張東晟 吳 寧 鄭 容 耿建華 陳盛祖

分子影像學(xué)近年來發(fā)展迅速，PET-CT使用正電子放射性藥物，在腫瘤、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)不同疾病的診斷中可以早期發(fā)現(xiàn)疾病。通過回旋加速器制造18F、11C、13N等放射性核素，然后通過化學(xué)合成模塊（也稱合成器）將這些放射性核素標(biāo)記到不同的化學(xué)底物上，合成最終的供臨床使用的各種放射性藥物。由于正電子放射性藥物具有放射性高、半衰期短的特性，因此全部使用微量試劑通過化學(xué)合成模塊全自動合成。對于PET-CT顯像，目前雖然已經(jīng)開發(fā)出了許多新的正電子放射性藥物，但18F-FDG仍然是臨床使用最多、應(yīng)用范圍最大的顯像劑。目前國內(nèi)各PET藥物中心采用不同的設(shè)備進行生產(chǎn)。以下重點介紹18F-FDG合成模塊的工作原理、主要結(jié)構(gòu)組成、關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)及未來的發(fā)展趨勢。

1 18F-FDG合成模塊的原理和主要結(jié)構(gòu)

18F-FDG合成的主要過程為：①Q(mào)MA分離柱將加速器產(chǎn)生出的18F捕獲；②K2CO3溶液將18F-淋洗至反應(yīng)瓶中；③加入K2.2.2的乙腈溶液至反應(yīng)瓶；加熱共沸除水；④加入Mannose Triflate的乙腈溶液至反應(yīng)瓶，加熱反應(yīng)，反應(yīng)完全后除乙腈，并加水溶解反應(yīng)物；⑤降溫，并加入NaOH或HCl進行水解；⑥將反應(yīng)后所有產(chǎn)物傳輸至純化柱，無菌注射用水淋洗出18F-FDG。

雖然各品牌各型號的化學(xué)合成模塊都遵循以上18F-FDG生產(chǎn)的主要過程，但各自在流程和方法上略有差別，因此結(jié)構(gòu)上也略有差別。主要的組件分別為模塊主體、試劑、反應(yīng)瓶、萃取柱、產(chǎn)品瓶、廢液瓶等。多功能合成模塊還帶有相應(yīng)的放射性/紫外-HPLC系統(tǒng)等。

圖1 熱室中的GE TRACERlab FxFN模塊

2 不同的合成模塊的主要特點

目前大部分醫(yī)院使用的合成模塊為新一代產(chǎn)品，具有系統(tǒng)集成度高，合成過程穩(wěn)定，生產(chǎn)時間較短，產(chǎn)率較早期產(chǎn)品明顯提高等顯著特點。能夠提供該類模塊的公司主要有美國GE公司、西門子公司、北京派特公司、IBA公司、日本住友公司等，下面對目前國內(nèi)裝機量較大、市場占有率較高的幾種合成模塊做簡單介紹。

2.1 GE合成模塊

目前GE公司提供的可供合成18F-FDG的模塊有TRACELAB MXFDG、TRACELAB FXFDG兩種FDG專用模塊，及TRACERlab FxFN多功能合成模塊。

TRACELAB MXFDG、TRACELAB FXFDG兩種模塊合成時間均為30 min左右，合成效率(校正后)達到70%，效率較高，操作簡單。但其系統(tǒng)合成流程不可更改，程序固定。為了多種用途，GE公司研發(fā)了氟多功能合成模塊TRACERlab FxFN，即氟全自動親核氟化化學(xué)合成系統(tǒng)。該模塊配置了高效液相色譜系統(tǒng)、紫外及放射性HPLC探測器，以及一個用于分離產(chǎn)品的固相萃?。⊿PE）系統(tǒng)。通過調(diào)整操作程序，該系統(tǒng)可以生產(chǎn)包括18F-Fluoromisonidazole、18F-Methylbenperidol、18F-FLT等多種18F標(biāo)記的正電子放射性示蹤劑，應(yīng)用范圍更加廣泛。

2.2 西門子合成模塊

西門子公司提供的合成模塊包括CPCU系列及Explora FDG4模塊。CPCU分為單管CPCU及雙管CPCU。

圖2 Siemens公司Explora FDG4模塊

雙管CPCU的結(jié)構(gòu)主要包括：兩個油浴，兩個玻璃反應(yīng)管，隔斷閥門，氣動傳輸系統(tǒng)，硅膠塞組件和玻璃試劑瓶。單管CPCU反應(yīng)管數(shù)量為一個，結(jié)構(gòu)與雙管CPCU類似。CPCU的主要特點是使用油浴，合成時間45 min左右，校正后合成效率為65%[1]。 Explora FDG4于2006年引入中國，它的主要技術(shù)特點是：①一次裝藥即可連續(xù)生產(chǎn)四批次的FDG，在不同批次間可以自動清洗、烘干，保證質(zhì)量；②采用負(fù)壓進樣，由電腦根據(jù)實測負(fù)壓值和設(shè)定所需的體積來計算每次加樣的時間；③由于加樣到反應(yīng)瓶中是共用同一套管道，因此在每次加樣前要先填充管道，所以單次合成所用的原料比CPCU多。

