郭宏 綜述 熊大經(jīng) 審校

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是以慢性高血糖為主要臨床特點(diǎn)的全身代謝性疾病，由于體內(nèi)胰島素的相對(duì)或絕對(duì)不足而引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝紊亂。其主要臨床表現(xiàn)是代謝障礙、血管病變、循環(huán)障礙和神經(jīng)并發(fā)癥。目前糖尿病無法治愈，只能控制其發(fā)展，對(duì)糖尿病患者治療的主要目標(biāo)是預(yù)防慢性并發(fā)癥的發(fā)生[1]。

隨著對(duì)糖尿病的深入研究，糖尿病患者出現(xiàn)頭暈、耳鳴、聽力下降等報(bào)道逐漸增多。糖尿病致聽力下降多表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性感音神經(jīng)性聽力損失，可為耳蝸性和(或)蝸后性聾，以高頻聽力下降為主，常伴眩暈、前庭功能減退。目前，關(guān)于糖尿病患者聽力損失的發(fā)生率，從0%至93%報(bào)道不一[2]。因?yàn)榇蟛糠痔悄虿』颊咧敝?0歲以上才出現(xiàn)聽力障礙的癥狀，其聽力損失很難與老年性聾區(qū)分，故有必要對(duì)糖尿病患者聽力損失的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討，以利于區(qū)分糖尿病患者聽力損失和老年性聾，了解糖尿病致聽力損失的原因。

目前對(duì)于糖尿病患者聽力損失的發(fā)病機(jī)理仍然存在爭(zhēng)議，大部分學(xué)者認(rèn)為，糖尿病可以從多個(gè)方面造成患者聽力受損，聽力下降是糖尿病的直接結(jié)果：首先，糖尿病患者角蛋白的缺失或異?？梢詫?dǎo)致聽力下降[3]；其次，糖尿病導(dǎo)致耳道上皮組織褪化，易引起耳內(nèi)感染，也可能導(dǎo)致聽力損失[4]；最重要的是，糖尿病引起的前庭、耳蝸微血管病變和神經(jīng)病變或神經(jīng)損傷，影響聽神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)功能，可直接導(dǎo)致聽力下降[5]；因而，這些學(xué)者認(rèn)為耳聾屬糖尿病的并發(fā)癥之一，有人稱之為“糖尿病耳聾”[6,7]。然而也有學(xué)者對(duì)此提出異議，他們研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病和聽力損失共屬某種遺傳綜合征的部分表現(xiàn)，兩者屬于伴發(fā)關(guān)系，糖尿病并非導(dǎo)致聽力下降的原因，兩者都是基因突變的結(jié)果[8,9]，因此，不能將其聽力下降歸之為糖尿病的并發(fā)癥，不能稱糖尿病患者的耳聾為“糖尿病耳聾”。對(duì)于糖尿病與聽力損失之間的關(guān)系尚未達(dá)成共識(shí)，還有待進(jìn)一步的研究，本文就糖尿病患者聽力損失的國(guó)、內(nèi)外相關(guān)研究展開綜述。

