劉曉云宋建國

（1皖南醫(yī)學(xué)院藥理教研室，安徽 蕪湖 241002；2皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，241001）

抗高血壓單片復(fù)方制劑纈沙坦/氨氯地平臨床藥理學(xué)研究進(jìn)展

劉曉云1，2宋建國1

（1皖南醫(yī)學(xué)院藥理教研室，安徽 蕪湖 241002；2皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，241001）

臨床抗高血壓藥物之間的聯(lián)用較常見，其優(yōu)勢在于藥物作用機(jī)制互補(bǔ)，較各單藥療效增加，血壓可更快達(dá)標(biāo)且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率降低。全球第一個血管緊張素受體拮抗劑/鈣離子拮抗劑的單片復(fù)方制劑纈沙坦/氨氯地平片已在中國上市，主要用于治療原發(fā)性高血壓，尤其單藥治療不能充分控制血壓的患者。本文綜述該藥臨床藥理學(xué)研究進(jìn)展，為臨床合理用藥提供參考。

纈沙坦；氨氯地平；抗高血壓藥物；臨床藥理學(xué)

高血壓病是最常見的心血管系統(tǒng)疾病，是一種以動脈血壓持續(xù)性增高為主要特征的進(jìn)行性“心血管綜合征”。大多數(shù)高血壓病因不明，為原發(fā)性高血壓，約占95%以上；繼發(fā)性高血壓多為繼發(fā)于腎、內(nèi)分泌或神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高血壓。高血壓病患者由于動脈壓持續(xù)性升高，引發(fā)全身小動脈硬化，從而影響組織器官的血液供應(yīng)，造成各種嚴(yán)重的后果，如腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎病等并發(fā)癥。臨床治療高血壓除降低血壓外，還應(yīng)最大程度地降低心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。臨床研究發(fā)現(xiàn)，有效的降壓治療可使高血壓患者總死亡率下降13%，心血管死亡率降低8%，心血管并發(fā)癥減少26%，卒中危險降低30%，冠脈事件減少23%[1]。因此，選用療效好、副作用少、對血管和心、腦、腎有良好保護(hù)作用的藥物，是高血壓病治療的基礎(chǔ)。

常用的抗高血壓病藥物有以下五類：鈣離子拮抗劑（calcium channel blocker，CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）、β受體阻斷藥及利尿劑等。我國高血壓防治指南強(qiáng)調(diào)，早期聯(lián)用強(qiáng)效降壓藥是血壓達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵，能最大限度地減少患者心血管事件和死亡的風(fēng)險，目前主張在高血壓的早期或中期就開始聯(lián)合用藥。以達(dá)到以下3個方面目的：其一，利用藥物之間作用機(jī)制上的互補(bǔ)和協(xié)同而增強(qiáng)降壓效果；其二，利用藥物之間相互拮抗不利的反饋代償機(jī)制而增強(qiáng)降壓效果；其三，減少單藥的劑量而減輕不良反應(yīng)，保護(hù)靶器官，提高耐受性。聯(lián)用可使患者縮短達(dá)到目標(biāo)血壓所需的治療時間，降低換藥頻率，減少就醫(yī)次數(shù)，提高治療的依從性，優(yōu)化高血壓治療的成本效益和成本效果。臨床研究發(fā)現(xiàn)，ARB與CCB聯(lián)合應(yīng)用有很好的協(xié)同作用，可以藥物提高療效，減少藥物不良反應(yīng)[2]。全球首個ARB/CCB單片復(fù)方制劑纈沙坦/氨氯地平片于2007年獲得歐盟及美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市用于高血壓一線治療；2009年我國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)在中國上市，為高血壓的治療提供了一種安全有效的固定復(fù)方降壓藥物[3]。本文綜述近年對纈沙坦/氨氯地平片的臨床藥理學(xué)研究進(jìn)展，為臨床合理用藥提供參考。

1 藥理作用

纈沙坦/氨氯地平片包括纈沙坦與氨氯地平兩種降壓活性成分，二者作用機(jī)制互補(bǔ)，具有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用可提高血壓達(dá)標(biāo)率。

