楊娉婷，趙麗娟，肖衛(wèi)國

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，沈陽 110001）

強(qiáng)直性脊柱炎患者益賽普減量經(jīng)驗
——為期1年的開放式前瞻性臨床研究結(jié)果

楊娉婷，趙麗娟，肖衛(wèi)國

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，沈陽 110001）

目的探索一種經(jīng)濟(jì)、有效、安全的強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者應(yīng)用重組人腫瘤壞死因子Ⅱ型受體-抗體融合蛋白（益賽普）的減量方法。方法 對入選的16例男性活動期AS患者進(jìn)行1年的療效觀察。益賽普最初治療量為25mg每周2次皮下注射，同時開始的治療包括沙利度胺、帕夫林及雙氯芬酸鈉。當(dāng)疾病得到緩解（Bath強(qiáng)直性脊柱炎活動指數(shù)<2.0，血沉<15mmH2O/1h及C-反應(yīng)蛋白<0.8mg/dl），即將益賽普每隔2個月減半量。如果減量使患者癥狀加重或C反應(yīng)蛋白水平反彈至異常水平，則將益賽普重新調(diào)整至前一個劑量，并于下次復(fù)查時評估以確定益賽普的劑量。結(jié)果 經(jīng)過1年的隨訪觀察后，4名患者可將益賽普減量至25mg/3周，9名患者可減量至25mg/2周，1名患者可減量至25mg/周，2名患者由于療效不滿意于4個月時退出研究。結(jié)論沙利度胺、帕夫林及雙氯芬酸鈉聯(lián)合低于推薦劑量的益賽普可以使大部分AS患者的病情維持在緩解狀態(tài)。

抗TNF-α拮抗劑；強(qiáng)直性脊柱炎；沙利度胺

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種主要累及脊柱和骶髂關(guān)節(jié)的的慢性炎癥性疾病。目前，腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）拮抗劑治療已經(jīng)成為具有高度活動度AS患者的首選治療方法。考慮到長期應(yīng)用生物制劑的安全性及中國患者的經(jīng)濟(jì)承受能力，如何在疾病平穩(wěn)期將TNF-α拮抗劑減量是一個值得探討的問題。臨床上某些經(jīng)濟(jì)上無法承受生物制劑的AS患者只聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺（如果患者有外周關(guān)節(jié)炎，則用柳氮磺胺吡啶替代沙利度胺），非甾體抗炎藥及帕夫林2～3個月，疾病活動度也能夠得到一定程度的控制甚至完全緩解［1～3］。因此，我們設(shè)想是否可以聯(lián)合以上藥物及較低劑量的TNF-α拮抗劑（本研究中所有患者均應(yīng)用益賽普）以維持疾病的緩解或低活動狀態(tài)。本研究中，我們對16例男性活動期AS患者進(jìn)行了1年的療效觀察，旨在探索一種經(jīng)濟(jì)、有效、安全的強(qiáng)直性脊柱炎患者益賽普減量的方法。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

所有AS患者的入選標(biāo)準(zhǔn)均按照1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)［4］。入選的16例患者均為男性，并在2年內(nèi)無生育計劃。此外，還需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：Bath強(qiáng)直性脊柱炎活動指數(shù)（Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）>2.0，血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）>15mmH2O/1h 及 C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）>0.8mg/dl。排除 B型、C型肝炎及活動結(jié)核患者。入組時患者需記錄的材料包括：年齡、病程、BASDAI，、ESR、CRP。基線（第0個月）及每次隨訪（第 1、2、4、8及 12個月）需監(jiān)測的指標(biāo)包括：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝酶、膽酶、腎功能。第2、4、8及12個月分別記錄BASDAI，ESR及CRP。