1 糖尿病患者聽力損失發(fā)生率

自1857年Jordao首次報(bào)道了糖尿病患者合并感音神經(jīng)性聾以后，國(guó)內(nèi)外越來越多研究者開始關(guān)注糖尿病患者的聽力學(xué)改變。聽力學(xué)方面的研究結(jié)果不盡一致，但多數(shù)結(jié)果表明1型和2型糖尿病患者都可能發(fā)生不同程度的聽力損失[10～12]，其發(fā)生率與年齡成正比，年輕糖尿病患者的聽力減退較少，而隨著年齡的增加，聽力減退的發(fā)生率則逐漸增加；且癥狀的嚴(yán)重程度與患者血糖控制水平、血清肌氨酸酐含量等呈正比[13]。有學(xué)者對(duì)51例年輕的(8～21歲)1型糖尿病患者進(jìn)行了純音測(cè)聽、言語測(cè)聽、聲導(dǎo)抗及聽性腦干反應(yīng)檢測(cè)，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)聽功能障礙者[1]。Pudar等[14]通過純音測(cè)聽和聽性腦干反應(yīng)對(duì)50例1型糖尿病患者的聽功能進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病病程超過10年的患者中73.04%出現(xiàn)聽力下降。然而，Uchida等[15]對(duì)2 306例40～86歲的糖尿病患者進(jìn)行了研究，卻發(fā)現(xiàn)糖尿病患者聽力損失與年齡并非在所有測(cè)試頻率上都相關(guān)，在低于4 000 Hz頻率時(shí)，其聽力損失的發(fā)生率與年齡并不相關(guān)；在4 000和8 000Hz之間，兩者之間高度相關(guān)；而在更高頻率結(jié)果卻恰恰相反，年輕組的糖尿病患者的聽力受損更明顯。

Pessin等[16]認(rèn)為僅靠純音測(cè)聽難以檢出糖尿病對(duì)聽覺系統(tǒng)造成的微小損害，采用聲導(dǎo)抗和聽性腦干反應(yīng)測(cè)試，對(duì)聽力尚未發(fā)生異常的糖尿病患者可以提早檢出耳蝸、第VIII顱神經(jīng)和腦干的異常，更準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)糖尿病引起聽覺系統(tǒng)損傷的亞臨床改變。Aladag[17]和Panchu[18]的研究表明糖尿病可以引起聽覺系統(tǒng)提前老化或聽力早衰。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病組和正常組純音聽閾及言語測(cè)聽結(jié)果均無差異，但作閾音衰減試驗(yàn)時(shí)糖尿病組在2 kHz出現(xiàn)Ⅱ型衰減，顯著高于正常組，認(rèn)為這可能反映了其聽力早衰現(xiàn)象[1]。

總之，國(guó)內(nèi)外各家報(bào)道糖尿病對(duì)聽力的影響并不一致，糖尿病患者聽力損失的發(fā)生率存在差異，但一致認(rèn)為所有糖尿病患者的聽力損失的發(fā)生率均高于對(duì)照組。

2 糖尿病患者聽力下降的類型

文獻(xiàn)報(bào)道糖尿病患者聽覺系統(tǒng)損害后主要表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性感音神經(jīng)性聽力下降，典型的聽力下降多為緩慢開始、漸進(jìn)性發(fā)展，純音測(cè)聽各個(gè)頻率閾值均有升高。Pudar等[4]研究證明，糖尿病病程越長(zhǎng)，患者的聽力受損越嚴(yán)重，病程長(zhǎng)達(dá)十年的患者，中、高頻區(qū)的聽力損失更加明顯，雖然低頻區(qū)聽力損害較輕，但純音聽閾明顯高于正常對(duì)照組。糖尿病患者體內(nèi)長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)使機(jī)體組織器官的外周神經(jīng)出現(xiàn)繼發(fā)性損害，耳蝸內(nèi)、外毛細(xì)胞和第Ⅷ顱神經(jīng)及神經(jīng)突觸、中樞聽神經(jīng)系統(tǒng)受損可導(dǎo)致繼發(fā)性聽神經(jīng)病變，因而與正常人及其它感音性聽力下降的非糖尿病患者相比，在聽閾相同時(shí)，糖尿病患者的言語識(shí)別率更差。Raynor等[19]發(fā)現(xiàn)純音聽閾從低頻到高頻逐漸降低的患者中糖尿病患者的聽閾最高，聽力曲線呈上升型，認(rèn)為此型聽力曲線可能是糖尿病患者的一個(gè)早期表現(xiàn)。也有研究者認(rèn)為糖尿病引起聽力下降首先發(fā)生于低頻區(qū)，隨著年齡的增長(zhǎng)或在年齡與糖尿病的共同影響下，高頻聽力逐漸下降，聽力曲線表現(xiàn)為平坦型，隨后由于老年性聾的合并發(fā)生，高齡患者表現(xiàn)為以高頻聽力下降為主[1]。

