張文利，黃定

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的治療冠心病(coronary heart disease，CHD)的有效手段，但術(shù)后冠狀動(dòng)脈(冠脈)再狹窄率高，嚴(yán)重影響了PCI的臨床療效［1］。近些年來，隨著藥物涂層支架及新型抗凝藥物的廣泛應(yīng)用，冠脈再狹窄的發(fā)生率得到了明顯的控制，但國內(nèi)外一系列大規(guī)模的臨床試驗(yàn)表明，藥物涂層支架仍存在5%左右的再狹窄率［2］，因此研究PCI術(shù)后再狹窄形成機(jī)制及其防治逐漸成為臨床和科研工作者長期而重要的任務(wù)。本文就支架術(shù)后冠脈再狹窄的機(jī)制及防治研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 PCI術(shù)后再狹窄的定義、分類及診斷方法

PCI術(shù)后再狹窄是指復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影提示支架內(nèi)或支架后5 mm范圍內(nèi)血管管腔狹窄程度＞50%，參照血管為支架遠(yuǎn)端正常血管［3］。根據(jù)再狹窄與支架的關(guān)系及其長度，可分為局灶型、彌漫型、增殖型、閉塞型、激進(jìn)型，其中閉塞型可導(dǎo)致靶血管完全阻塞，為最嚴(yán)重的類型。血管內(nèi)超聲、冠狀動(dòng)脈造影被認(rèn)為是診斷PCI術(shù)后再狹窄的常用手段，但血管內(nèi)超聲較冠脈造影的敏感性、特異性更高［3-4］。近年來，一些國外學(xué)者研究［5］發(fā)現(xiàn)64排螺旋CT冠脈造影評(píng)價(jià)較大的再狹窄準(zhǔn)確性較高，也逐漸成為支架術(shù)后隨訪的選擇。

2 冠脈支架術(shù)后再狹窄的危險(xiǎn)因素

目前國內(nèi)外許多專家認(rèn)為PCI術(shù)后再狹窄與三大因素有關(guān):①患者相關(guān)因素。與糖尿病、高血壓、吸煙、藥物服用依從性差、過敏體質(zhì)、遺傳因素及對阿司匹林、氯吡格雷抵抗等相關(guān);②冠脈病變相關(guān)因素［6］。與病變長度、部位、狹窄程度等因素相關(guān);③手術(shù)相關(guān)因素。關(guān)于冠脈介入技術(shù)的相關(guān)因素，隨著技術(shù)的逐漸成熟，介入醫(yī)師日漸積累的豐富經(jīng)驗(yàn)，以及目前臨床上藥物涂層支架和放射性支架的廣泛應(yīng)用，已使PCI術(shù)后再狹窄率顯著降低，但手術(shù)過程中支架展開與擴(kuò)張、置入支架長度、種類等仍與PCI術(shù)后再狹窄相關(guān)。近年來，國內(nèi)外眾多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)支架斷裂也是再狹窄的主要危險(xiǎn)因素之一［7］，其原因?yàn)橹Ъ軘嗔褜?dǎo)致支架局部藥物釋放減少，斷端對血管壁的刺激增加而導(dǎo)致再狹窄。除此之外，斑塊的性質(zhì)、不穩(wěn)定型心絞痛、分叉病變、高凝狀態(tài)、低射血分?jǐn)?shù)、性別、高齡、急性心肌梗死直接支架置入、腎功能衰竭等也都被認(rèn)為是支架術(shù)后再狹窄的危險(xiǎn)因素。

3 冠脈支架術(shù)后再狹窄機(jī)制

PCI術(shù)后再狹窄是局部血管損傷后的一種修復(fù)反應(yīng)，包括血管彈性回縮、血小板沉積、血栓形成、炎癥反應(yīng)、基質(zhì)沉積、血管重塑、血管平滑肌細(xì)胞過度增殖及凋亡減少等多種因素參與。其中血管損傷后平滑肌細(xì)胞分裂增殖能力增強(qiáng)，合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)，是再狹窄的主要病理機(jī)制［3，8］。相關(guān)研究［9-10］也認(rèn)為血管平滑肌細(xì)胞增殖是再狹窄的一個(gè)重要病理改變，這是因?yàn)榻槿胫委熯^程中引起血管損傷，血管中膜的血管平滑肌細(xì)胞由正常的收縮型細(xì)胞轉(zhuǎn)化為合成型細(xì)胞，合成和分泌多種生長因子和細(xì)胞因子，產(chǎn)生和分泌大量膠原和細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)一步引起血管再狹窄。另外，在上述過程中多種細(xì)胞因子分泌增加，促進(jìn)了PCI術(shù)后炎性細(xì)胞浸潤，血管內(nèi)皮及血管平滑肌細(xì)胞增殖和移行［10］。相關(guān)研究表明IL-1、IL-6、IL-8激活中性粒細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)過程;TNF-α在炎癥和細(xì)胞死亡中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，在炎癥應(yīng)答中降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的遷移和新生內(nèi)膜的過度增生。除上述因素外，研究還發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)、C-反應(yīng)蛋白、妊娠相關(guān)α血漿蛋白、Rho/Rho激酶、P-選擇素等都與支架后再狹窄相關(guān)。