1.2 治療及監(jiān)測方法

益賽普最初治療量為25mg每周2次皮下注射，同時開始的治療包括沙利度胺50～75mg每晚1次口服，帕夫林0.6g日3次口服，及雙氯芬酸鈉25～50mg日1～3次口服。對于有外周關(guān)節(jié)受累的患者，柳氮磺胺吡啶0.75g日3次口服替代沙利度胺。如果出現(xiàn)不良反應(yīng)則隨時進(jìn)行報告。當(dāng)疾病得到緩解（BASDAI<2.0，ESR<15mmH2O/1h及 CRP<0.8mg/dl），益賽普則逐漸減量。在疾病處于緩解的條件下，益賽普的標(biāo)準(zhǔn)減量方法為：第2個月益賽普從25mg每周2次減至25mg每周1次，第4個月減至25mg每2周1次，第8個月減至25mg每3周1次，此后不再減量。如果每次減量使患者癥狀加重或CRP水平反彈至異常水平，則將益賽普重新調(diào)整至前一個劑量，并且以該劑量維持至第12個月。在整個隨訪中，其他伴隨治療不變（雙氯芬酸鈉可由患者根據(jù)病情自行調(diào)整為25～50mg日1～3次口服）。

2 結(jié)果

16例患者的一般狀況見表1。從表1可見，患者年齡17～42歲，平均年齡25歲。平均病程為14.5個月。5例有外周關(guān)節(jié)炎，2例伴有跟腱炎，1例伴有IgA腎病，1例伴有虹膜炎。不同時間點患者的益賽普減量的概況見圖1。由圖1可見，在第2個月，16例患者中有7例可將益賽普減量至25mg每周1次（患者序號為 3，5，6，8，13，15，16），并且在第 4個月所有這些患者均可進(jìn)一步減量至25mg每2周1次。另外 7例患者 （患者序號為 1，2，4，10，11，12，14）在第4個月減至25mg每周1次?；颊?和9在第4個月時由于病情控制不滿意，退出隨訪觀察。

表116例強(qiáng)直性脊柱炎患者入選基線時的臨床特征T a b.1C l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e 16p a t i e n t s w i t h a n k y l o s i n g s p o n d y l i t i s ID Age（year） Disease duration（month） ESR（mmH2O/1h） CRP（mg/dl） BASDAI Peripheral arthritis Extraarticular manifestations 1 17 14 45 4.2 5.0 Ankle -2 24 10 28 3.9 5.2 - -3 19 3 24 4.1 5.5 Knee，ankle -4 22 24 55 3.2 5.8 - IgA nephritis 5 33 55 18 5.3 6.5 - -6 32 23 67 4.2 6.7 - -7 28 36 22 5.9 4.9 - -8 18 3 34 3.8 6.6 - -9 42 84 98 12.9 7.1 Hip，knee -10 20 15 19 3.5 5.5 - -11 22 3 24 2.6 4.8 - -12 35 60 59 3.2 6.8 - Iritis 13 33 42 73 4.6 6.1 Knee ankle -14 26 10 40 7.9 4.2 - -15 18 6 33 6.3 5.9 - -16 29 12 45 4.8 6.5 Hip，knee -

從第4個月至第8個月，14例患者均未出現(xiàn)因益賽普減量而導(dǎo)致病情惡化。第8個月時，根據(jù)減量原則，7例患者（患者序號為 3，5，6，8，13，15，16）進(jìn)一步減量至25mg每3周1次，另外7例患者（患者序號為 1，2，4，10，11，12，14）進(jìn)一步減量至25mg每2周1次。在第9個月，患者3及13出現(xiàn)下腰部疼痛加重，CRP分別從0.4mg/dl升至1.3mg/dl，0.3mg/dl升至0.9mg/dl。而患者5則在第10個月報告病情反復(fù)，CRP從0.6mg/dl升至1.9mg/dl。將該3名患者的益賽普劑量重新調(diào)整至25mg每2周1次并持續(xù)至第12個月。患者10在第9個月時也出現(xiàn)病情反復(fù)（CRP從0.3mg/dl升至1.2mg/dl），故將益賽普劑量恢復(fù)至25mg每周1次。經(jīng)過1年隨訪，在維持疾病緩解的條件下，4例患者可將益賽普減量至25mg每3周1次，9例患者可減量至25mg每2周1次，1例患者可減量至25mg每周1次。