3 聽力損失的定位診斷

有些糖尿病患者雖然聽閾正常，但可能已經(jīng)發(fā)生了早期耳蝸損害，這種情況下，可以通過耳聲發(fā)射檢查了解外毛細(xì)胞的功能狀態(tài)，目前主要使用聲刺激誘發(fā)的畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)。與其它耳聲發(fā)射相比，DPOAE能在早期更準(zhǔn)確地檢測(cè)到長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)所引起的耳蝸損害，表現(xiàn)為高頻區(qū)域外毛細(xì)胞受損害，研究進(jìn)一步表明，糖尿病患者耳蝸外毛細(xì)胞的損害要早于周圍神經(jīng)的損害。不同糖尿病患者在不同病變時(shí)期其1～8 kHzDPOAE幅值有所波動(dòng)，更準(zhǔn)確地說，是1.5～6 kHz幅值有不同程度的下降[20]。Colletti等[21]研究發(fā)現(xiàn)，34%聽閾和聲反射閾正常的糖尿病患者,其聲反射潛伏期和持續(xù)時(shí)間均異常，由此推斷糖尿病可對(duì)內(nèi)耳和中樞聽覺通路造成影響。有學(xué)者對(duì)兩例突聾的糖尿病患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)患側(cè)自描測(cè)聽均呈Ⅳ型曲線，而對(duì)側(cè)耳為I型，患者的語言辨別率很差，甚至消失，表明存在蝸后病變[1]。其他學(xué)者也對(duì)類似病例進(jìn)行了研究，組織病理學(xué)證實(shí)為耳蝸、前庭神經(jīng)核病變所致[1]。Vasilyeva等研究CBA/CaJ小鼠糖尿病模型發(fā)現(xiàn)，1型和2型糖尿病小鼠的DPOAE幅值均值均下降，ABR反應(yīng)閾均升高，但以2型糖尿病小鼠下降和升高的幅度更大、變化更明顯[22]。

針對(duì)純音聽閾正常的糖尿病患者，ABR檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)蝸后神經(jīng)以及腦干是否有異常[23，24]。糖尿病患者的ABR常出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為波I、Ⅲ、V潛伏期較正常明顯延長(zhǎng)，波間期延長(zhǎng)，波幅降低，尤其是Ⅱ、Ⅲ、V波。糖尿病大鼠模型研究結(jié)果表明，ABR反應(yīng)閾明顯提高，但關(guān)于ABR各波潛伏期和波間期的報(bào)道不一，有的顯示波Ⅰ、V潛伏期、Ⅲ-V、I-V波間期延長(zhǎng)[25,7]；也有的顯示波III、V潛伏期和I-III、I-V波間期延長(zhǎng)[26]。這些與糖尿病相關(guān)的ABR異常表明其病變除影響外周聽神經(jīng)功能外，腦干功能也出現(xiàn)了改變，并發(fā)生了中樞聽覺障礙[27]。因此可以推斷，糖尿病至少可以通過兩種機(jī)制損傷聽覺功能：一種可能是糖尿病引起耳蝸的病變導(dǎo)致聽力下降，另一種可能是糖尿病引發(fā)聽覺神經(jīng)上級(jí)中樞聽覺系統(tǒng)的病變導(dǎo)致聽力受損[16,28]。

4 糖尿病致聽力下降的發(fā)生機(jī)制

引起前庭和聽力異常最常見的原因是碳水化合物代謝紊亂，甲狀腺素及前腎上腺素以及其他物質(zhì)的代謝失調(diào)。在糖代謝紊亂疾病中，糖尿病是最常見的與聽力異常有關(guān)的疾病。糖尿病引起聽力損失的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，目前主要有三種學(xué)說，即內(nèi)耳微血管病變學(xué)說、位聽神經(jīng)病變學(xué)說和遺傳學(xué)說。

