266071 濟(jì)南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院 徐奎誥

266071 空軍青島干休所 王春麗

胃食管反流病的行為干預(yù)及藥物治療

266071 濟(jì)南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院 徐奎誥

266071 空軍青島干休所 王春麗

胃食管反流病；干預(yù)措施；藥物治療

胃食管反流病(GERD)是指胃和十二指腸內(nèi)容物反流入食管，引起反酸、燒心等臨床癥狀，部分可引起食管黏膜損傷的一組疾病。一般分為3種亞型，即非糜爛性反流病(NERD)、糜爛性食管炎(EE)或反流性食管炎(RE)和Barrett食管(BE)。隨著人們生活方式的改變及年齡的增長(zhǎng)，GERD的發(fā)病率也明顯上升，西方國(guó)家成人發(fā)病率約10%～30%，我國(guó)GERD的發(fā)病率較西方低，但近年亦呈上升趨勢(shì)。因此，增強(qiáng)人們的保健意識(shí)，及早采取干預(yù)措施，對(duì)提高健康水平大有益處。

1 行為干預(yù)治療

GERD的發(fā)病機(jī)制是胃食管交界處抗反流屏障功能低下，主要是下食管括約肌壓力(LESP)降低和下食管括約肌一過(guò)性松弛(TLESR)造成。而不良的生活方式和飲食習(xí)慣也影響GERD的發(fā)病[1]。所以，行為干預(yù)治療有助于疾病的康復(fù)。

1.1 飲食 主要是飲食數(shù)量、種類及時(shí)間所產(chǎn)生的影響。

1.1.1 進(jìn)食量 進(jìn)食量大小與食管酸暴露時(shí)間有關(guān)，大容積進(jìn)餐可使胃底擴(kuò)張，造成TLESR增加，食管酸暴露時(shí)間延長(zhǎng)。所以要控制飲食量。

1.1.2 進(jìn)食種類 要控制食用易引起反流癥狀的食物。柑桔類果汁pH值偏低易引發(fā)燒心癥狀，應(yīng)少飲用。碳酸飲料也易引發(fā)燒心癥狀，并且大量飲用含糖碳酸飲料會(huì)增加體重指數(shù)(BMI)引起肥胖而導(dǎo)致GERD的發(fā)生，碳酸飲料中的CO2氣體也可經(jīng)噯氣引起反流。食用巧克力可使LESP值降低，食管酸暴露時(shí)間延長(zhǎng)，而引起GERD癥狀。食用辛辣食物可誘發(fā)燒心癥狀，食用洋蔥可使反流事件次數(shù)以及食管酸暴露時(shí)間均顯著增加。油膩食物要控制，高脂餐能延長(zhǎng)食管酸暴露時(shí)間，主要是通過(guò)增加TLESR的發(fā)生和降低LESP兩種途徑增加反流[2]。薄荷可能會(huì)使食管平滑肌松弛或可直接刺激食道黏膜引發(fā)反流癥狀。腌制品攝入過(guò)多能增加胃食管反流的風(fēng)險(xiǎn)，膳食纖維的增加則可顯著降低反流的風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述進(jìn)食種類對(duì)GERD患者有較大影響。

1.1.3 進(jìn)食時(shí)間 晚餐的早(18：00)晚(21：00)對(duì)胃食管反流的影響說(shuō)法不一，但建議患者盡量避免晚餐過(guò)晚和進(jìn)食宵夜，睡前3 h不再進(jìn)食為佳。