在基線期，患者的ESR及CRP分別為（42.7±18.3）mmH2O/1h及（5.0±2.5）mg/dl。 第 2個月以后的每個隨訪點ESR及CRP值均明顯低于基線水平［ESR：第 2個月（15.7±10.7）mmH2O/1h，第 4個月 （13.6±8.4）mmH2O/1h，第 8個月 （ 8.8±4.2）mmH2O/1h，第 12個月（9.1±3.5）mmH2O/1h；CRP：第 2個月（0.7±0.9）mg/dl，第 4個月（0.5±0.8）mg/dl，第 8個月（0.4±0.2）mg/dl，第 12個月（0.3±0.2）mg/dl］。

應(yīng)該說明的是患者4同時患有新診斷的IgA腎病。該患者基線期的24h尿蛋白定量為1.6g，尿潛血陰性。在給予以上治療的同時，對于該患者加用來氟米特20mg每日1次。在第2個月，尿蛋白降至0.35g/24h。第12個月時，該患者的益賽普用量為25mg每2周1次。

患者3報告了每次注射部位的鼻梁處紅斑，這些紅斑大約在注射3d后自然消失。所以這一點并沒有影響該患者應(yīng)用益賽普。在所有患者的隨訪過程中，沒有結(jié)核、機(jī)會感染及腫瘤的發(fā)生。

3 討論

在過去的10年里，抗TNF-α治療已經(jīng)成為治療具有高度活動度AS患者的首選方法。對于那些具有高度炎癥活動的AS患者，越早開始抗TNF-α治療就越能從中獲得更多的益處。但是，當(dāng)疾病轉(zhuǎn)入緩解期，如何將生物制劑減量在我國卻具有特殊意義。這不僅是因為長期應(yīng)用TNF-α拮抗劑潛在的副作用，更重要的原因是高昂的醫(yī)療費用限制著絕大多數(shù)患者長期應(yīng)用這類藥物。

本研究通過一個前瞻的開放性研究證實了聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺/柳氮磺胺吡啶，帕夫林及雙氯芬酸鈉可以在AS的疾病緩解期明顯減少益賽普的用量。盡管入選的患者數(shù)量有限，但是它卻揭示了在AS緩解期減少生物制劑用量的一種方法。事實上，我們對AS患者的這種下臺階的治療方案受啟發(fā)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者的治療方法。在RA的治療中，強(qiáng)調(diào)的是在疾病早期開展強(qiáng)化治療，而一旦疾病處于緩解期，則根據(jù)病情調(diào)整藥物的治療強(qiáng)度［5～7］。研究證明，沙利度胺對控制AS患者的中軸病變有效。我們在前期研究中也發(fā)現(xiàn)，該藥物可以顯著地改善AS患者的中軸癥狀，降低AS患者的ESR、CRP水平，并降低患者血清轉(zhuǎn)化錄生長因子α及巨噬細(xì)胞克隆刺激因子的水平［8］。盡管沙利度胺在免疫系統(tǒng)中的作用是復(fù)雜的，但目前認(rèn)為其在AS治療中的主要作用機(jī)制仍在于減少TNF-α的產(chǎn)生。至于那些具有外周關(guān)節(jié)炎的患者，我們用柳氮磺胺吡啶替代了沙利度胺，主要依據(jù)在于該藥在這類患者中的有效性［9］。而傳統(tǒng)藥物的帕夫林在中國作為RA的治療藥物已有10年的歷史。除了RA，帕夫林也被應(yīng)用于AS及干燥綜合征的治療，并取得了良好的效果［2，10］。體外研究表明，帕夫林可以減少佐劑關(guān)節(jié)炎巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞白介素1，TNF-α，前列腺素 E2的水平［11～13］。不僅如此，可靠的安全性也是帕夫林的另一個優(yōu)點。在本研究中，所有的入選患者對帕夫林與沙利度胺/柳氮磺胺吡啶都顯示了良好的耐受性。

綜上所述，通過本研究，我們發(fā)現(xiàn)明顯低于推薦劑量的益賽普聯(lián)合應(yīng)用沙利度胺/柳氮磺胺吡啶，帕夫林及雙氯芬酸鈉可以維持AS疾病于完全緩解狀態(tài)。但關(guān)于益賽普的最低維持量以及是否可以將益賽普停用的問題，尚需要大樣本更長期的前瞻性研究。

［1］趙永新，劉云.來氟米特與白芍總苷治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（4）：355-357.