4.1內(nèi)耳微血管病變學(xué)說 糖尿病形態(tài)學(xué)方面的一個(gè)常見表現(xiàn)是微血管基底膜彌散性不斷增厚，稱為微血管病變。糖尿病微血管病變常導(dǎo)致微循環(huán)異常，是糖尿病多種嚴(yán)重血管并發(fā)癥如糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性心肌病等許多臟器病變的共同病理基礎(chǔ)。目前微血管病變的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但顯然與高血糖有關(guān)：高血糖可激活葡萄糖多元醇通路，血管神經(jīng)膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中的葡萄糖、半乳糖等單糖被還原成山梨醇，山梨醇極性很強(qiáng)，不能自由出入細(xì)胞，在胞內(nèi)大量堆積可引起高滲狀態(tài)，使細(xì)胞外液滲入，造成細(xì)胞水腫、破裂；多元醇通路的活化還競(jìng)爭(zhēng)性消耗還原型輔酶Ⅱ(NADPH)，NADPH是一氧化氮(NO)的輔酶，NADPH的減少使NO合成減少，機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)受損，導(dǎo)致血管舒張功能下降[29]。糖尿病患者體內(nèi)的胞內(nèi)二酰基甘油(DAG)-蛋白激酶C(PKC)通路高度激活，生理情況下DAG主要來源于磷酸肌醇的代謝和磷脂酞膽堿的裂解；高血糖還可以通過葡萄糖代謝產(chǎn)物增加胞內(nèi)二?；视?DAG)的合成，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)DAG濃度緩慢而持久的升高，且不可逆轉(zhuǎn)；DAG可以激活蛋白激酶C(PKC)，DAG-PKC通路可參與調(diào)節(jié)血管舒縮、血管通透性、基底膜更新、血管細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、新生血管形成等一系列生理功能；DAG-PKC通路的異?；罨蓪?dǎo)致血管的功能和特性發(fā)生改變，引發(fā)微循環(huán)障礙[30]。

糖尿病另一種形態(tài)學(xué)表現(xiàn)是下肢運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)受損，以雪旺細(xì)胞病變?yōu)樘卣?，發(fā)生軸突變性和髓鞘破壞。目前關(guān)于神經(jīng)病變的原因尚未達(dá)成共識(shí)，有學(xué)者認(rèn)為可能與彌漫性血管病變影響周圍神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)有關(guān)[31]。血管病變可能是導(dǎo)致聽覺系統(tǒng)損傷最直接的原因，因毛細(xì)血管壁增厚，血管通路中血液運(yùn)行不暢，耳蝸血流灌注不足，引起第Ⅷ腦神經(jīng)退化，導(dǎo)致聽力下降[32]。糖尿病患者的顳骨尸檢觀察到耳蝸毛細(xì)血管和小血管基底膜因糖蛋白的積累而加厚，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳動(dòng)脈纖維化引起管壁增厚，導(dǎo)致管腔狹窄，而且有希夫陽性物質(zhì)沉積在動(dòng)脈、微血管和血管紋毛細(xì)血管的管壁上[1]。有研究報(bào)道使用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型在透射電鏡下觀察到糖尿病鼠血管紋毛細(xì)血管基底膜厚度增加，而正常對(duì)照組無此現(xiàn)象[1]。Raynor等[19]也使用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型，發(fā)現(xiàn)暴露于同樣的噪聲下，糖尿病大鼠外毛細(xì)胞的損失明顯多于正常對(duì)照組。四氧嘧啶誘發(fā)糖尿病大鼠模型六個(gè)月后其血管壁的厚度明顯增加，但未檢測(cè)到Corti器、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)纖維內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化[1]。