4 冠脈支架術(shù)后再狹窄的防治

4.1 藥物治療

4.1.1 抗血小板、抗凝藥物 目前，阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療已成為心血管領(lǐng)域公認(rèn)的經(jīng)典組合;肝素和低分子肝素是PCI術(shù)后最常用的抗凝藥;西洛他唑作為新型磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，在預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄過程中具有抗血小板、抗血栓、擴(kuò)張血管，抑制血管平滑肌細(xì)胞過度增殖、新生內(nèi)膜形成及多種細(xì)胞因子不良作用等。CREST研究［11］顯示，西洛他唑組較安慰劑組顯著降低支架內(nèi)再狹窄率。國外學(xué)者進(jìn)行相關(guān)研究后表明，PCI術(shù)后應(yīng)用西洛他唑等三聯(lián)抗血小板治療與常規(guī)氯吡格雷和阿司匹林兩聯(lián)抗血小板治療相比可顯著降低再狹窄發(fā)生率，其安全性與二聯(lián)抗凝方案無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［12］。

4.1.2 降脂藥物 他汀類藥物可通過其調(diào)脂作用或非調(diào)脂作用，如穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抗炎癥、改善內(nèi)皮功能、抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和聚集、抗血栓等明顯降低PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生。目前國內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)，冠脈血運(yùn)重建術(shù)后接受他汀類藥物治療可早期及長期獲益，與安慰劑組比較明顯降低再狹窄發(fā)生率。近期研究較多的普羅布考也具有調(diào)脂、抗氧化作用，其可通過多種機(jī)制改善內(nèi)皮功能，抑制黏附分子的表達(dá)，減少細(xì)胞間的黏附，增加一氧化氮生成，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［13］，進(jìn)而減低再狹窄的發(fā)生率。Deng等［14］對普羅布考的研究提示其作用機(jī)制可能是誘導(dǎo)亞鐵血紅素氧化酶1(HO-1)mRNA表達(dá)及增加HO-1的活性，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，降低再狹窄發(fā)生率。另外，keefe等［15］研究術(shù)前一月給予患者普羅布考，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普羅布考并不能顯著降低PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生率;而Reaven等［16］研究證實(shí)需要口服普羅布考4周后血漿濃度才能達(dá)到有效的抗氧化作用。綜合分析說明普羅布考具有防治再狹窄的作用，但與其給藥時(shí)間直接相關(guān)。

4.1.3 其它藥物 卡維地洛為非選擇性β-受體阻滯劑，能抑制血管成形術(shù)后新生內(nèi)膜形成，并具有抗氧化、抗自由基、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，從而減少PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生［17］。研究發(fā)現(xiàn)口服雷帕霉素與安慰劑相比，雷帕霉素顯著降低了再狹窄發(fā)生率［18］。吡格列酮是噻唑烷二酮類藥物，用于治療糖尿病，最近一項(xiàng)試驗(yàn)亦表明患者在接受吡格列酮治療后，支架內(nèi)新生內(nèi)膜體積顯著下降［19］，因此在防治再狹窄方面具有一定療效。除上述藥物外，我國學(xué)者張光銀等［20］研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后常規(guī)給予冠心病二級(jí)預(yù)防藥物外，若加用中藥，亦能明顯降低再狹窄的發(fā)生率。