2.3 北京派特合成模塊

圖3 北京派特公司PET-FDG-IT-I模塊

該模塊操作過程簡單、維護方便、運行穩(wěn)定，在國內(nèi)的裝機量排名靠前。其主要技術(shù)特點是：①采用風(fēng)熱風(fēng)冷系統(tǒng)，相比油浴時間大大縮短；②使用NaOH固相水解；③預(yù)設(shè)自動、半自動及手動三種控制方式，可以在合成過程中隨時切換手動調(diào)整參數(shù)，也可保證中斷接續(xù)功能。

該模塊全部合成可在25 min內(nèi)完成，由于合成時間大大縮短，效率也有顯著的提高，不校正合成效率≥60%[2]。

3 合成模塊的穩(wěn)定運行

目前市售模塊都可以較為安全、穩(wěn)定、有效地運行。模塊的運行依賴于模塊本身的技術(shù)條件、前體藥物及準(zhǔn)備工作、以及工作人員的操作。任何一個環(huán)節(jié)出了問題都會導(dǎo)致產(chǎn)率下降，甚至無產(chǎn)品產(chǎn)出的情況。有些情況下還需要化學(xué)師等打開熱室進行補救性操作，所以保證合成模塊的穩(wěn)定運行是至關(guān)重要的。

在此不討論試劑及操作方面的影響因素，合成模塊方面的故障也多種多樣，主要有：①氣密性相關(guān)問題，包括各類密封墊、瓶蓋、真空泵等；②液體通路相關(guān)問題，包括濾膜是否堵塞、控制閥是否可以正常開啟關(guān)閉、管線是否被腐蝕或變形彎折等；③放射性活度、溫度、壓力、氣流等各類傳感器是否正常工作。

4 有文獻報道的幾例故障

（1）GE Tracerlab FXFDG在水解階段由于試劑瓶下濾膜（Frit）堵塞，導(dǎo)致NaOH溶液添加緩慢，在規(guī)定時間內(nèi)(約7 s)內(nèi)未添加完全，pH值達不到水解要求，導(dǎo)致水解不完全，產(chǎn)率下降[3-4]。

（2）西門子Explora FDG4試劑瓶密封性不好，閥門故障導(dǎo)致管線負(fù)壓不穩(wěn)定，加入試劑的體積不準(zhǔn)確，試劑的加入量不足，最終導(dǎo)致合成效率降低[5-7]。

（3）北京派特PET-FDG-IT-I水解C-18柱前三通閥由于機械故障一側(cè)未關(guān)閉，導(dǎo)致NaOH溶液只有部分到達水解柱，導(dǎo)致水解不完全，產(chǎn)率下降[2]。

各家公司的合成模塊技術(shù)均較為成熟，可以較為穩(wěn)定的運行，但是一個模塊由幾十甚至上百個部件組建而成，因此在實際工作中也非常容易出現(xiàn)多種多樣的問題。這就要求化學(xué)師對模塊做好日常維護，合成前首先對各檢查要點進行仔細(xì)確認(rèn)，細(xì)致、準(zhǔn)確地安裝試劑。合成中密切注意模塊的運行情況及各項圖表，以減少出錯的幾率。若合成中出現(xiàn)不打開熱室無法解決的問題，那么打開屏蔽門會使操作人員遭受大劑量輻射。因此化學(xué)師在現(xiàn)有條件下，應(yīng)當(dāng)做到細(xì)致、全面、準(zhǔn)確地工作，及時總結(jié)實際操作中的經(jīng)驗及教訓(xùn)，保障日常工作安全、順利地完成。

5 展望

近十幾年來，隨著PET-CT技術(shù)的廣泛應(yīng)用及研究，正電子放射性藥物迅速發(fā)展，由于正電子藥物放射性高，微量合成，必須采用合成模塊才能有效生產(chǎn)。合成模塊技術(shù)幾經(jīng)更新?lián)Q代，已經(jīng)得到了很大的改觀及提高。目前有的模塊FDG合成僅用22 min，有的模塊校正合成效率可以達到85%以上。合成模塊未來的發(fā)展趨勢，還是應(yīng)以穩(wěn)定、高效為目標(biāo)。如改進模塊各組件的穩(wěn)定性及安全性，加入對反應(yīng)管狀態(tài)的實時監(jiān)控，對每次合成自動進行智能化的參數(shù)微調(diào)等。技術(shù)的革新和進步總是巨大的挑戰(zhàn)，這需要從事放射化學(xué)、自動化技術(shù)、計算機等多領(lǐng)域工作者的共同努力，研發(fā)出便捷、穩(wěn)定、高效的合成模塊，以使正電子藥物成為PET-CT在科學(xué)研究與疾病診治的強力后盾。

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