王建華,李 野,劉 波,武云濤,劉景臣

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院脊柱外科,吉林長(zhǎng)春 130021）

后縱韌帶骨化是脊柱后縱韌帶內(nèi)存在著不斷進(jìn)展的異位鈣化,最終導(dǎo)致韌帶內(nèi)骨結(jié)構(gòu)形成的一種疾病,本病好發(fā)于50-60歲的人群,該病發(fā)展到一定階段將導(dǎo)致嚴(yán)重脊髓受壓及相應(yīng)的脊髓神經(jīng)功能損害,這些已得到人們的廣泛認(rèn)識(shí),據(jù)Epstein[1]統(tǒng)計(jì),頸椎后縱韌帶骨化的發(fā)生率最高,胸椎其次,腰椎很少發(fā)生。OPLL一般具有以下幾個(gè)特征:①在脊柱后縱韌帶內(nèi)有異位骨形成。②在韌帶骨化之前纖維軟骨細(xì)胞增殖鈣化,隨后血管長(zhǎng)入,組織吸收。③骨化及韌帶組織增生,細(xì)胞增殖并存。④韌帶的骨化發(fā)生在一個(gè)特殊的部位,通常與老年性骨質(zhì)增生(Forestiers?。┗驈浡蕴匕l(fā)性骨肥厚伴發(fā)。⑤日本人發(fā)病率高,1960年Tsukimoto等人首先詳細(xì)描述了后縱韌帶骨化,并報(bào)道了該病在日本人口中的發(fā)病率約為1.9%-4.3%,而在美國(guó)和歐洲的發(fā)病率僅為0.01%-1.7%[2]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)OPLL的發(fā)病機(jī)制目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí),多數(shù)學(xué)者認(rèn)為OPLL是由多種因素引起的,如基因遺傳、代謝異常、脊柱局部應(yīng)力因素和脊柱退變等,本文就脊柱后縱韌帶骨化的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1 糖代謝異常

盡管OPLL患者一些常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均在正常范圍內(nèi),如血常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率和類風(fēng)濕因子等,但還是約有10%的患者存在隱性糖尿病。Shingyochi等[3]對(duì)4802個(gè)48-57歲的日本男性O(shè)PLL患者進(jìn)行了口服葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn):“肥胖是韌帶骨化的主要危險(xiǎn)因素,同時(shí)它和葡萄糖不能耐受”也是OPLL的兩個(gè)危險(xiǎn)因素。臨床病例統(tǒng)計(jì)也顯示OPLL患者多數(shù)具有頸部短小、相對(duì)肥胖、且部分患者糖耐量實(shí)驗(yàn)不同程度異常等特征[4],人們推測(cè)可能與葡萄糖在機(jī)體內(nèi)代謝異常有關(guān),但尚缺少證明此結(jié)論的確切依據(jù)。Akune T等[5]認(rèn)為胰島素生成指數(shù)與OPLL范圍有關(guān),肥胖癥患者往往同時(shí)存在高胰島素血癥,從而間接與OPLL相關(guān)。也有人認(rèn)為2型糖尿病對(duì)于后縱韌帶骨化是一種獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,李海[6]等人分離出大鼠的脊髓韌帶細(xì)胞,通過觀察高血糖環(huán)境對(duì)其骨化基因表達(dá)的影響研究和了解可能存在的分子作用機(jī)制。研究表明在大鼠的脊髓韌帶細(xì)胞中,高血糖通過產(chǎn)生氧活性因子,繼而激活蛋白激酶,抑制P38,增加一型膠原蛋白的合成和誘導(dǎo)BMP-2合成基因的早期表達(dá)。高血糖可能通過促進(jìn)韌帶細(xì)胞對(duì)其成骨分化反應(yīng)的方式在后縱韌帶骨化的形成和發(fā)展過程中起到重要作用。