4.2 支架治療 藥物涂層支架為PCI術(shù)后再狹窄的防治開辟了新的天地，被認(rèn)為是冠心病介入治療的里程碑。雖然現(xiàn)在藥物涂層支架晚期血栓的問題引起人們的高度注意，但藥物涂層支架較裸支架能降低PCI術(shù)后再狹窄率得到多數(shù)專家的認(rèn)同［21］。目前備受關(guān)注并證實(shí)有效的是雷帕酶素(Cypher Cordis)和紫杉醇涂層支架(TAXUS Cordis)。大量臨床試驗(yàn)如Sousa等主持的Cypher支架防治血管再狹窄的臨床試驗(yàn)、RAVEL試驗(yàn)、SIRIUS試驗(yàn)以及近期Cypher支架對再狹窄的治療研究等均證實(shí)Cypher支架預(yù)防再狹窄有顯著效果［22］。多中心臨床試驗(yàn)研究顯示TAXUS支架可有效降低單支簡單病變的再狹窄，而Endeavor支架(Zotaro liums洗脫支架)與TAXUS支架相比，二者均可降低支架術(shù)后再狹窄，但前者降低術(shù)后再狹窄率更顯著，Xience V支架與TAXUS支架相比也得出了相似的結(jié)果［23-24］;另外，研究證實(shí)EXCEl支架可通過抑制冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖起到預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄的作用［25］。近年來，新型支架的發(fā)明為PCI術(shù)后再狹窄的防治又貢獻(xiàn)的一份力量，如內(nèi)皮細(xì)胞種植支架、垠藝支架以及新近研制的內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架，值得一提的是內(nèi)皮祖細(xì)胞捕獲支架［26］(Genous支架)，目前已完成數(shù)個(gè)研究均顯示，無論在處理急性ST段抬高型心肌梗死還是復(fù)雜病變方面都有很好的療效，并且置入Genous支架后并不需要長期應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物。

4.3 基因治療 基因治療是把目的基因?qū)氲桨屑?xì)胞中，使之轉(zhuǎn)錄、翻譯成有生物功能的蛋白，發(fā)揮治療作用。

隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，在血管內(nèi)導(dǎo)入目的基因，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生及血栓溶解，抑制平滑肌細(xì)胞的增殖等可能達(dá)到預(yù)防再狹窄的目的［27］。目前用于預(yù)防再狹窄的基因主要通過逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染血管內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞，從而達(dá)到促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷后修復(fù)和抑制平滑肌細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)其凋亡。近年來，心血管系統(tǒng)的基因治療有了很大進(jìn)展，但仍有一些問題，如基因載體的安全性、特異性和可控性，基因轉(zhuǎn)移和表達(dá)的效率，基因的修復(fù)和替換等急待解決。

4.4 放射治療 放射治療是利用射線集中照射，在局部產(chǎn)生足夠的電離輻射生物效應(yīng)，阻礙核酶、蛋白質(zhì)的合成，從而影響細(xì)胞的分裂，致細(xì)胞壞死，達(dá)到抑制新生內(nèi)膜形成和改善血管重塑，降低再狹窄的作用率。

臨床使用的放射源主要是β源，已有研究表明對支架內(nèi)再狹窄有良好的治療效果，且使用方便，不易造成放射污染，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和初步的臨床試驗(yàn)均證實(shí)了射線照射治療的有效性和可行性［28］。BERT關(guān)于β2-射線能量再狹窄研究預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果令人滿意，已開始大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，近年來應(yīng)用的血管內(nèi)照射預(yù)防再狹窄的方法為解決支架后再狹窄難題帶來了新的希望。但放射治療仍存在一些問題如照射劑量、核素種類與照射方式、血管內(nèi)照射的遠(yuǎn)期效果評(píng)價(jià)等類似的問題還不少，并成為制約放射治療技術(shù)廣泛應(yīng)用的原因，此方面有待進(jìn)一步研究。

4.5 其它治療 除上述方法外，目前也有支架內(nèi)再次PCI、冠脈旋切術(shù)、切割球囊、激光球囊術(shù)減少再狹窄發(fā)生的報(bào)道［29］。國內(nèi)有學(xué)者報(bào)道:切割球囊成形術(shù)與經(jīng)皮腔內(nèi)β-射線放射療法相結(jié)合治療再狹窄取得了顯著效果，明顯降低了靶血管再次成形率和主要不良心血管事件發(fā)生率。另有將單純的放射性核素治療和單純的反義寡核苷酸基因治療兩類防治性措施結(jié)合，以發(fā)揮雙重防治再狹窄作用，即放射性反義治療，但其遠(yuǎn)期療效有待觀察。

5 結(jié)語

冠脈支架術(shù)后再狹窄危險(xiǎn)因素及形成機(jī)制涉及諸多方面，只有針對再狹窄發(fā)生的各主要環(huán)節(jié)采用綜合的治療方法，才能徹底解決再狹窄這一臨床難題。近年來，藥物涂層支架、血管內(nèi)近距離放射治療、內(nèi)皮細(xì)胞種植支架、內(nèi)皮細(xì)胞捕獲支架、基因治療以及口服藥物的研究為防治PCI術(shù)后再狹窄帶來了希望。相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，冠脈介入術(shù)后血管再狹窄發(fā)生率會(huì)進(jìn)一步的降低。

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