纈沙坦是一種可供口服的強(qiáng)效ARB，它選擇性作用于Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體（AT1），對AT1受體的親和力比AT2受體強(qiáng)20 000倍。纈沙坦的AT1阻斷作用可以擴(kuò)張血管，抑制醛固酮生成，從而降低血壓。長期使用纈沙坦還具有改善心室及血管重塑，保護(hù)心、腦、腎等重要臟器并防止血管受損的作用，而對患者的血糖、血脂、肝腎功能無明顯影響，無咳嗽、首劑低血壓等ACEI類藥物常見的不良反應(yīng)，耐受性好，是治療高血壓病較為理想的一線藥物[4]。纈沙坦在減少心血管事件發(fā)生率方面優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，可使腦卒中、心絞痛及心力衰竭發(fā)生率大幅下降[5]。纈沙坦在有效降壓的同時尚能預(yù)防高血壓患者新發(fā)糖尿病，其機(jī)制可能與降低高血壓患者游離脂肪酸，升高脂聯(lián)素有關(guān)[6]。

氨氯地平屬于二氫吡啶類CCB，既可與二氫吡啶類又可與非二氫吡啶類藥物的結(jié)合位點結(jié)合，選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞，對血管平滑肌細(xì)胞的作用大于心肌細(xì)胞。本品對鈣通道的作用取決于它和受體位點結(jié)合和解離的速率。氨氯地平是一個外周動脈血管擴(kuò)張劑，它直接作用于血管平滑肌，通過擴(kuò)張外周動脈，降低外周血管阻力及心臟負(fù)荷而降低血壓，可單用或與他藥聯(lián)用治療各型高血壓患者。近年大量研究證明，氨氯地平不僅有明顯的降壓優(yōu)勢，且能有效地減少心腦血管并發(fā)癥，對不同的患者如冠心病、糖尿病、老年人及不同種族患者等均能獲得滿意的臨床療效[7]。

由纈沙坦與氨氯地平組成的單片復(fù)方制劑可同時作用于血壓調(diào)節(jié)的兩個主要環(huán)節(jié)，作用機(jī)制互補(bǔ)，并且可減少不良反應(yīng)發(fā)生率。氨氯地平在擴(kuò)張外周血管降低血壓的同時代償性地激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化，聯(lián)用纈沙坦能阻斷該系統(tǒng)而抵消由其引起的不良反應(yīng)。氨氯地平有利尿和排鈉作用，可以誘導(dǎo)血鈉負(fù)平衡，而這種排鈉利尿作用可加強(qiáng)纈沙坦的降壓作用。氨氯地平和纈沙坦均能擴(kuò)張血管，但氨氯地平以擴(kuò)張動脈為主，而纈沙坦則對動脈和靜脈均有舒張作用，可明顯減少氨氯地平引起的水腫。研究表明，纈沙坦/氨氯地平片各種不良反應(yīng)發(fā)生率低于纈沙坦或氨氯地平單用。相比利尿劑的組合，可顯著降低心血管事件發(fā)生率20%[8]。

2 藥物動力學(xué)

纈沙坦和氨氯地平在人體內(nèi)均呈線性藥動學(xué)特征[8]。纈沙坦單劑量口服，吸收迅速，2～4h達(dá)血藥濃度峰值，但吸收量波動較大，平均絕對生物利用度23%。食物影響纈沙坦的吸收，可使其藥時曲線下面積（AUC）減少48%，峰濃度（Cmax）降低59%，但是對8 h后的血藥濃度影響不大；AUC和Cmax降低，不會導(dǎo)致臨床治療作用的顯著性降低。纈沙坦絕大部分（94%～97%）與血清白蛋白結(jié)合，服藥1 w內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積較低，約17 L。每日1次口服幾乎沒有蓄積，男性和女性的血藥濃度相似。纈沙坦在體內(nèi)呈多指數(shù)衰減，動力學(xué)α相半衰期＜1 h，β相半衰期約9 h。本品主要以原形排泄，70%從糞便排出，30%通過尿液排泄[9]。

單次口服治療劑量氨氯地平，6～12 h內(nèi)達(dá)血藥濃度峰值，絕對生物利用度為64%～80%，食物對吸收無影響。氨氯地平表觀分布容積為21 L，血漿蛋白結(jié)合率約98%。約90%在肝內(nèi)代謝為無活性的物質(zhì)。本品在體內(nèi)呈雙指數(shù)衰減，消除相半衰期約為30～50 h。連續(xù)用藥7～8 d后，達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度。氨氯地平約有10%以原形、60%以代謝物形式經(jīng)尿液排泄[10]。

口服纈沙坦/氨氯地平片后，纈沙坦和氨氯地平的血漿濃度分別在3 h和6～8 h內(nèi)達(dá)到峰濃度，復(fù)方制劑的吸收速度和程度與單獨(dú)服用纈沙坦和氨氯地平時生物利用度相當(dāng)[8]。

3 藥效學(xué)

