劉劍峰，韓建奎，侯桂華，徐文方

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東濟(jì)南250012;2.山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南250012;3.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250012)

卡奈替尼(Canertinib，1)為不可逆的表皮生長因子受體(pan－ErbB)選擇性抑制劑，臨床研究表明本品對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等多種腫瘤有較好療效，該藥由美國輝瑞公司和Warner Lambert公司聯(lián)合研制開發(fā)［1，2］。

1 合成路線

本研究參考文獻(xiàn)［3，4］，以2－氨基－4－氟苯甲酸和乙酸甲脒為起始原料，經(jīng)環(huán)合、硝化、氯化、取代、氫化、酰化等反應(yīng)制得卡奈替尼(1)，并對(duì)其中4步反應(yīng)的工藝進(jìn)行了改進(jìn):在6的制備中，降低了氯化亞砜的用量，殘留物用水洗，避免了副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高了收率;在7的制備中，3－氯－4－氟苯胺過量，同時(shí)加少量三乙胺，與反應(yīng)生成的鹽酸成鹽，使反應(yīng)更完全;在11的制備中，用15%Pd－C［5］代替鐵粉催化加氫反應(yīng)，避免了鐵離子對(duì)產(chǎn)物的影響，提高了收率;在1的制備中，降低了反應(yīng)物的配比，減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生，節(jié)約了成本，同時(shí)產(chǎn)物用N，N－二甲基甲酰胺(DMF)重結(jié)晶，代替了柱色譜純化，提高了收率。改進(jìn)后的工藝路線，目標(biāo)化合物1的總收率為23.4%，比文獻(xiàn)收率提高了17.2%。合成路線見圖1。

2 實(shí)驗(yàn)部分

所用儀器為RY－1熔點(diǎn)儀、Bruker Avance－DRX 600核磁共振儀(600 MHz)、APR 4000質(zhì)譜儀，所用試劑均為化學(xué)純。

2.1 7－氟喹唑啉(4)的制備 將31.5 g(204 mmol)2－氨基－4－氟苯甲酸(2)和42 g(408 mmol)乙酸甲脒(3)加入反應(yīng)瓶中，加200 mL 2－甲氧基乙醇，室溫?cái)嚢? h，回流18 h。減壓蒸除溶劑，殘留物中加入40 mL氨水，攪拌10 min，過濾，水洗，干燥得淡黃色固體(4)31 g，收率92.7%，mp:232～234℃(文獻(xiàn)［3］:收率90%，mp:235～237℃)。MS m/z: 165［M+H］+。

2.2 7－氟－6硝基喹唑啉(5)的制備 將31 g(189 mmol)化合物4溶于100 mL濃硫酸和100 mL發(fā)煙硝酸的混合液中，100℃下攪拌1 h。冷至室溫，將反應(yīng)物倒入0.5 L冰水混合液中，攪拌，過濾，用少量水沖洗濾餅，80 mL乙酸重結(jié)晶，得黃色固體(5)30 g，收率76%，mp:280～282℃(文獻(xiàn)［3］:收率56%，mp:283～285℃)。MS m/z:210［M+H］+。

2.3 4－氯－7－氟－6硝基喹唑啉(6)的制備 將24 g (115 mmol)化合物5加入反應(yīng)瓶中，加80 mL氯化亞砜，攪拌溶解，加少量N，N－二甲基甲酰胺(DMF)，回流3 h，減壓蒸除溶劑，殘留物用水洗，過濾，干燥，得淡黃色固體(6)24.7 g，收率94.6%，mp:122～124℃(文獻(xiàn)［3］:無純化)。MS m/z: 228.5［M+H］+。

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線

2.4 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－氟－6硝基喹唑啉(7)的制備 將24.7 g(109 mmol)化合物6加入反應(yīng)瓶中，加入250 mL異丙醇，攪拌10 min，加入17 g(120 mmol)3－氯－4－氟苯胺、15.5 g(150 mmol)三乙胺，室溫?cái)嚢?0 min，35℃下反應(yīng)8 h，減壓蒸除溶劑，向殘留物中依次用水、碳酸氫鈉溶液、水、飽和食鹽水洗，過濾，干燥得淡黃色固體(7)33.9 g，收率92.6%，mp:238～240℃(文獻(xiàn)［4］:收率72%，mp:239～240℃)。MS m/z:337［M+H］+。

