張寧，張策，呂慧怡#，鄧卅，范青

（1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，大連市 116027；2.大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，大連市 116044）

西羅莫司在肝移植患者中應(yīng)用的系統(tǒng)性評價

張寧1＊，張策1，呂慧怡1#，鄧卅2，范青1

（1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，大連市 116027；2.大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，大連市 116044）

目的：運用循證藥學(xué)方法評價西羅莫司在肝移植患者中的有效性及安全性。方法：檢索2000－2009年的中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、SpringerLink和PubMed等發(fā)表的西羅莫司在肝移植患者中應(yīng)用的中、外文獻(xiàn)，進(jìn)行循證藥學(xué)分析，采用RevMan 4.2.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共檢索到文獻(xiàn)2884篇，有7篇文獻(xiàn)納入研究。Meta分析顯示，肝移植術(shù)后使用西羅莫司與否在患者存活情況和移植肝存活情況方面的作用差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.69），但使用西羅莫司可以減少急性排斥反應(yīng)的發(fā)生（P＝0.04），改善患者腎功能（P＜0.00001）。結(jié)論：西羅莫司可以減少肝移植術(shù)后患者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，改善腎功能，但未改善移植肝存活率。

循證藥學(xué)；西羅莫司；肝移植

西羅莫司（Sirolimus）是1975年加拿大Ayerst研究室從太平洋Easter島的土壤樣品中分離鏈霉菌AYB-944產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物[1]。該藥有良好的抗排斥作用，具有療效好、低毒、無腎毒性的特點，使得其在器官移植患者中有著廣泛的應(yīng)用前景[2]。本文參照循證藥學(xué)的分析方法對近10年來國內(nèi)、外關(guān)于西羅莫司對肝移植患者有效性和安全性的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性評價，從而為肝移植患者治療方案的選擇提供臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

檢索國內(nèi)、外發(fā)表的關(guān)于肝移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司的隨機對照試驗的相關(guān)文獻(xiàn)。試驗組為以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，對照組為以非西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案。包括肝移植后即施行對照試驗；或肝移植后均用以非西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，一段時間以后部分病例更換免疫抑制劑，試驗組接受以西羅莫司替換非西羅莫司，對照組繼續(xù)接受以非西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，其他用藥不變。主要研究指標(biāo)包括肝移植術(shù)后患者生存率、移植肝存活率、急性排斥反應(yīng)率、腎功能恢復(fù)情況等，次要指標(biāo)包括高脂血癥、口腔潰瘍、白細(xì)胞減少癥等發(fā)生情況。

1.2 檢索策略

英文檢索詞包括 Sirolimus、Rapamycin、Rapamune、Liver Transplantation，中文檢索詞為西羅莫司、雷帕霉素、雷帕鳴和肝移植。計算機檢索中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、中國優(yōu)秀博碩學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫以及SpringerLink和PubMed中2000－2009年期間的所有文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由2名評價員進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選，按預(yù)先設(shè)計的表格提取資料。如遇意見不一致請第三方仲裁解決，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系補充。首先初篩即逐篇閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，剔除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，合并重復(fù)或一稿多投的文獻(xiàn)。然后進(jìn)一步查找初篩擬納入的原文。最后逐篇閱讀原文，確定納入文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究分別采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）和比值比（OR）作為主要合并統(tǒng)計量，將數(shù)據(jù)輸入RevMan4.2.2統(tǒng)計軟件作數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

共檢索到文獻(xiàn)2884篇，其中中文文獻(xiàn)2422篇，外文文獻(xiàn)462篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)37篇，通過標(biāo)題審查排除文獻(xiàn)891篇，通過文摘審查排除文獻(xiàn)621篇，通過全文審查排除文獻(xiàn)1092篇，最終獲得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)243篇。剔除動物實驗和細(xì)胞試驗57篇，對剩余的186篇文獻(xiàn)仔細(xì)閱讀核實。最終納入符合文獻(xiàn)7篇，其中中文文獻(xiàn)1篇[3]，外文文獻(xiàn)6篇[4～9]。各研究試驗期2個月～3年不等。7個研究共納入同種異體肝移植患者841例，研究人數(shù)最多543例，最少14例，具體情況見表1。

2.2 肝移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司對患者生存情況的影響

表1 納入研究數(shù)據(jù)提取表Tab1 Data extraction of included studies

有7項研究[3～9]分別報道了肝移植術(shù)后試驗組與對照組患者的生存情況（共841例），術(shù)后隨訪時間為2個月～3年。異質(zhì)性檢驗P＝0.36＞0.05，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，OR＝1.46，95%CI（1.00，2.15），P＝0.05，見圖1。因P＝0.05為臨界值，應(yīng)用西羅莫司能否提高患者生存情況需要進(jìn)一步研究。