高血壓患者給予纈沙坦后，可顯著降低坐位、臥位及站位血壓；在降低升高血壓的同時不影響心率。對大多數(shù)患者，單劑口服本品2 h內(nèi)產(chǎn)生降壓效果，4～6 h達(dá)作用高峰，降壓效果維持至服藥后24 h以上。重復(fù)給藥時，治療2～4 w后達(dá)到最大降壓療效，并在長期治療期間保持療效。突然終止纈沙坦治療，一般不引起血壓“反跳”或其他臨床不良事件。在對高血壓患者進(jìn)行的多劑量研究中，纈沙坦對總膽固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸水平均沒有明顯影響。纈沙坦口服80 mg劑量，最高可抑制AngⅡ升壓效應(yīng)的80%，并可在24 h內(nèi)維持抑制效應(yīng)的30%。本品尚有輕度降低血漿醛固酮濃度和微量升高血鉀的效應(yīng)[11]。

高血壓患者服用治療劑量的氨氯地平后，可引起血管擴(kuò)張，使仰臥和站立血壓下降。長期給藥，血壓下降而無心率或血漿兒茶酚胺濃度的顯著變化。每日1次，長期口服氨氯地平對血壓的控制效果至少維持24 h。年輕及老年患者的降壓效果均與血漿濃度相關(guān)。應(yīng)用氨氯地平血壓下降的程度也與治療前血壓升高的程度相關(guān)。因此，本品對中度高血壓患者的降壓效果比輕度高血壓患者強(qiáng)50%，正常血壓受試者的血壓沒有顯著的臨床變化。腎功能正常的高血壓患者，氨氯地平的治療劑量可導(dǎo)致腎血管阻力下降，腎小球濾過率增加，有效腎血流量增加，不影響濾過分?jǐn)?shù)[12]。

臨床試驗證實，氨氯地平與纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用能有效治療成年人中、重度高血壓，并能減少微量白蛋白尿[13-14]。兩藥聯(lián)用尚可有效地控制糖尿病腎病患者的血壓,減少尿蛋白排泄率，改善早期腎功能損害指標(biāo)，保護(hù)腎功能[15]。促紅細(xì)胞生成素所致高血壓晝夜節(jié)律的消失可能是腎臟損害加重的原因之一，纈沙坦與氨氯地平聯(lián)用可有效而安全地控制血壓，并能恢復(fù)其夜間下降的正常節(jié)律，這對保護(hù)殘余腎功能有重要意義[16]。纈沙坦聯(lián)用氨氯地平對逆轉(zhuǎn)高血壓左室肥厚方面也有良好作用，能夠逆轉(zhuǎn)左室構(gòu)型中向心性重構(gòu)，防止心肌損害加重，對原發(fā)性高血壓合并左心室肥厚患者是一種較為理想的治療方案[17-18]。兩藥聯(lián)用也可以有效改善患者血糖水平、胰島素抵抗及動脈粥樣硬化，是治療老年性原發(fā)性高血壓伴糖尿病的有效方法，對胰島素敏感的肥胖高血壓患者有更好療效[19-22]。我國進(jìn)行的Exforge的多中心研究中，對約2 000例受試患者，其用藥使高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)有效率和控制率分別為80%和70%以上[23]。

與氨氯地平、纈沙坦的自由聯(lián)用相比，纈沙坦/氨氯地平片不僅可維持相似的療效，且可降低藥品價格，減少費(fèi)用。同時，由于減少了患者服藥次數(shù)，提高了依從性，從而降低了心血管事件的發(fā)生率。具有較好的效果和成本效益，能有效逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓所致的左心室肥厚顯著改善心功能，能減少心腦血管事件發(fā)生率和死亡率[24-25]。

4 臨床研究

目前，各國的高血壓治療指南均強(qiáng)調(diào)早期降壓達(dá)標(biāo)可增加患者心血管獲益，纈沙坦抗高血壓長期應(yīng)用評價（VALUE）試驗顯示，早期降壓有效的患者心腦血管事件顯著減少[26]。臨床研究證實，每日服用纈沙坦/氨氯地平片1片，可顯著降低血壓，且降壓作用可以持續(xù)24 h。該制劑適用于各種人群。比單一用藥能夠降低劑量，減少不良反應(yīng)[27-28]。

在一項為期8 w的隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對照試驗（Ex-EFFECTS研究）中，對2～3級高血壓(平均坐位收縮壓（mean sitting systolic BP，MSSBP）≥160 mmHg)患者，比較氨氯地平/纈沙坦或氨氯地平單藥治療的有效性及安全性，646例高血壓患者受試。研究證實，對于高齡、原發(fā)性單純性收縮期高血壓、重度高血壓、肥胖以及合并糖尿病的多種高血壓患者，纈沙坦/氨氯地平均有顯著的降壓療效，治療4 w后血壓降低水平顯著優(yōu)于氨氯地平單藥治療，平均坐位收縮壓下降更為明顯[29]。

