鐘立敏，宋俊華，李向榮(上海市楊浦區(qū)控江醫(yī)院藥劑科，上海 200093)

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕(除苯胺類)作用的藥物，盡管結(jié)構(gòu)各異，卻具有相同的作用機(jī)制，均能抑制合成前列腺素(PG)所需要的環(huán)氧酶(COX)，從而抑制PG的生物合成，產(chǎn)生一系列藥理效應(yīng)。因其臨床療效確切，目前NSAID已成為處方藥和非處方藥處方量最大的藥物之一，同時(shí)也產(chǎn)生了多種不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)、腎損害、肝損害、心血管事件等［1］。我院NSAID類藥品主要以門、急診應(yīng)用為主，近年來用量呈逐漸遞增的趨勢。本文對我院門、急診藥房2007—2009年所用的口服NSAID回顧性地分析比較用藥頻度(DDDs)、金額和日均費(fèi)用(DDC)、藥物利用指數(shù)(DUI)，從中分析本院NSAID的用藥特點(diǎn)、趨勢和合理性，為臨床安全、有效、經(jīng)濟(jì)地使用NSAID提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用計(jì)算機(jī)處理系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)2007—2009年我院門、急診藥房所使用的口服 NSAID的品種、價(jià)格、使用數(shù)量、消耗金額。抽取2009年某月門、急診處方共計(jì) 28 763張，抽出 NSAID處方880張，調(diào)查分析內(nèi)容:性別、年齡、科別、藥品名稱、用藥劑量、給藥頻次、總用藥量、用藥總天數(shù)、聯(lián)合用藥等。

1.2 方法

1.2.1 NSAID品種的篩選:經(jīng)逐一篩選，確定統(tǒng)計(jì)分析的品種。剔除了用于治療感冒的本類藥的復(fù)方制劑品種(如泰諾、日夜百服寧等)、非主要適應(yīng)證品種(用于抗血小板聚集的小劑量乙酰水楊酸腸溶片)、兒童用品種、外用藥品種。

1.2.2 DDD值的確定以及 DDDs、DDC、DUI的計(jì)算:采用WHO推薦的限定日劑量(DDD)法分析 DDDs、DDC、DUI。本文的各種藥物的DDD值根據(jù)《新編藥物學(xué)》(第16版)、藥品說明書并結(jié)合臨床用藥實(shí)際的成人日均維持劑量確定;DDDs=藥物總用量/該藥 DDD值，DDDs越大，說明該藥用藥頻率越大;DDC=藥品消耗總金額/DDDs;DUI=DDDs/用藥總天數(shù)，作為判斷臨床合理用藥的標(biāo)準(zhǔn)，DUI≤1.0即為合理，DUI＞1.0為不合理。

2 結(jié)果

2007—2009年非甾體抗炎藥年用藥金額及占年用藥總金額比例(%)見表1;各種 NSAID的 DDDs、排序及年均增長率見表2;各種NSAID的DDC及排序見表3;各種NSAID的年用藥金額、比例、排序及年均增長率見表4;880張NSAID處方中各品種處方數(shù)及DUI值見表5。

表1 2007—2009年非甾體抗炎藥年用藥金額及占年用藥總金額比例Tab 1 Proportion of the annual consumption sum of NSAID in the total annual drug consumption sum during the period 2007-2009

表2 2007—2009年NSAID的DDDs、排序及年均增長率/%Tab 2 DDDs of NSAID and its rank and annual growth rate(%)during the period 2007-2009

3 分析與討論

3.1 我院近3年口服非甾體抗炎藥應(yīng)用趨勢

3.1.1 NSAID年度消耗總金額增長趨勢:由表1可見，本院口服NSAID的年用藥金額逐年增長，年平均增長率19.32%，略高于門、急診藥房年用藥總金額的年平均增長率。分析主要原因是本類藥物所針對的發(fā)熱、疼痛等適應(yīng)證是臨床常見和高發(fā)癥狀，其臨床療效確切，服用方便，依從性好，患者需求增加。