2.3 肝移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司對移植物存活情況的影響

有4項研究[3～7]分別報道了肝移植術(shù)后試驗組與對照組患者移植物存活情況（共714例），術(shù)后隨訪時間2個月～3年。異質(zhì)性檢驗P＝0.005＜0.05，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，肝移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司與否對患者移植物存活情況無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。

2.4 肝移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司對急性排斥反應(yīng)的影響

圖1 肝移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司對患者生存情況的影響Fig1 Influence of sirolimus on the survival condition of patients underwent liver transplantation

有 6項研究[3，4，6～9]分別報道了肝移植術(shù)后試驗組與對照組患者急性排斥反應(yīng)情況（共827例），術(shù)后隨訪時間2個月～3年。異質(zhì)性檢驗P＝0.66＞0.05，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，OR＝0.73，95%CI（0.54，0.99），P＝0.04＜0.05，肝移植術(shù)后試驗組與對照組患者急性排斥反應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。說明肝移植術(shù)后使用西羅莫司使急性排斥反應(yīng)的發(fā)生情況有所減少。

圖2 肝移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司對患者移植肝存活情況的影響Fig2 Influence of sirolimus on the survival condition of graft after liver transplantation

圖3 肝移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司對患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生情況的影響Fig3 Influence of sirolimus on acute rejection performance after liver transplantation

2.5 肝移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司對腎功能的影響

有3項研究[5，7，8]分別報道了肝移植術(shù)后試驗組與對照組患者腎功能的情況（共70例），術(shù)后隨訪時間3個月～1年。異質(zhì)性檢驗P＝0.06＞0.05，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，OR＝13.44，95%CI（4.50，40.11），P＜0.00001，肝移植術(shù)后試驗組與對照組患者腎功能情況有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。說明肝移植術(shù)后使用西羅莫司對腎功能的改善能力更強。

圖4 肝移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司對患者腎功能情況的影響Fig4 Influence of sirolimus on renal function in patients underwent liver transplantation

2.6 肝移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司的不良反應(yīng)

納入的研究中報道了應(yīng)用西羅莫司出現(xiàn)高脂血癥的情況[3，5，6]，其中1項研究[3]指出高脂血癥發(fā)生率為10%，另外2項研究[5，6]沒有報道高脂血癥發(fā)生人數(shù)。有報道出現(xiàn)口腔潰瘍情況[8，9]，其發(fā)生率分別為25%、7.4%；白細(xì)胞減少或血小板減少[3，9]，發(fā)生率分別為5%、7.4%，這些不良反應(yīng)均能通過對癥治療或降低血藥濃度來控制。

3 討論

在患者生存情況方面，OR＝1.46，95%CI（1.00，2.15），P＝0.05。因P＝0.05為臨界值，使用西羅莫司能否提高肝移植患者生存率，還需大量的前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實。在移植物存活情況方面，結(jié)果顯示：應(yīng)用西羅莫司或非西羅莫司免疫抑制劑對患者移植物存活情況沒有影響。此項目收集樣本較少，其結(jié)果還需要進(jìn)一步研究。在急性排斥反應(yīng)方面，OR＝0.73，95%CI（0.54，0.99），P＝0.04，肝移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司能減少患者急性排斥反應(yīng)。在改善腎功能方面，OR＝13.44，95%CI（4.50，40.11），P＜0.00001，肝移植術(shù)后應(yīng)用西羅莫司能更好地改善患者腎功能。研究表明，肝移植術(shù)后常發(fā)生腎功能損害，患者大多會出現(xiàn)程度不等的血肌酐和尿素氮增高，目前臨床常規(guī)使用的免疫抑制方案均是以環(huán)孢素和他克莫司為主，而兩者均有明顯腎毒性，腎功能受明顯損害的情況下繼續(xù)使用環(huán)孢素和他克莫司會進(jìn)一步加重腎功能損害。西羅莫司本身并沒有腎保護(hù)作用，而是由于其無腎毒性的特點，用其替代CNI，從而減少CNI對腎功能的損害，配合其他常規(guī)護(hù)腎治療措施，給予腎功能恢復(fù)的時間和空間[8]。