另外一項隨機(jī)、雙盲、多國、平行對照試驗(EX-FAST研究)，共納入894例高血壓患者。使用纈沙坦/氨氯地平（160 mg/10mg）治療8 w，平均坐位收縮壓下降21 mmHg。治療16 w，可使87.6%的高血壓患者血壓＜140/90 mmHg，總體血壓的達(dá)標(biāo)率為91.5%。合并糖尿病的患者血壓＜140/90 mmHg控制率與非糖尿病患者血壓控制相似。纈沙坦/氨氯地平（160 mg/5 mg）聯(lián)合治療組血壓的達(dá)標(biāo)率為45.9%，纈沙坦/氨氯地平（160 mg/10 mg）聯(lián)合治療組血壓的達(dá)標(biāo)率為40.7%。

但在該研究中，并未使用安慰劑洗脫，意在比較先前單藥治療失敗的患者換用纈沙坦/氨氯地平聯(lián)合治療增加的降壓療效。如不考慮先前的單藥治療，纈沙坦/氨氯地平聯(lián)合治療組可以顯著降壓[27]。

纈沙坦/氨氯地平聯(lián)用，適用于各型高血壓人群，在不同高血壓人群中均能適度降壓。在各項纈沙坦/氨氯地平聯(lián)合治療的試驗中業(yè)已證實這一聯(lián)合治療對于各級高血壓患者均有效。對于輕度高血壓患者，纈沙坦/氨氯地平（160 mg/10 mg）聯(lián)合治療可以使收縮壓下降20 mmHg，而對于中度高血壓患者收縮壓下降更為明顯（下降30mmHg）[30]。對于重度高血壓患者，使用纈沙坦/氨氯地平（160 mg/5～10 mg）治療，可使收縮壓下降43 mmHg[29]。

在評價該復(fù)合制劑的安全性和耐受性的一項多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照、平行組試驗中，1 911名輕中度高血壓患者受試?；颊唠S機(jī)分組，分別給予纈沙坦/氨氯地平復(fù)合制劑、纈沙坦、氨氯地平、安慰劑，均每日給藥1次，連服8 w。復(fù)合制劑顯示出比單藥和安慰劑更好的降壓作用，無論是收縮壓還是舒張壓均有明顯降低[31]。

纈沙坦氨氯地平單片復(fù)方制劑對中國輕、中度高血壓患者，治療8 w，可迅速降低收縮壓和舒張壓，血壓達(dá)標(biāo)率達(dá)71%；2 w內(nèi)，收縮壓迅速下降，在第4 w、第8 w的統(tǒng)計分析中，其療效均顯著優(yōu)于氨氯地平或纈沙坦單藥治療，在不同年齡、不同性別患者中降壓療效相當(dāng)，且具有良好的安全性和耐受性[23]。

復(fù)方制劑組及氨氯地平組治療有效率（平均坐位舒張壓（MSDBP）＜90 mmHg或與基線值相比下降10 mmHg）分別為 82.1%和68.3%（P＜ 0.000 1）；總血壓達(dá)標(biāo)率(MSDBP＜90 mmHg并且MSSBP＜140 mmHg)分別為71%和58.6%（P=0.0014）。

以雙盲試驗比較纈沙坦/氨氯地平（80 mg/5 mg）復(fù)方制劑組、纈沙坦80 mg及纈沙坦160 mg組治療有效率，分別為 78.1%、59.7%和 68.9%；血壓達(dá)標(biāo)率分別為71.2%、46.2%和60.7%（P＜0.001）。

纈沙坦/氨氯地平Ⅲ期臨床研究采用多中心、雙盲、雙模擬、隨機(jī)、陽性對照的平行分組設(shè)計。其中試驗1觀察了纈沙坦/氨氯地平片對氨氯地平單藥治療不達(dá)標(biāo)患者的降壓療效。試驗證明到試驗終點時，經(jīng)氨氯地平（5 mg）單藥每日1次治療不能充分控制的輕、中度原發(fā)性高血壓患者，服用纈沙坦/氨氯地平（80 mg/5 mg）每日1次對MSDBP下降的療效上優(yōu)于單用氨氯地平。試驗2觀察了纈沙坦/氨氯地平片對纈沙坦（80 mg）每日1次單藥治療不達(dá)標(biāo)的患者的降壓療效。試驗證明到試驗終點時，經(jīng)纈沙坦治療不能充分控制的輕、中度原發(fā)性高血壓患者，服用復(fù)方纈沙坦/氨氯地平（80 mg/5 mg）每日1次所達(dá)到的MSDBP下降的效果優(yōu)于單用纈沙坦。

