郭月芳，張朕華，盛雨辰，謝 偉，吉 蕊，梅其炳

上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，上海 200040

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率為（0.5～20）/10萬，國內(nèi)主要高發(fā)集中在南方省份（廣東、廣西、福建和湖南），如肇慶、四會的男性NPC發(fā)病率為25.12/10萬，女性為12.11/10萬[1]。甘露聚糖肽（商品名為多抗、力爾凡，其中多抗為水針，力爾凡為粉針）是一種鏈球菌制劑、相對分子質量為70 kD的α-甘露聚糖肽類物質，具有較強的抗瘤活性，又能增強T細胞、NK細胞及LAK細胞的活性[2-3]。本研究旨在對甘露聚糖肽治療鼻咽癌的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，為其臨床應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 研究設計 隨機、半隨機對照試驗，不受文種限制，無論是否使用盲法。

1.1.2 研究對象 納入標準：①文獻必須是隨機及半隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；②鼻咽癌診斷標準參照國家或國際制訂標準；③治療組干預措施為甘露聚糖肽+放射治療方案。排除標準：①治療組干預措施除甘露聚糖肽外還施行了對照組未使用的其他治療方法；②文獻質量評分低于1分；③原始資料為未公開發(fā)表或文獻為基礎研究文獻；④治療組病例數(shù)少于30例，隨訪1個月以上。

1.1.3 干預措施 放射治療+注射用甘露聚糖肽、單純放射治療。

1.1.4 結局指標 ①鼻咽病灶完全緩解率；②頸淋巴結病灶完全緩解率；③免疫功能（T淋巴細胞群計數(shù)）；④毒性反應。

1.2 資料檢索

1.2.1 計算機檢索 包括Cochrane圖書館、MEDLINE （1996～2011）、EMBASE（1980～2011）、CNKI（1994～2011）、VIP（1978-2011）、CBM（1978～2011）。

1.2.2 手工檢索 包括檢索《中華腫瘤雜志》、《中華腫瘤防治雜志》、《臨床腫瘤學雜志》、《中華放射腫瘤學雜志》等相關雜志以及重要的會議論文集、學位論文匯編，追溯已獲文獻的參考文獻。檢索詞，中文檢索詞：鼻咽癌、甘露聚糖肽、多抗、力爾凡、臨床試驗、臨床研究等；英文檢索詞：Mannatide、Nasopharyngeal carcinoma、Duokang、Lierfan、Clinical trial等。

1.3 方法學質量評價

按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊（5.0版）對納入試驗進行方法學質量評價[4]，由兩名研究者獨立篩選文獻，評價文獻質量，提取數(shù)據(jù)并交叉核對，有爭議的與第三方討論解決。若試驗中失訪人數(shù)超過20%，則分析失訪原因，并進行意向治療（ITT）分析。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用OR及其95%CI為統(tǒng)計效應量，計量資料以數(shù)差（WMD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，當P＞0.1，I2＜50%時采用固定效應模型進行 Meta分析；當 P＜0.1，I2＞50%時，則存在異質性，需分析異質性的來源，如為臨床、方法學異質性則去除異質性，如異質性仍存在或為統(tǒng)計學異質性，則應用隨機效應模型進行Meta分析。用“漏斗圖”對潛在的發(fā)表偏倚進行評價。根據(jù)納入研究質量，排除未使用盲法或盲法隱藏方案不清楚的試驗后進行敏感性分析。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢索到186篇文獻，通過閱讀題目、摘要，以及查閱全文，按照納入與剔除標準，排除177篇文獻。排除原因：①動物實驗；②非隨機對照試驗；③綜述；④重復發(fā)表；⑤原始文獻報道不清楚、無統(tǒng)計指標。最終納入文獻9篇[5-11]，均為中文文獻。納入的患者均為鼻咽癌病例，共有511例，其中，治療組255例，對照組256例。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本情況見表1，其中甘露聚糖肽及放射治療方式均為常規(guī)劑量方式。其他對癥治療藥物均為臨床給藥劑量。對納入文獻進行質量學評價發(fā)現(xiàn)僅1篇[12]采用了信封法，其余文獻均未描述隨機方法，亦未提及分配隱藏，盲法及退出與失訪，3篇[6,9,13]進行了基線可比性檢驗，差異均無統(tǒng)計學意義，其余文獻對臨床基線均做了總體描述，顯示基線可比。因此，僅一篇文獻[12]質量為B，其余均為C（表1）。

2.3 合并分析

2.3.1 近期療效（完全緩解CR）①鼻咽灶完全緩解率：納入8篇文獻[5-7,9-13]，研究間具有同質性（P=0.78），M-H合并結果為[OR=3.00，95%CI（1.82～4.97），P＜0.01]，治療組優(yōu)于對照組。②頸淋巴結病灶完全緩解率：納入6篇文獻[5,7,9,11-13]，具有同質性（P=0.99），M-H 合并結果為[OR=2.77，95%CI（1.64～4.70），P＜0.01]。因此，甘露聚糖肽聯(lián)合放療治療鼻咽癌，可明顯提高單純放療的療效。見圖1。

2.3.2 免疫功能（T淋巴細胞群）納入研究中均具有統(tǒng)計學異質性，無法消除，因此采用隨機效應模型。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 細胞合并結果分別為[OR=13.60，95%CI（4.43～22.76），P＜0.01]、[OR=-11.71，95%CI（-12.65～-10.78），P＜0.01]、[OR=-11.71，95%CI（-12.65～-10.78），P＜0.01]、[OR=0.52，95%CI（0.29～0.75），P＜0.01]、[OR=8.52，95%CI（2.59～14.45），P＜0.01]（圖 2、3），差異均具有統(tǒng)計學意義，表示甘露聚糖肽可以明顯提升鼻咽癌的免疫功能。