然而，通過鏈脲佐菌素或四氧嘧啶誘導(dǎo)糖尿病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型已遭到質(zhì)疑，有學(xué)者認(rèn)為，糖尿病是由遺傳起源的，而糖尿病模型并沒有反映真正的糖尿病患者的生理機(jī)制。因此，Nageris等[33]通過對(duì)Sabra系大鼠提供21天豐富碳水化合物飲食使其血糖超出其耐受水平，從而建立糖尿病大鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與糖尿病有關(guān)的感音性聽力損失的發(fā)病機(jī)制并不涉及毛細(xì)胞或血管紋的損害。有學(xué)者使用唯一被認(rèn)可的遺傳性非胰島素依賴型糖尿病動(dòng)物模型-SHR/N-cp系大鼠(自發(fā)性高血壓/肥胖大鼠)，觀察到與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)大鼠外毛細(xì)胞受損明顯[1]。然而，其他研究者使用相同的動(dòng)物模型進(jìn)行類似的試驗(yàn)，結(jié)果表明，糖尿病本身并不導(dǎo)致基底膜增厚，但如果與肥胖和噪聲暴露相結(jié)合，則基底膜顯著增厚[34]。一項(xiàng)臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管基底膜是由結(jié)締組織或疤痕組織中常見的膠原蛋白形成，對(duì)各種刺激和損壞的反應(yīng)引起這些物質(zhì)合成增加，認(rèn)為糖尿病毛細(xì)血管基底膜增厚與毛細(xì)血管細(xì)胞應(yīng)對(duì)損傷發(fā)生的增殖反應(yīng)有關(guān)，基底膜增厚歸因于血管內(nèi)皮細(xì)胞的反復(fù)死亡和再生[1]。大量體內(nèi)和體外的研究都證實(shí)了這個(gè)假說，這表明糖尿病患者基底膜和組織合成與修復(fù)，已經(jīng)超過了基底膜的減少或損壞。

4.2位聽神經(jīng)病變學(xué)說 對(duì)于糖尿病位聽神經(jīng)病變的發(fā)生機(jī)制，主要觀點(diǎn)認(rèn)為位聽神經(jīng)病變是繼發(fā)于微血管病損后。糖尿病患者的尸檢結(jié)果常常顯示第Ⅶ、Ⅷ腦神經(jīng)存在退行性變、腦干中各級(jí)聽神經(jīng)元和大腦聽區(qū)退行性變、前庭神經(jīng)纖維發(fā)生變性等。Fukushima等分析了18例2型糖尿病患者的顳骨，形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)耳蝸血管紋基底膜和微小血管的血管壁均明顯增厚，血管紋明顯萎縮，耳蝸外毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞明顯缺失，內(nèi)耳毛細(xì)胞數(shù)量變化不明顯，耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)明顯萎縮，螺旋神經(jīng)節(jié)纖維數(shù)減少，第Ⅷ顱神經(jīng)纖維束松散，呈串珠樣外觀，神經(jīng)軸索部分分裂為碎片，粗細(xì)不均[35]。近年來，血管病變?cè)诼犐窠?jīng)中所起的作用進(jìn)一步獲得了組織病理學(xué)的驗(yàn)證，糖尿病引起的早期周圍神經(jīng)病變主要病理表現(xiàn)為雪旺細(xì)胞變薄、神經(jīng)軸突局灶性衰變[36]；常見的內(nèi)耳組織病理學(xué)改變是耳蝸的螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少、血管紋病變[2]；在糖尿病大鼠成模3個(gè)月后，毛細(xì)胞數(shù)和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)目有所減少[37]；糖尿病大鼠耳蝸毛細(xì)胞、螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、血管紋內(nèi)皮細(xì)胞均出現(xiàn)凋亡[38，39]。