3.1.2 NSAID臨床應(yīng)用趨勢:(1)常用品種:由表2的 DDDs值可見，尼美舒利分散片和布洛芬緩釋膠囊(芬必得)始終位居每年用藥頻度的第1位和第2位，說明這兩種藥品在我院NSAID的用藥選擇上占據(jù)主導(dǎo)地位;雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊(戴芬)自2008年起躍居至第3位，并保持32.62%的年均增長率，是用藥頻度增長最快的藥物。另外從表4分析可見，上述3個(gè)品種每年用藥金額之和占據(jù)了每年本院NSAID總用藥金額80%以上的份額。(2)常用品種臨床療效與安全性:①尼美舒利:該藥是20世紀(jì)90年代末上市的新型NSAID，高度選擇性抑制環(huán)氧酶-2(COX-2)，而且能抑制炎癥過程中所有介質(zhì)，主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、手術(shù)后疼痛和發(fā)熱等。環(huán)氧酶具有兩種同工異構(gòu)酶，即 COX-1和 COX-2。COX-1主要出現(xiàn)在胃腸壁、腎臟和血小板，屬正常組織成分，具有保護(hù)該組織正常生理功能的作用，而COX-2出現(xiàn)在炎癥組織。理想的 NSAID應(yīng)高度選擇性抑制 COX-2，而對COX-1抑制作用極弱，達(dá)到有效性和安全性的統(tǒng)一［2］。傳統(tǒng) NSAID具有較嚴(yán)重的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的根本原因是全面抑制環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2均被嚴(yán)重抑制。尼美舒利是一種較理想的NSAID，在保障了良好的臨床療效的同時(shí)又能保持胃、腎臟、血小板中COX-1的正常生理功能，避免了因抑制 COX-1而產(chǎn)生對胃、腎臟、血小板的不良反應(yīng)，大大減少消化性潰瘍、胃腸道出血等不良反應(yīng)發(fā)生率，與傳統(tǒng)的NSAID相比，安全性更高。另外年齡對該藥的體內(nèi)過程影響不明顯，老年人不需調(diào)整劑量［2］。適用于不同年齡的人群，包括兒童、老年人等特殊人群，臨床用藥安全。尼美舒利分散片不僅具有可靠的臨床療效，不良反應(yīng)率低并且不存在潛在的心血管危險(xiǎn)［3］，是其被廣泛用于我院臨床，使用位居榜首的主要原因。②雙氯芬酸鈉和布洛芬:這兩種藥品是20世紀(jì)70年代末推出的乙酸類和丙酸類NSAID，血漿半衰期均＜10 h。據(jù)英國藥物安全委員會對百萬張?zhí)幏降腘SAID不良反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)顯示，半衰期＜10 h的NSAID毒性小。因此雙氯芬酸鈉和布洛芬的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相對較少，加之療效好，價(jià)格低廉，故臨床應(yīng)用廣泛［4］。并且本院使用的兩種藥品分別為雙釋腸溶和緩釋制劑，均為新劑型，尤其雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊，集速釋和緩釋劑型于一體，合理配比，并制成腸溶膠丸，既發(fā)揮了速釋劑型的快速起效的作用，又保留了緩釋劑型長時(shí)間維持釋放的持續(xù)治療特