2 局部應(yīng)力因素

Matsunaga等[7]研究發(fā)現(xiàn),患者頸椎活動(dòng)及間盤內(nèi)髓核組織的退變和突出會(huì)導(dǎo)致間盤內(nèi)部應(yīng)力分布出現(xiàn)異常、從而導(dǎo)致后縱韌帶所承受張力增高,長(zhǎng)期受到這種機(jī)械應(yīng)力刺激,可以促進(jìn)了后縱韌帶骨化的進(jìn)程。Chen等[8]根據(jù)韌帶骨化在脊柱不同部位的發(fā)病特點(diǎn),提出脊柱活動(dòng)時(shí)所承受的機(jī)械應(yīng)力以及人體在重力線和矢狀面上屈伸時(shí)存在的脊柱整體失衡對(duì)于OPLL的發(fā)生和發(fā)展有重要作用,同時(shí)旋轉(zhuǎn)角度和旋轉(zhuǎn)應(yīng)力可能也在OPLL發(fā)病中起一定作用。Yano等[9]對(duì)大量病例分析后指出局部應(yīng)力作用在OPLL的發(fā)病過程中起重要作用。Tateiwa等[10]對(duì)27名平均年齡為58.1歲的OPLL患者行頸椎前路椎體次全切除減壓植骨融合術(shù),術(shù)后進(jìn)行5年以上的隨訪,結(jié)果顯示前路減壓植骨融合術(shù)后,存在不穩(wěn)的頸椎節(jié)段得到有效穩(wěn)定,相應(yīng)水平的韌帶骨化速度明顯減慢,甚至停止。相反后路椎板切除減壓術(shù)或椎管擴(kuò)大成形術(shù)都嚴(yán)重影響了脊柱的三維穩(wěn)定性,從而造成韌帶細(xì)胞所受張力增加,在一定程度上促進(jìn)了韌帶骨化的進(jìn)展。Furukawa K等[11]研究發(fā)現(xiàn),韌帶細(xì)胞在持續(xù)的伸展應(yīng)力刺激下,可通過自分泌或旁分泌的方式產(chǎn)生多種調(diào)節(jié)骨骼重塑的因子,如BMP-2、TGF-β和前列腺素等,同時(shí)骨化的韌帶細(xì)胞對(duì)機(jī)械應(yīng)力的敏感性明顯增加,這也有可能加速OPLL的進(jìn)程。Ohishi等[12]認(rèn)為在應(yīng)力作用誘導(dǎo)下OPLL的過程中前列腺素起著重要的作用。楊海松等[13]通過測(cè)定應(yīng)力刺激前后的OPLL細(xì)胞中Connexin43縫隙連接蛋白的表達(dá),同時(shí)利用RNAi技術(shù)下調(diào)它的表達(dá),最終結(jié)果表明機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)下的Connexin43的表達(dá)對(duì)于頸椎OPLL的進(jìn)程有重要影響。因此,機(jī)械應(yīng)力刺激在OPLL的進(jìn)展過程中可能發(fā)揮著不容忽視的促進(jìn)作用。