2.3.3 毒性反應 9個RCT均具有毒性反應指標，但不良反應的發(fā)生程度及表現(xiàn)形式均不一致，具有臨床異質性，本文不作合并分析，僅作描述性分析。4個RCT[5,7,10,12]報道了注射甘露聚糖肽會引起低、中度發(fā)熱反應顯著多于對照組。5個RCT[6,9-11,12]研究顯示，甘露聚糖肽可顯著防止白細胞下降，并優(yōu)于對照組。其他不良反應如口咽反應、皮膚反應兩組差異無統(tǒng)計學意義。

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 The basic characteristic of the studies included

2.4 發(fā)表偏倚估計

分別對亞組A、B近期療效指標采用漏斗圖分析，圖形基本呈下寬上窄左右對稱的倒漏斗形，偏倚的可能性小。見圖4。

2.5 敏感性分析

去掉近期療效指標中2個分配隱藏不清楚的研究[5,9]，重新合并分析結果顯示差異仍有統(tǒng)計學意義[RR=3.73，95%CI（2.06～6.78），P＜0.01]，說明原結果穩(wěn)定，敏感性較低。

3 討論

我國是世界上鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma）的高發(fā)區(qū)，尤其在南方地區(qū)，鼻咽癌是最常見的惡性腫瘤之一。鼻咽癌的發(fā)病具有明顯的地區(qū)聚集性。我國南方為鼻咽癌的高發(fā)地區(qū)，主要分布在廣東、廣西、湖南、江西、福建五省，此外香港、臺灣地區(qū)也較高發(fā)。其中又以廣東省最突出，位于西江流域和珠江三角洲范圍內(nèi)的肇慶、佛山及廣州地區(qū)是高發(fā)中心[14]，機體對惡性腫瘤能夠產(chǎn)生免疫反應，已獲得大多數(shù)動物實驗和許多臨床研究反復證明，很多研究都顯示機體的免疫功能紊亂也是引起鼻咽癌的重要原因之一，如細胞亞群在數(shù)量上和功能上發(fā)生異常，可導致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。因此開展鼻咽癌免疫學研究，是較為急迫的課題，有助于提高診斷、治療水平。甘露聚糖肽是甲型溶血性鏈球菌33#株的深層培養(yǎng)液中經(jīng)乙醇提取得到的一種α-甘露聚糖肽，在鼻咽癌中主要用于改善患者的免疫功能，邱國欽等[5]研究發(fā)現(xiàn)對晚期鼻咽癌患者注射甘露聚糖肽后于治療前相比，T淋巴細胞群CD3+、CD4+細胞百分率較治療前有明顯增高，CD8+有所下降，CD4+/CD8+升高（P＜0.01）。

本研究結果顯示，甘露聚糖肽能顯著提高放療的鼻咽灶完全緩解率[OR=3.00，95%CI（1.82～4.97），P＜0.01]及頸淋巴結病灶完全緩解率[OR=2.77，95%CI（1.64～4.70），P＜0.01]。 同時可改善患者的免疫細胞水平，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞水平的合并結果分別為[OR=13.60，95%CI（4.43～22.76），P＜0.01]；[OR=-11.71，95%CI（-12.65～-10.78），P＜0.01]；[OR=-11.71，95%CI（-12.65～-10.78），P＜0.01]；[OR=0.52，95%CI（0.29～0.75），P＜0.01]；[OR=8.52，95%CI（2.59～14.45），P＜0.01]。對于鼻咽癌患者，注射甘露聚糖肽可能還具有防止白細胞因放療引起的下降，但在注射過程中會引起患者低、中度發(fā)熱，多為 37～38℃，持續(xù) 1～3 d，癥狀較輕，可自行退熱，并不影響治療過程。

本次系統(tǒng)評價存在以下局限：①未報告隨機分配方法及分配方案的隱藏，而納入的14篇文獻中僅有1篇[12]采用隨機數(shù)字表隨機法，其余均為提及隨機方法及是否分配隱藏；②未使用盲法進行評價；③未進行樣本含量的估算，本研究中總有效率為80%～90%，因此需一定樣本含量，并對其進行估算；④未報告退出/失訪：均未予說明退出/失訪情況，雖然研究前后病例數(shù)一致，亦未對脫落病例因采取ITT分析。

綜上所述，甘露聚糖肽注射液治療鼻咽癌可以提高鉑類抗腫瘤藥的近期療效，顯著改善患者的生活質量，同時減輕鉑類引起的全身毒性反應。但該系統(tǒng)評價的RCT的質量等級較低，故應謹慎看待以上結果。今后的研究中應注意采用嚴格的隨機分配方法，保證充分的分配隱藏，并采用盲法評價療效，控制患者失訪/退出達到最低限度，采用統(tǒng)一的療效判定標準，同時最好能結合經(jīng)濟學評價。同時臨床應用中尚需注意解決的如下問題：①明確最佳注射劑量及給藥時間；②注意發(fā)熱等不良反應，并給予對癥處理；③加大制劑劑型、工藝研發(fā)，減少雜質，防止過敏事件發(fā)生；④今后的研究應嘗試與其他藥物聯(lián)合應用于惡性胸腔積液的治療。

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