點(diǎn)，腸溶膠丸在小腸釋放，可最大限度地減少對胃的不良反應(yīng)。取代了傳統(tǒng)的片劑或膠囊劑，使血藥濃度更平穩(wěn)，藥效更持久，每日只需服用1次或兩次，提高了患者的依從性，同時(shí)減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。③安乃近:為吡唑酮類NSAID。是傳統(tǒng)老藥，不良反應(yīng)嚴(yán)重，但因其作用迅速，起效快，療效肯定，日均費(fèi)用極低，在臨床使用中仍占有一定比例，其用藥頻度持續(xù)穩(wěn)定在第3位或第4位，但呈下降趨勢，在本院主要用于內(nèi)科急診發(fā)熱患者，僅在急性高熱，用于緊急退熱，本院使用適應(yīng)證有合理性。隨著新型高效低毒的NSAID不斷廣泛應(yīng)用于臨床，建議今后此藥不作為首選藥。(3)費(fèi)用趨勢:由表3的DDC值可見，安乃近片日均費(fèi)用最低。日均費(fèi)用次低的品種是布洛芬緩釋膠囊(芬必得)，日均費(fèi)用居中的品種有復(fù)方對乙酰氨基酚片(散利痛)、雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊(戴芬)和尼美舒利分散片。日均費(fèi)用較高的品種是洛芬待因緩釋片和復(fù)方氯唑沙宗片，近兩年其 DDDs值逐年下降，年均增長率分別為-32.18%和-43.23%，說明兩品種在我院使用逐年減少。分析可見我院常用的NSAID品種的日均費(fèi)用集中在中低價(jià)位，通常在3元左右。綜上分析，近3年來我院 NSAID的應(yīng)用趨勢正向著高效、低毒、價(jià)廉、新劑型、新品種方向發(fā)展。

表3 2007—2009年NSAID的DDC及排序Tab 3 DDC and its rank of NSAID during the period 2007-2009

表4 2007—2009年NSAID的年用藥金額、比例、排序及年均增長率Tab 4 Annual consumption sum，proportion，rank and mean annual rate of increase of NSAID during the period 2007-2009

表5 880張NSAID處方中各品種處方數(shù)、DUI值Tab 5 Number of prescriptions of different varieties in the total 880 NSAID prescriptions and their DUI

3.2 我院口服非甾體抗炎藥臨床使用的合理性評價(jià)

從表5各品種的DUI值可見，DUI≤1.0的品種有美洛昔康片、安乃近片、洛芬待因緩釋片、復(fù)方氯唑沙宗片、復(fù)方對乙酰氨基酚片，說明上述品種在我院臨床使用中合理;DUI＞1.0的品種有尼美舒利分散片、布洛芬緩釋膠囊(芬必得)、雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊(戴芬)，臨床使用中存在不合理。分析主要的不合理原因是某些常用品種用法用量不準(zhǔn)確。尼美舒利分散片表現(xiàn)為單次給藥劑量超量(每次100 mg)或給藥頻次增加(每日3次)，尤其用于70歲以上老年人超常劑量增加了用藥風(fēng)險(xiǎn)，正確用法為:每次50～100 mg，每日兩次，口服。布洛芬緩釋膠囊表現(xiàn)為給藥頻次不合理(每日3次)，緩釋制劑每日2次給藥即可維持藥效。雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊表現(xiàn)為高齡患者給藥頻次不合理(每日2次)，通常每日1次口服即可，相當(dāng)于增加了給藥劑量，易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，引發(fā)不良反應(yīng)。另外對880張?zhí)幏椒治霭l(fā)現(xiàn)不合理用藥還表現(xiàn)在:用藥時(shí)間過長，一次處方用藥時(shí)間最長達(dá)40 d;兩種NSAID品種聯(lián)用，如布洛芬緩釋膠囊與日夜百服寧(主要成分對乙酰氨基酚)同用，由于NSAID具有共同的作用機(jī)制，同類藥物合用會使不良反應(yīng)增加，而藥效會競爭性抑制［3］。

3.3 合理使用非甾體抗炎藥的注意事項(xiàng)與應(yīng)用原則

注意防范NSAID可能引發(fā)的胃腸道不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為消化不良，消化性潰瘍、消化道出血、穿孔、幽門梗阻，嚴(yán)重者危及生命。高齡，既往消化道潰瘍和出血史是主要的高危因素［5］。主要發(fā)生在對COX-1具有較強(qiáng)抑制作用的傳統(tǒng) NSAID老品種。因此有消化道潰瘍和出血史的患者慎用，活動(dòng)性消化道潰瘍或潰瘍合并出血者禁用，老年人嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，盡量選用具有高選擇性COX-2抑制作用的NSAID新品種。