1.2 吸煙和飲酒 煙齡與反流癥狀相關(guān)，有報(bào)道[3]每日吸煙并煙齡超過(guò)20年的吸煙者與煙齡不足1年的人相比，反流風(fēng)險(xiǎn)增加70%，且吸煙的總量與反流癥狀呈劑量依賴關(guān)系。雖然吸煙不會(huì)引起GERD，但能促發(fā)反流從而加重GERD癥狀。酗酒者(乙醇攝入量≥210 g/周)癥狀性反流較非飲酒者明顯增加，國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[4]飲酒者中RE和BE的檢出率顯著高于非飲酒者。乙醇可刺激胃泌素分泌，增加酸分泌，增加TLESR，損害食管動(dòng)力和胃排空等引發(fā)GERD[5]。所以，戒煙酒可預(yù)防反流癥狀發(fā)生。

1.3 肥胖 肥胖患者反流癥狀的發(fā)生率高，肥胖是GERD癥狀發(fā)生的危險(xiǎn)因素。肥胖可能通過(guò)增加胃食管壓力梯度、增加食管裂孔疝的發(fā)生、增加腹內(nèi)壓、增加膽汁和胰酶排泌等多方面因素引起GERD癥狀。因此，肥胖患者要注重體育運(yùn)動(dòng)，調(diào)整好飲食，防止GERD的發(fā)生和發(fā)展。

1.4 體位 不同的睡眠體位對(duì)反流癥狀有影響，抬高床頭在楔形物上睡眠時(shí)食管酸的暴露顯著少于平臥睡眠，所以對(duì)夜間反流事件明顯的患者，一定要采取抬高床頭的有效手段。右側(cè)臥位可使TLESR增加，患者的總反流時(shí)間、平均食管酸清除時(shí)間較左側(cè)臥位時(shí)顯著延長(zhǎng)，所以睡眠時(shí)要防止右側(cè)臥位。另外，因近端胃是反流事件中反流物最直接的來(lái)源，由于acid pocket即“餐后存在于胃賁門的不被食物所中和的酸性區(qū)域”的存在，導(dǎo)致餐后遠(yuǎn)端食管酸暴露，而引起GERD癥狀，所以患者要盡量避免餐后立即處于臥位狀態(tài)。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[6]行為干預(yù)聯(lián)合PPI(埃索美拉唑)治療GERD患者的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組 (單用埃索美拉唑)，肯定了行為干預(yù)治療的價(jià)值?？傊瑢?duì)GERD患者采取行為干預(yù)，改變不良的生活方式和不良的飲食習(xí)慣應(yīng)作為一線治療[7]。

2 藥物治療

抑制胃酸分泌是目前治療GERD的基本方法，也是最有效的方法，同時(shí)可根據(jù)具體情況配合促動(dòng)力藥、黏膜保護(hù)藥和抗抑郁藥等治療。

2.1 抑酸藥 抑制胃酸分泌是目前治療GERD的主要措施，由于GERD是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，所以需要采取初始治療和維持治療兩個(gè)階段。維持治療可選擇持續(xù)治療、間歇治療和按需治療。持續(xù)治療即當(dāng)癥狀緩解后仍按原劑量或半量維持，1次/d；間歇治療最常用的為隔日療法；按需治療為初始治療成功后停藥，當(dāng)再出現(xiàn)燒心、反流癥狀時(shí)再服藥至癥狀消失為止。