［2］王鎖良，王俊鵬，卞紅，等.白芍總苷聯(lián)合柳氮磺吡啶治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（3）：217-219.

［3］杜君宏，董秉丹.甲氨蝶呤單用及與白芍總苷聯(lián)用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效比較［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，25（6）：540-542.

［4］van der Linden S，Valkenburg HA，Cats A.Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis：A proposal for modification of the New York criteria［J］.Arthritis Rheum，1984，27（4）：361-368.

［5］LaSalle SP，Deodhar AA.Appropriate management of axial spondyloarthritis［J］.Curr Rheumatol Rep，2007，9（5）：375-382.

［6］Huang F，Wei JC，Breban M.Thalidomide in ankylosing spondylitis［J］.Clin Exp Rheumatol，2002，20（Suppl）：S158-161.

［7］Wei JC，Chan TW，Lin HS，et al.Thalidomide for severe refractory ankylosing spondylitis：a 6-month open-label trial［J］.J Rheumatol，2003，30（12）：2627-2631.

［8］YangPT，XiaoWG，QinL，etal.Apilotstudyonchangesof macrophagecolony stimulating factor and transforming growth factor-beta1in male patients with ankylosing spondylitis taking thalidomide［J］.Ann Rheum Dis，2010，69（4）：781-782.

［9］Chen J，Liu C.Is sulfasalazine effective in ankylosing spondylitis?A systematic review of randomized controlled trials ［J］.Rheumatol，2006，33（4）：722-731.

［10］Xu HM，Wei W，Jia XY，et al.Effects and mechanisms of total glucosides of paeony on adjuvant arthritis in rats［J］.Ethnopharmacol，2007，109（3）：442-448.

［11］張洪峰，侯平，肖衛(wèi)國.白芍總苷治療非系統(tǒng)受累干燥綜合癥的臨床觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（7）：596-598.

［12］Chang Y，Wei W，Zhang L，et al.Effects and mechanisms of total glucosides of paeony on synoviocytes activities in rat collagen-induced arthritis［J］.Ethnopharmacol，2009，121（1）：43-48.

［13］Zheng YQ，Wei W.Total glucosides of paeony suppresses adjuvant arthritis in rats and intervenes cytokine-signaling between different typesofsynoviocytes［J］.IntImmunopharmacol，2005，5（10）：1560-1573.

（編輯王又冬，英文編輯鄭華川）

How to Taper the Dosage of Etanercept in the Treatment of Ankylosing Spondylitis：A 1-year Prospective Study

YANG Ping-ting，ZHAO Li-juan，XIAO Wei-guo
（Department of Rheumatology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveSafety and cost of anti-tumor necrosis factor-α treatment for ankylosing spondylitis （AS）are widely concerned in China.Here，we explored how to taper the dosage of etanercept.MethodsSixteen men with AS initially took 25mg etanercept injection twice a week.Concomitant therapies included thalidomide （replaced by sulfasalazine in patients with peripheral arthritis），total glucosides of paeony（TGP）and diclofenac sodium.After the disease was well controlled［Bath ankylosing spondyltitis disease activity index<2.0，erythrocyte sedimentation rate（ESR）<15mmH2O/1h，and C-reactive protein（CRP）<0.8mg/dl］，etanecept dosage was gradually reduced in a 2-month step.The tanercept would come back to original dosage if back pain，peripheral arthritis，extraarticular manifestations were aggravated or CRP was rebounded.ResultsAfter 12-month treatment，the dosage of etanercept could be eventually tapered from 2×25mg/week to 25mg/3weeks in 4patients，to 25mg/2weeks in 9patients，and to 25mg/week in 1patient.Two patients were retreated at month 4because of dissatisfactory efficacy.No serious side effect of the combination treatments was observed.ConclusionThe combination of thalidomide/sulfasalazine，TGP and diclofenac sodium with low dosage etanercept could maintain AS disease in remission.

anti-TNF-alpha agent；ankylosing spondylitis；thalidomide

R593.23

A

0258-4646（2011）01-0057-04

國家自然科學(xué)基金資助項目（30801204）

楊娉婷（1973-），女，副教授，博士.E-mail：yangpingting@yahoo.com

2010-07-14