在宿主體內(nèi)使用編碼再生所需因子的質(zhì)粒DNA是目前比較常見的一種基因治療方法。質(zhì)?？稍跈M斷的視神經(jīng)末端，甚至是完好的軸突末端通過逆向轉(zhuǎn)運進(jìn)入RGCs從而獲得BDNF，GDNF等的表達(dá)，來實現(xiàn)視神經(jīng)保護(hù)作用。腺相關(guān)病毒載體(AAV)是無被膜單鏈病毒，來源于細(xì)小病毒組，有自然復(fù)制缺陷，一般被認(rèn)為無毒無致病作用，視網(wǎng)膜注射AAV載體可有效轉(zhuǎn)染各種不同類型的細(xì)胞，并有持續(xù)數(shù)月高水平的轉(zhuǎn)基因的表達(dá)。Leaver等［7］發(fā)現(xiàn)使用AAV_2載體使細(xì)胞內(nèi)獲得CNTF，BDNF的表達(dá)可增強(qiáng)大鼠RGCs的存活和軸突的再生。在注射AAV的眼內(nèi)，因為病毒轉(zhuǎn)染的細(xì)胞釋放營養(yǎng)因子對周圍未轉(zhuǎn)染的細(xì)胞有旁分泌支持作用，未轉(zhuǎn)染的RGCs存活能力也有增強(qiáng)。借助AAV載體，傳遞抗氧化基因，還可長效阻止視神經(jīng)炎動物模型神經(jīng)元和軸突的丟失。目前認(rèn)為，3種主要的生長抑制因子MAG、Nogo和 OMgp，通過其共同的受體 Nogo receptor(NgR)，激活下游Rho/ROCK信號途徑，造成生長錐的塌陷，從而抑制軸突的再生。

4 免疫治療

隨著近年來免疫學(xué)研究的深入，免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)在青光眼性視神經(jīng)保護(hù)中的作用引起了眾多研究者的高度重視。Scshwartz［8］通過對碾壓損傷視神經(jīng)和挫傷脊髓的大鼠動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，獲得性免疫反應(yīng)可以減緩神經(jīng)元的繼發(fā)損傷。這種免疫反應(yīng)是由針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)自身抗原的T細(xì)胞介導(dǎo)。T細(xì)胞可以進(jìn)入正常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，不受血一腦屏障限制，因此受損組織可以在任何時候接受到保護(hù)性免疫作用。同時，T細(xì)胞還提供了一些有利于神經(jīng)保護(hù)的細(xì)胞因子，如干擾素因子、BDNF，NGF等。Fisher等［9］對實驗性視神經(jīng)受損的鼠結(jié)膜下注射PLP(proteolipid protein)進(jìn)行自動免疫，發(fā)現(xiàn)RGCs存活率顯著高于對照組。因此可應(yīng)用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗原相似的合成多肽進(jìn)行視神經(jīng)的自身免疫達(dá)到保護(hù)視神經(jīng)的功能。

總之，在青光眼的治療中，只有去除原發(fā)病因，注重視神經(jīng)的保護(hù)性治療，阻止視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)一步損害，保護(hù)視功能，才能使青光眼的治療達(dá)到最佳效果。青光眼的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞保護(hù)性治療，近幾年來越來越受到人們的重視，隨著視神經(jīng)損害機(jī)制、視神經(jīng)保護(hù)、組織工程學(xué)和干細(xì)胞工程學(xué)等方面研究取得了較大的進(jìn)步，青光眼的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞保護(hù)性治療必將取得令人矚目的進(jìn)展。

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