國外的一項持續(xù)54 w的多中心開放研究證實，纈沙坦/氨氯地平可長期維持血壓值低于目標(biāo)血壓[32]。

5 不良反應(yīng)

對2 600名高血壓患者進(jìn)行了纈沙坦/氨氯地平的安全性評價，其中1 440多名患者用藥6個月以上，540多名患者用藥1年以上。不良反應(yīng)多輕微且短暫，一般不影響治療，只有極少數(shù)患者需要停藥。常見的停藥原因為外周水腫（0.4%）和眩暈（0.2%），不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。不良反應(yīng)的總體發(fā)生率為非劑量依賴性的，且與性別、年齡和種族無關(guān)。兩藥合用可明顯降低氨氯地平引發(fā)踝部水腫的發(fā)生率[33]。體位性低血壓發(fā)生率低于1%，與低血壓相關(guān)的癥狀，如暈厥、直立性低血壓、體位性頭暈等在老年人中發(fā)病率≤0.3%（≥65歲），非老年患者中≤0.4%（＜65歲）[30]。

其他在臨床試驗中見到的不良反應(yīng)（≥0.2%）有：心悸、心動過速；惡心、腹瀉、便秘、消化不良、腹痛、牙痛、口干；季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)；咽炎、鼻竇炎、流感、支氣管炎、泌尿道感染、肺炎、病毒感染、膀胱炎；痛風(fēng)、高膽固醇血癥、非胰島素依賴型糖尿??；關(guān)節(jié)痛、背痛、肌痙攣、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)腫脹、胸痛；失眠、嗜睡、頭痛、焦慮、抑郁；結(jié)石、血尿、尿頻；勃起功能障礙；皮膚潮紅、紅斑、濕疹、瘙癢等，但不能確定這些不良反應(yīng)是否由本品引起。

6 小結(jié)

臨床為獲得治療高血壓的最佳療效，需要求更大程度的降低血壓，而單藥治療常常不能達(dá)到目的，而增大劑量易出現(xiàn)不良反應(yīng)。大規(guī)模臨床試驗表明，降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)降壓效果，發(fā)揮藥物的協(xié)同作用和互補(bǔ)作用，減少各藥劑量，抵消不良反應(yīng)。因此，合理地聯(lián)合應(yīng)用抗高血壓藥物在高血壓的治療中極其重要。纈沙坦/氨氯地平單片復(fù)方制劑對各種高血壓患者均有顯著療效；對于老年、單純收縮期高血壓、肥胖、伴有糖尿病或血脂代謝異常的高血壓患者均可顯著降壓，血壓達(dá)標(biāo)率高，可長期維持血壓值低于目標(biāo)血壓，耐受性良好，低血壓發(fā)生率低，與氨氯地平相比，外周水腫顯著減少?？傊?，纈沙坦/氨氯地平單片復(fù)方制劑能夠使大部分人的血壓控制到理想水平，同時降低不良反應(yīng)，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高患者依從性，是臨床治療高血壓較為理想的選擇。

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Research Progress of Clinical Pharmacology of the Antihypertensive Monolithic Compound Preparation of Valsartan/Amlodipine

Liu Xiaoyun1,2，Song Jianguo1（1 Department of pharmacology of Wannan Medical College，Anhui Wuhu 241002，China；2 Department of pharmacy of Yijishan Hospital of Wannan Medical College，241001）

The combined utilization of anti-hypertension drugs is common in clinical practice.It can enhance the single drug effect，promote blood pressure to be normal faster and decrease the adverse drug reactions by complementation actions.The very first monolithic compound preparation of angiotensin receptor blocker/calcium channel blocker in the world（Valsartan/Amlodipine）has already been introduced into China.It is mainly prescribed for primary hypertension，especially for those whose blood pressure can’t be well controlled by a single drug.The research progress for the clinical pharmacology of this drug was reviewed in this article so as to provide reference for rational drug use in clinical treatment.

Valsartan；Amlodipine；Antihypertensive Agents；Clinical Pharmacology

2011-08-07）

安徽省教育廳優(yōu)秀青年人才基金（2010SQRL175）

劉曉云，女，碩士。研究方向：時間藥理學(xué)。E-mail：cpyjsyy@126.com

宋建國，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：時間藥理學(xué)與定量藥理學(xué)。通訊作者E-mail：luanjiajie757@medmail.com.cn