西羅莫司常見的不良反應(yīng)有高脂血癥、白細(xì)胞減少、血小板減少，與血藥濃度成正比，均屬可逆性副作用。在文獻(xiàn)中，作出相應(yīng)的處理可以緩解消除這些不良反應(yīng)：貧血能通過輸血、紅細(xì)胞生存素等治療控制，口腔潰瘍通過減少西羅莫司的用量及對癥處理后緩解[7]。研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司可引起高血脂癥，與濃度相關(guān)。隨著藥物劑量和血藥濃度的降低，高脂血癥可明顯改善。這些副作用發(fā)生時，并不需要停用西羅莫司，且均能很好地控制。

本系統(tǒng)評價文獻(xiàn)搜集全面，納入的所有研究實際質(zhì)量較好，結(jié)果可信度較高，可以作為肝移植術(shù)后西羅莫司用藥的參考。但由于納入文獻(xiàn)的原因，本文未對西羅莫司單獨使用和西羅莫司聯(lián)合使用作對比分析，部分分析數(shù)據(jù)只從單個研究得來，樣本量較少，而且隨訪時間較短，長期效果無法評價，故使用本研究結(jié)論必須謹(jǐn)慎，今后有進(jìn)一步加強相關(guān)臨床研究的必要。

[1] 陸 莉，林志彬.一種新型的免疫抑制劑——雷帕霉素[J].中國藥學(xué)雜志，2001，36（9）：643.

[2] 李永輝.雷帕霉素在臨床肝移植中應(yīng)用的進(jìn)展[J].中華器官移植雜志，2004，25（3）：191.

[3] 張曉君，傅志仁，王正昕，等.西羅莫司在肝移植術(shù)后腎功能損害患者中的初步應(yīng)用[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2008，29（4）：461.

[4] Fisher A，Seguel JM，de la Torre AN，et al.Effect of sirolimus on infection incidence in liver transplant recipients[J].Liver Transpl，2004，10（2）：193.

[5] Chang GJ，Mahanty HD，Quan D，et al.Experience with the use of sirolimus in liver transplantation use in patients for whom calcineurin inhibitors are contraindicated[J].Liver Transpl，2000，6（6）：734.

[6] Molinari M，Berman K，Meeberg G，et al.Multicentric outcome analysis of sirolimus-based immunosuppression in 252liver transplant recipients[J].Transpl Int，2010，23（2）：155.

[7] Eisenberger U，Sollinger D，Stickel F，et al.Relationship between renal resistance index and renal function in liver transplant recipients after cessation of calcineurin inhibitor[J].Clin Transplant，2009，23（4）：499.

[8] Shenoy S，Hardinger KL，Crippin J，et al.Sirolimus conversion in liver transplant recipients with renal dysfunction：a prospective，randomized，single-center trial[J].Transplantation，2007，83（10）：1389.

[9] Zhou J，Wang Z，Wu ZQ，et al.Sirolimus-based immunosuppression therapy in liver transplantation for patients with hepatocellular carcinoma exceeding the Milan criteria[J].Transplant Proc，2008，40（10）：3548.

Systematic Evaluation of the Application of Sirolimus in Patients after Liver Transplantation

ZHANG Ning，ZHANG Ce，LV Hui-yi，F(xiàn)AN Qing
（Dept.of Pharmacy，The Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116027，China）
DENG Sa
（College of Pharmacy，Dalian Medical University，Dalian 116044，China）

OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of sirolimus in patients after liver transplantation.METHODS：Retrieved from CNKI，VIP，Wanfang Database，CBM，SpringerLink and PubMed from 2000to 2009，domestic and foreign literatures on the application of sirolimus in patients after liver transplantation were included and analyzed using evidence-based pharmacy.Meta-analysis was performed using RevMan 4.2.2software.RESULTS：A total of 2884literatures were retrieved and 7literatures were included in study.The results of Meta-analysis showed：no significant difference in survival of patient and liver was found among patients whether or not taking sirolimus after liver transplantation（P＝0.69）.Sirolimus could reduce the acute rejection（P＝0.04）and improve renal function（P＜0.00001）.CONCLUSION：Sirolimus could reduce acute rejection in patients after liver transplantation and improve renal function.However，there is no significant difference in survival rate of liver.

Evidence-based pharmacy；Sirolimus；Liver transplantation

#通訊作者：主任藥師，教授。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0411-84671291-4415

R979.5；R969.3

A

1001-0408（2011）18-1705-03

＊副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0411-84671291-4415。E-mail：zn-dl@163.com

2010-09-12

2010-11-11）

·不良反應(yīng)監(jiān)測·