2.5 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－［3－(4－嗎啉基)丙氧基］－6硝基喹唑啉(10)的制備 將22.1 g(155 mmol)3－(4－嗎啉基)－1－丙醇(8)加入反應(yīng)瓶中，加入90 mL四氫呋喃，攪拌10 min，加入5.25 g(22.8 mmol)金屬鈉，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，20℃ 下攪拌2 h，得3－(4－嗎啉基)－1－丙醇鈉(9)。再將33.9 g(101 mmol)化合物7溶于50 mL四氫呋喃的溶液加入上述反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)18 h，減壓蒸除溶劑，殘留物加水，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得黃色固體(10)33.5 g，收率72%，mp:238～240℃(文獻(xiàn)［4］:收率58%，mp:194～195℃)。MS m/z:462［M+H］+。

2.6 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－［3－(4－嗎啉基)丙氧基］－6氨基喹唑啉(11)的制備 將33.5 g(73 mmol)化合物10加入反應(yīng)瓶中，加100 mL體積比為2∶1的甲醇、乙酸乙酯混合液，在氫氣壓力5 MPa下，室溫下用15%Pd－C催化氫化5 h，過濾，減壓蒸除溶劑，得黃色固體(11)28 g，收率89%， mp:166～168℃(文獻(xiàn)［4］:收率78%，mp:166～167℃)。MS m/z:432［M+H］+。

2.7 4－(3－氯－4－氟苯胺基)－7－［3－(4－嗎啉基)丙氧基］－6－丙烯酰胺基喹唑啉(卡奈替尼，1)的制備 將28 g (65 mmol)化合物11、12.9 g(180 mmol)丙烯酸、2.8 g(28 mmol)三乙胺，加入反應(yīng)瓶中，加入100 mL N，N－二甲基甲酰胺(DMF)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，0℃ 下分次加入19.2 g(100 mmol)1－乙基－3－(3－二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCHCl)，室溫反應(yīng)3 h，加水，用 乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用水、飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘留物用N，N－二甲基甲酰胺(DMF)重結(jié)晶，得淡黃色固體(1) 18.6 g，收率59%，mp:189～192℃(文獻(xiàn)［4］:收率38%，mp: 188～190℃)。1H NMR(DMSO－d6)δ:9.78(s，1H，CONH)，9.63(s，1H，NH)，8.89(s，1H，H－5)，8.54(s，1H，H－2)，8.12(dd，JH－F=6.8 Hz，J=2.6 Hz，1H，H－2)，7.80(m，1H，H－6)，7.43(dd，JH－F=9.2 Hz，J=9.2 Hz，1H，H－5)，7.29(s，1H，H－8)，6.71(dd，J1=17.1 Hz，J2=10.2 Hz，1H，CH=CH2)，6.32(dd，J1=17.1 Hz，J2=1.9 Hz，1H，CH= CH2)，5.81(dd，J1=10.2 Hz，J2=1.9 Hz，1H，CH=CH2)，4.27(t，J=6.4 Hz，2H，CH2CH2CH2O)，3.57(t，J=4.6 Hz，4H，嗎啉基)，2.47(t，J=6.9 Hz，2H，CH2CH2CH2N)，2.39 (m，4H，嗎啉基)，2.01(五重峰，J=6.8 Hz，2H，CH2CH2CH2).MS m/z:486［M+H］+。

［1］ Allen LF，Eiseman IA，F(xiàn)ry DW，et al.CI－1033，anirreversible pan－erbB receptor inhibitor and its potential application for the treatment of breast cancer［J］.Semin Oncol，2003，30(5):65－78.

［2］ Garland LL，Hidalgo M，Mendelson DS，et al.A phaseⅠclinical and pharmacokinetic study of oral CI－1033 in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumors［J］.Clin Cancer Res，2006，12(14):4274－4282.

［3］ Rewcastle GW，Palmer BD，Bridges AJ，et al.Tyrosine kinase inhibitors.9.Synthesis and evaluation of fused tricyclic quinazoline analogues as ATP site inhibitors of the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor［J］.J Med Chem，1996，39(4):918－928.

［4］ Smaill JB，Rewcastle GW，Bridges AJ，et al.Tyrosine kinase inhibitors.17.Irreversible inhibitors of the epidermal growth factor receptor:4－(phenylamino)quinazoline and 4－(phenylamino)pyrido［3，2－d］pyrimidine－6－acrylamides bearing additional solubilizing functions［J］.J Med Chem，2000，43(16):1380－1397.

［5］ 項(xiàng)曉素，朱兆璋.鈀碳催化劑在硝基還原和碳碳雙鍵加氫反應(yīng)中的應(yīng)用［J］.復(fù)旦學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，1997，36(1):8－14.