抑酸藥中的PPI較H2受體拮抗劑可明顯緩解燒心、反流癥狀，單用后者療效不理想，所以目前治療GERD仍以PPI為主。PPI應(yīng)在餐前30 min服用，1次/d，一般早餐前服用，有夜間酸反流患者，可于晚餐前加服。研究結(jié)果表明[8]，無(wú)論應(yīng)用何種PPI，1次/d，治療8周后，RE的治愈率可達(dá)85%～96%。隨著PPI劑量的增加，癥狀改善，RE的治愈率也明顯提高。NERD患者的食管酸暴露約30%～50%在生理范圍內(nèi)，不易引起食管黏膜損害，但其發(fā)生的燒心癥狀被稱為食管高敏感，所以對(duì)PPI的治療反應(yīng)要遜于RE；標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI對(duì)NERD的有效率較RE患者低20%～30%，NERD患者對(duì)半標(biāo)準(zhǔn)量PPI和標(biāo)準(zhǔn)量PPI治療的癥狀緩解率相似，部分患者的燒心癥狀與酸反流事件無(wú)關(guān)，對(duì)PPI治療是無(wú)效的。部分難治性GERD患者對(duì)PPI治療效果不理想時(shí)應(yīng)增加劑量或換用劑型，有研究發(fā)現(xiàn)[9]對(duì)服用蘭索拉唑30 mg/d而燒心癥狀仍持續(xù)者，改用埃索美拉唑40 mg/d可有效改善燒心癥狀，且其療效接近雙倍劑量蘭索拉唑。目前常用PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、拌托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑等。近兩年新型PPI已經(jīng)產(chǎn)生，其特點(diǎn)是作用時(shí)間延長(zhǎng)，抑酸作用多強(qiáng)于埃索美拉唑等。如艾普拉唑(Ilaprazole，苯并咪唑類化合物)、AGN201904-Z(奧美拉唑的前體)、替那拉唑(異咪唑吡啶衍生物)等；替那拉唑的抑酸作用強(qiáng)于目前最有效的PPI[10]。

鉀離子競(jìng)爭(zhēng)型酸抑制劑(PCABs)是一種通過(guò)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特異結(jié)合H+/K+-ATP酶的鉀離子結(jié)合點(diǎn)，抑制ATP酶活性，阻止K+進(jìn)入壁細(xì)胞交換H+的新藥，與PPI比較，起效時(shí)間更快(30 min)。如AZD0865可快速抑制胃酸的產(chǎn)生，劑量按0.8 mg/kg和1 mg/kg，抑制效應(yīng)可維持14 h，有良好的安全性和耐受性，對(duì)NERD的療效與埃索美拉唑20 mg/d相似，且抑制胃酸分泌更強(qiáng)烈[11]。

2.2 促動(dòng)力藥 目前認(rèn)為促動(dòng)力藥聯(lián)合抑酸藥可提高療效，尤其對(duì)抑酸藥物療效不佳或特別伴有胃排空延遲的GERD患者應(yīng)用。

多巴胺受體拮抗劑多潘立酮，增加食管縱行平滑肌的收縮頻率和振幅，增強(qiáng)胃緊張性收縮和蠕動(dòng)；增加LES壓力，促進(jìn)食管運(yùn)動(dòng)；協(xié)調(diào)胃竇和十二指腸運(yùn)動(dòng)，防止胃十二指腸反流。伊托必利兼有阻斷D2受體和抑制乙酰膽堿酯酶的作用，增加內(nèi)源性乙酰膽堿的釋放，抑制其水解，從而引起胃腸道平滑肌收縮產(chǎn)生促動(dòng)力作用。Kim等[12]研究發(fā)現(xiàn)，伊托必利300 mg/d和150 mg/d均能顯著降低燒心、反流的頻率及嚴(yán)重程度，且耐受性良好。

5-HT4受體激動(dòng)劑西沙必利因有嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)已不推廣應(yīng)用，而多用莫沙必利，具有高選擇性，兼有5-HT3阻滯作用，不影響泌酸，能增強(qiáng)食管蠕動(dòng)，增加LES張力；促進(jìn)胃和十二指腸收縮，促進(jìn)胃排空，阻止胃酸、胃蛋白酶反流；使用安全性強(qiáng)。與PPI聯(lián)合應(yīng)用可迅速控制癥狀，促進(jìn)RE愈合，其癥狀緩解率和內(nèi)鏡有效率顯著高于單藥治療[13]。

r-氨基丁酸B型(GABAB)受體激動(dòng)劑巴氯芬(Baclofen)解痙藥，能暫時(shí)使食管下擴(kuò)約肌松弛是治療十二指腸胃食管反流 (DGER)的病理生理學(xué)機(jī)制。巴氯芬主要能減少TLESR發(fā)生率，增加餐后LES張力，促進(jìn)胃排空，減少餐后的各種酸性或非酸性反流。研究發(fā)現(xiàn)[14]，對(duì)PPI療效不佳的GERD，巴氯芬聯(lián)合PPI治療，可改善持續(xù)反流，緩解反流癥狀。XP19986是巴氯芬的立體異構(gòu)體，其有效成分經(jīng)酶解后可持續(xù)釋放。臨床試驗(yàn)40 mg和60 mg能顯著減少反流次數(shù)和反流相關(guān)的燒心癥狀。