4.3遺傳學(xué)說 在某些情況下，糖尿病與聽力下降也可以看作是遺傳綜合征中互相關(guān)聯(lián)的兩部分，都是由遺傳因素所導(dǎo)致的。

耳蝸毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞富含線粒體，線粒體DNA突變將改變線粒體蛋白質(zhì)合成，影響氧化磷酸化效應(yīng)，減少ATP的產(chǎn)生，繼而改變離子泵，改變胞內(nèi)鉀、鈉和鈣離子含量，最終因改變滲透壓導(dǎo)致毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡[1]。有學(xué)者對(duì)一個(gè)特定的族譜進(jìn)行了研究，其中有九個(gè)糖尿病兒童有聽力損失，作者在每一個(gè)糖尿病患者身上觀察到與疾病嚴(yán)重程度相吻合的聽力損失，當(dāng)研究到第三代時(shí)，發(fā)現(xiàn)只有母親有糖尿病和聽力損失的兒童才發(fā)生聽力下降，表明這一疾病的發(fā)生系母親的遺傳，該疾病的具體表現(xiàn)與線粒體DNA突變相關(guān)[1]。Newkirk等對(duì)糖尿病患者和母系遺傳糖尿病患者的聽力損失發(fā)生率進(jìn)行了前瞻性研究，認(rèn)為這種與聽力損失相關(guān)聯(lián)的糖尿病是糖尿病的一個(gè)新亞型，是線粒體基因tRNALeu(uur)第3243位鳥嘌呤取代腺嘌呤的結(jié)果；指出這種突變最初引起線粒體腦肌病伴乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS)綜合征(肌病、腦病、乳酸性酸中毒和腦血管意外反復(fù)發(fā)作)，大約70%的病例并發(fā)神經(jīng)性聽力損失[40]。在某些情況下，相同的突變可能會(huì)導(dǎo)致不同的表型，如上述tRNAleu基因突變，可能會(huì)導(dǎo)致三種不同的表型：進(jìn)展性慢性眼外肌麻痹、糖尿病、母系遺傳性聾(maternal genetic deafniess)和MELAS綜合征。臨床上，糖尿病并發(fā)遺傳性聾的產(chǎn)婦即使最初并非胰島素依賴性，也通常會(huì)發(fā)展為胰島素依賴型糖尿病，因?yàn)榫€粒體功能障礙改變了胰腺胰島素的分泌，患者很瘦，不到40歲就發(fā)生感音神經(jīng)性聽力損失，而且通常是漸進(jìn)性的[1]。van Rossum等還發(fā)現(xiàn)由線粒體DNA突變引起的Diadmoad綜合征或Wolfram綜合征(表現(xiàn)為糖尿病、尿毒癥、視神經(jīng)萎縮、感音神經(jīng)性聾)以糖尿病和糖尿病尿崩癥為主要臨床特征，在兒童時(shí)期就有視覺萎縮和感音神經(jīng)性聽力損失[41]。

糖尿病與聽力損失之間的關(guān)系復(fù)雜，目前對(duì)于糖尿病是否是聽力損失的獨(dú)立原因仍存在爭(zhēng)論，有學(xué)者認(rèn)為糖尿病患者更易發(fā)生聽力損失，但也有學(xué)者的研究表明，糖尿病與耳聾之間并沒有相關(guān)關(guān)系，因此，暫時(shí)還不能下兩者之間有明確的因果關(guān)系的結(jié)論。一系列的影響因素可能使這兩者之間看起來很有關(guān)聯(lián)，但有必要進(jìn)行更仔細(xì)的研究，以確定這些因素之間真正的相互作用。

5 參考文獻(xiàn)

1 Maia CA, Campos CA. Diabetes mellitus as etiological factor of hearing loss[J]. Braz J Otorhinolaryngol,2005,71:208.

2 Akinmoladun VI, Akadiri OA, Adeleye JO, et al. An unusual case of total maxillary sequestration in a diabetic patient[J]. Afr J Med Med Sci,2008,37:395.

3 Carda C, Carranza M, Arriaga A, et al. Structural differences between alcoholic and diabetic parotid sialosis[J]. Med Oral Patol Oral Cir Bucal,2005,10:309.