注意防范NSAID可能引發(fā)的肝臟損傷和腎臟損傷。幾乎所有的NSAID可致肝臟損傷，從輕度肝酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞壞死［1］，比較受關(guān)注的品種有尼美舒利、對乙酰氨基酚等。殷桂香等［6］報(bào)道了導(dǎo)致藥物性肝損傷的因素包括:藥物本身毒性，藥物使用的療程和劑量，患者的年齡和免疫狀態(tài)，飲酒，同時(shí)服用多種藥物等。腎臟損傷的相關(guān)藥物有吲哚美辛、奈普生、雙氯芬酸鈉、布洛芬等，危險(xiǎn)因素有:出血，血容量降低，患有慢性疾病等［1］。因此肝腎功能不全的患者應(yīng)慎用 NSAID;有危險(xiǎn)因素的患者使用易導(dǎo)致肝腎損傷NSAID品種超過1周以上者應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)停藥;正確掌握用藥劑量和療程;應(yīng)全面考慮患者原患疾病和身體基本狀況，尤其對慢性疾病和免疫力低下的患者應(yīng)選擇合適的品種和個(gè)體化劑量。

注意防范NSAID可能增加的心血管不良事件。研究者指出所有劑量的選擇性COX-2抑制劑和大劑量非選擇性COX-1 NSAID都可增加既往發(fā)生過心肌梗死患者的病死率［1］。衛(wèi)生部合理用藥專家委員會也特別警示:NSAID可能使嚴(yán)重心血管血栓形成、心肌梗死、腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，這種風(fēng)險(xiǎn)可能隨用藥持續(xù)時(shí)間而增加，有心血管疾病或心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的患者風(fēng)險(xiǎn)更大。禁用于冠狀動(dòng)脈旁路移植圍術(shù)期疼痛的治療［7］。選擇NSAID必須權(quán)衡利弊，COX-2抑制劑不宜用于患有心肌梗死和腦卒中的患者［2］。

NSAID可能引起的不良反應(yīng)或風(fēng)險(xiǎn)均與藥物的劑量和療程相關(guān)，因此合理使用NSAID必須堅(jiān)持選擇最低的有效劑量和短期療程［2］。避免 NSAID之間的聯(lián)合用藥［2］，也是降低不良反應(yīng)的有效措施。

NSAID越來越廣泛的應(yīng)用于臨床，在獲得良好臨床療效的同時(shí)，這類藥物的不良反應(yīng)也在不斷受到高度關(guān)注，根據(jù)NSAID的應(yīng)用原則，加強(qiáng)其臨床合理應(yīng)用的評價(jià)和督導(dǎo)工作正是未來醫(yī)院臨床藥師的努力方向和責(zé)任。

［1］ 傅得興，封宇飛.非甾體類抗炎藥的安全性研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2008，11(2):136.

［2］ 陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)［M］.第16版 .北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:186，203.

［3］ 穆殿平，徐彥貴，高仲陽.門診處方非甾體抗炎藥應(yīng)用情況調(diào)查分析［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27(7):980.

［4］ 郭立志，劉鎖琴，戴曉健.非甾體類抗炎藥的不良反應(yīng)及其預(yù)防［J］. 天津藥學(xué)，2001，13(5):8.

［5］ 張文燕，袁耀宗.非甾體抗炎藥的胃腸損害及其預(yù)防［J］. 藥物不良反應(yīng)雜志，2008，10(3):190.

［6］ 殷桂香，喬進(jìn)朋，楊澤敏，等.78例藥物性肝病臨床分析［J］.中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2010，10(2):180.

［7］ 衛(wèi)生部合理用藥專家委員會.中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南［M］.重慶:重慶出版社，2009:1345.