3 種族差異和遺傳因素

OPLL多見于亞洲大陸,非洲、歐美等國(guó)發(fā)病率較低,黃種人發(fā)病率相對(duì)較高,其中又以日本常見,有明顯的區(qū)域性和人種差異。1989年Terayama選取了347個(gè)OPLL的患者,并用放射學(xué)的方法對(duì)其家庭中的1030位親屬進(jìn)行調(diào)查,最終發(fā)現(xiàn)患者的同胞、雙親患有 OPLL的.比例分別為 28.89%和26.25%,這樣的調(diào)查結(jié)果讓他們推測(cè)OPLL可能具有常染色體顯性遺傳傾向。Hamanishi等[14]通過對(duì)OPLL患者進(jìn)行家譜調(diào)查發(fā)現(xiàn):3個(gè)同時(shí)患有OPLL的同胞兄弟的父親和一個(gè)未患病的女孩的父親之間是表兄關(guān)系,而該女孩的父親患有OPLL,由此,他認(rèn)為OPLL遺傳方式應(yīng)為常染色體隱性患者遺傳學(xué)。1991年,Sakou等[15]對(duì)OPLL患者遺傳學(xué)研究又前進(jìn)一大步,他們以33個(gè)OPLL患者的子女為研究對(duì)象,研究顯示HLA形成特定的類型,而一些HLA在日本人口中非常的稀少,這也可能是日本人OPLL相對(duì)高發(fā)的一個(gè)原因,同時(shí)發(fā)現(xiàn)在33個(gè)具有OPLL雙親的家庭中,子代子女同胞具有相同HLA單倍型者OPLL患病率為56%。之后Matsunaga等[16]通過調(diào)查24個(gè)OPLL患者的家庭成員對(duì)HLA和OPLL之間的關(guān)系做了進(jìn)一步研究探索,結(jié)果顯示:子代同胞中具有2個(gè)相同條帶HLA的單倍型OPLL患病率為53%,具有一個(gè)相同條帶的HLA單倍型OPLL患病率為24%,子代同胞無相同條帶的OPLL患病率低于5%,上述研究成果可能存在于復(fù)合體HLA上或接近復(fù)合體HLA。Koga等[17]研究結(jié)果證實(shí)OPLL的致病基因在靠近HLA復(fù)合體第6號(hào)染色體上。Okawa等[18]研究也證實(shí)TWY大鼠的OPLL表型是由于NPPS(nudeotide pyrophosphatases,NPPS）基因無意義突變?cè)斐傻?這個(gè)基因編碼焦磷酸酶合成,此酶是一種膜結(jié)合蛋白,調(diào)節(jié)軟組織的鈣化和軟骨及骨的代謝,分解抑制礦化無機(jī)焦磷酸鹽的焦磷酸酶,加速了后縱韌帶處骨的形成,從而導(dǎo)致OPLL。研究表明[19]錨蛋白和NPPS基因存在缺陷可導(dǎo)致骨橋蛋白和焦磷酸合成減少,并引起細(xì)胞礦化過度,加速OPLL的進(jìn)展。Toshitada Sawada等[20]于 2008年報(bào)道,Runx2作為重要的造骨細(xì)胞分化轉(zhuǎn)導(dǎo)因子,為進(jìn)一步了解Runx2的表達(dá)與脊柱韌帶異位骨化之間是否存在一定的內(nèi)在聯(lián)系,他們利用DNA微陣列芯片技術(shù)對(duì)Runx2在骨化韌帶細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè),檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨化的韌帶細(xì)胞內(nèi)Runx2基因表達(dá)增強(qiáng),同時(shí)發(fā)現(xiàn)在韌帶骨化細(xì)胞中Runx2基因?qū)Y(jié)締組織生長(zhǎng)因子和血管生成素-1等的合成有重要的調(diào)節(jié)作用,在韌帶骨化細(xì)胞中利用RNAi抑制Runx基因的表達(dá),從而使血管生成素-1和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等的表達(dá)明顯下調(diào),而在非韌帶骨化細(xì)胞中未檢測(cè)到顯著差別,結(jié)果表明血管生成素-1可能是脊柱韌帶異位骨化過程的重要影響因素。進(jìn)一步研究證實(shí)[21]6號(hào)染色體Runx2基因上的RS1321075和RS12333172的功能作用還沒有完全明了,但Runx2是骨鈣素和堿性磷酸酶基因啟動(dòng)子的一個(gè)重要的調(diào)控因子,并且可以和骨形態(tài)生成蛋白一起調(diào)控造骨細(xì)胞的分化,在Runx2上SNPs的特定的變異體可能影響骨質(zhì)形成的過程。劉冬梅等[22]報(bào)道BMP-2基因的多態(tài)性不僅和OPLL的發(fā)生率相關(guān),而且和OPLL的長(zhǎng)度和范圍相關(guān),TG基因型在Ser37Ala(T/G）上的多態(tài)性和OPLL的發(fā)病率有關(guān),在Ser37Ala(T/G）上的G等位基因的多態(tài)性和OPLL的發(fā)生率相關(guān),但和 OPLL的范圍無關(guān);在Ser87Ser(A/G）上的G等位基因的多態(tài)性增加OPLL的范圍,但不增加OPLL的易感性,然而至少對(duì)于中國(guó)人口的調(diào)查顯示在Ser87Ser(A/G）上A等位基因的多態(tài)性可以抑制異位的骨化。