5型代謝型谷氨酸受體(mGluR5)分布于孤束核和迷走神經(jīng)傳入纖維處，而ADX10059是一種高選擇性的mGluR5負(fù)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，能明顯減少夜間反流和餐后食管酸暴露。

選擇性膽囊收縮素(CCK-A)受體拮抗劑氯丙胺可抑制TLESR，減少餐后LES壓力的下降程度，但對(duì)餐后酸暴露時(shí)間的影響不明顯。

胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑紅霉素可產(chǎn)生擬胃動(dòng)素作用，引起胃十二指腸平滑肌收縮，促進(jìn)胃排空。目前開(kāi)發(fā)的紅霉素制劑僅保留了促動(dòng)力作用而無(wú)抗菌活性，避免了后者引起的不良反應(yīng)。如ABT-229 10 mg，2次/d，可緩解日間燒心癥狀，但對(duì)食管動(dòng)力、LESP和TLESR影響不大，所以應(yīng)聯(lián)合PPI、莫沙必利等藥物方能提高療效[15]。

2.3 黏膜保護(hù)藥 此類藥物能在受損黏膜表面形成保護(hù)膜，隔絕有害物質(zhì)的侵蝕，從而利于受損黏膜的愈合，對(duì)于RE、BE都應(yīng)選用。常用的藥物有硫糖鋁、鋁碳酸鎂、枸櫞酸鉍鉀等。另外有報(bào)道[16]海藻酸鈉在治療GERD中有很好的黏膜保護(hù)作用，它是從海藻中提取的生物聚合物，能減少由于膽汁和胃蛋白酶造成的食管黏膜損害，與食管黏膜結(jié)合和黏膜蛋白發(fā)生反應(yīng)抑制胃蛋白酶的擴(kuò)散和活性，并可以調(diào)節(jié)免疫功能。餐后服用可使遠(yuǎn)端食管酸暴露和反流事件明顯減少；可與PPI合用或單獨(dú)應(yīng)用。

2.4 抗抑郁或抗焦慮藥物 研究發(fā)現(xiàn)[17]NERD患者合并精神心理異常的比例顯著高于RE患者，生活質(zhì)量下降亦更為明顯。因此，對(duì)久治不愈或反復(fù)發(fā)作以及伴有精神心理異常的患者可適當(dāng)選用氟西汀、帕羅西汀等抗抑郁或抗焦慮藥物，可能會(huì)對(duì)病情有所改善。

2.5 藥物治療預(yù)防BE癌變 PPI可減少胃酸的分泌，用PPI強(qiáng)力抑酸可明顯降低Barrett上皮發(fā)生異型增生的危險(xiǎn)性，也能使BE逆轉(zhuǎn)，還可使BE中腸化生和異型增生的黏膜逆轉(zhuǎn)，對(duì)已經(jīng)發(fā)生異型增生后，抑酸治療可明顯降低其腺癌發(fā)生率[18]。所以PPI的量要用足，并提倡長(zhǎng)期維持治療。有報(bào)道[19]應(yīng)用PPI聯(lián)合COX-2抑制劑治療能有效減少細(xì)胞增生，可作為BE癌變的化學(xué)預(yù)防藥物。阿司匹林和非甾體類抗炎藥能非選擇性地抑制COX，從而降低食管腺癌發(fā)生率。

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