4 其他因素

Kazaki等[23]對(duì)17例甲狀旁腺機(jī)能減退患者進(jìn)行放射學(xué)檢查,發(fā)現(xiàn)有9例存在后縱韌帶或脊柱其他韌帶的骨化,骨化的發(fā)生率與未治療時(shí)間成正相關(guān),但未能證實(shí)甲狀旁腺激素水平減低、低鈣血癥、高磷血癥以及活性維生素D水平的減低對(duì)脊柱韌帶骨化的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[24]提示氟在異位骨化的化學(xué)誘導(dǎo)中起重要作用。Rao等[25]提出氟中毒可能是韌帶骨化的潛在病因。瘦素與OPLL之間有相關(guān)性,對(duì)于兩者之間內(nèi)在機(jī)制的認(rèn)識(shí)來源于OPLL動(dòng)物模型一Zucker大鼠,Zucker大鼠韌帶骨化的基因機(jī)制認(rèn)為是瘦素受體的變異。與對(duì)照組相比胸椎OPLL患者瘦素受體鳥嘌呤突變頻率明顯變高,其可能導(dǎo)致較大范圍的病變,瘦素與OPLL范圍存在關(guān)聯(lián)[26]。由于OPLL以組織細(xì)胞增生骨化為特征,因此生長(zhǎng)因子可能在OPLL的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮一定作用。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(in-sutin-like growth factor,IGF-1）能加速OPLL的發(fā)生和發(fā)展,骨化韌帶周邊軟骨細(xì)胞內(nèi)IGF-1表達(dá)水平較高,其可促進(jìn)OPLL細(xì)胞成骨及細(xì)胞外基質(zhì)形成,然而IGF-1在OPLL患者血清中并未升高,僅檢測(cè)出生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白合成增加,提示IGF-1主要通過旁分泌方式影響骨質(zhì)代謝過程[27]。有調(diào)查資料顯示飲食方式和生活習(xí)慣也可能與OPLL的發(fā)生有關(guān),在日本,長(zhǎng)期高鹽和低蛋白飲食的人群OPLL的發(fā)生率相對(duì)較高,但調(diào)查資料未發(fā)現(xiàn)OPLL與吸煙、飲酒等生活習(xí)慣存在顯著相關(guān)性[28]。睡眠情況可能是OPLL發(fā)生的另一個(gè)影響因素,短程睡眠(≤5 h）與適度睡眠(6-8 h）相比OPLL的患病機(jī)率明顯增加,而睡眠時(shí)間過長(zhǎng)(≥9 h）也會(huì)增加OPLL的患病機(jī)率[29]。日本的一個(gè)病例對(duì)照研究[30]顯示多吃雞肉和豆制品可以降低患OPLL的風(fēng)險(xiǎn)。Kobayashi[31]等人的臨床研究結(jié)果表明,OPLL與多種疾病相關(guān):其中包括風(fēng)濕性疾病,如彌漫性特發(fā)性骨肥厚、強(qiáng)直性脊柱炎和Castleman病(Castleman's disease,CD）。一項(xiàng)多變量分析研究顯示,心肌梗死家族史,在40歲時(shí)較高的體重指數(shù)和長(zhǎng)時(shí)間的工作,尤其是夜間工作都是罹患OPLL的風(fēng)險(xiǎn)因素[32]。P2嘌呤受體Y1(P2Y1）在OPLL患者的脊柱韌帶細(xì)胞中的表達(dá)增加,Tanaka Sunao[33]經(jīng)過研究證實(shí)P2Y1的過度表達(dá)對(duì)于OPLL患者脊柱韌帶細(xì)胞中異位骨的形成有重要作用。

目前,盡管對(duì)OPLL的認(rèn)識(shí)不斷深入,但對(duì)于OPLL具體發(fā)病機(jī)制了解還不甚清晰,雖然大量流行病分析和醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究證實(shí)OPLL存在多種致病危險(xiǎn)因素,但各種危險(xiǎn)因素在致病過程中的具體作用還有待進(jìn)一步確定。OPLL的發(fā)病機(jī)制還存在許多疑問,而這些疑問也有待進(jìn)一步的探索和研究,對(duì)OPLL致病機(jī)制的研究,會(huì)促進(jìn)人們對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)和了解,同時(shí)也會(huì)促進(jìn)它在預(yù)防、篩選、診斷和治療方面的發(fā)展;另外,由于OPLL可能與人體多種其它疾病相關(guān),OPLL發(fā)病機(jī)制的闡明可能將促進(jìn)相關(guān)疾病機(jī)制的明確。

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