4 Pop-Busui R, Oral E, Raffel D, et al. Impact of rosiglitazone and glyburide on nitrosative stress and myocardial blood flow regulation in type 2 diabetes mellitus[J]. Metabolism,2009,58:989.

5 Madan R, Gupt B, Saluja S, et al. Coagulation profile in diabetes and its association with diabetic microvascular complications[J]. J Assoc Physicians India,2010,58:481.

6 張曼華, 張麗. 腦干聽覺誘發(fā)電位對(duì)糖尿病耳聾診斷價(jià)值的探討[J]. 臨床內(nèi)科雜志，2005, 22:563.

7 葉燕芬，王士禮，陳學(xué)明，等. 甲鈷胺對(duì)糖尿病耳聾保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2005,15:142.

8 Fonseca SG, Ishigaki S, Oslowski CM, et al. Wolfram syndrome 1 gene negatively regulates ER stress signaling in rodent and human cells[J]. J Clin Invest,2010,120:744.

9 Sampedro A, Barbón JJ, Alvarez JA, et al. Maternally inherited diabetes and deafness[J]. Arch Soc Esp Oftalmol,2009,84:359.

10 Pessin AB, Martins RH, Pimenta Wde P, et al. Auditory evaluation in patients with type 1 diabetes[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol,2008,117:366.

11 Ren J, Zhao P, Chen L, et al. Hearing loss in middle-aged subjects with type 2 diabetes mellitus[J]. Arch Med Res,2009,40:18.

12 Hirose K. Hearing loss and diabetes: You might not know what you're missing[J]. Ann Intern Med,2008,149:54.

13 Kakarlapudi V, Sawyer R, Staecker H. The effect of diabetes on sensorineural hearing loss[J]. Otol Neurotol,2003,24:382.

15 Uchida Y, Sugiura S, Ando F, et al. Diabetes reduces auditory sensitivity in middle-aged listeners more than in elderly listeners: A population- based study of age-related hearing loss[J]. Med Sci Monit,2010,16:PH63.

16 Pessin AB, Martins RH, Pimenta Wde P, et al. Auditory evaluation in patients with type 1 diabetes[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol,2008,117:366.

17 Aladag I, Kurt S, Eyibilen A, et al. Early evaluation of auditory dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg,2008,18:203.

18 Panchu P. Auditory acuity in type 2 diabetes mellitus[J]. Int J Diabetes Dev Ctries,2008,28:114.

19 Raynor EM, Carrasco VN, Prazma J, et al. An assessment of cochlear hair-cell loss in insulin-dependent diabetes mellitus diabetic and noise-exposed rats[J]. Arch Otolaryngol Head Neck Surg,1995,121:452.

20 Park MS, Park SW, Choi JH. Distortion product otoacoustic emissions in diabetics with normal hearing[J]. Scand Audiol,2001,52(Suppl):148.

21 Colletti V, Shannon RV, Carner M, et al. Complications in auditory brainstem implant surgery in adults and children[J]. Otol Neurotol,2010,31:558.

22 Vasilyeva ON, Frisina ST, Zhu X, et al. Interactions of hearing loss and diabetes mellitus in the middle age CBA/CaJ mouse model of presbycusis[J]. Hear Res,2009,249:44.

23 Konrad-Martin D, Austin DF, Griest S, et al. Diabetes-related changes in auditory brainstem responses[J]. Laryngoscope,2010,120:150.

24 Vaughan N, James K, McDermott D, et al. Auditory brainstem response differences in diabetic and non-diabetic veterans[J]. J Am Acad Audiol,2007,18:863.

25 陳學(xué)明, 王士禮, 畢道周, 等. 糖尿病大鼠聽覺功能和形態(tài)學(xué)改變的研究[J]. 上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2004,24:348.

26 宋紅梅, 熊大經(jīng). 豁痰祛瘀法對(duì)糖尿病大鼠聽性腦干反應(yīng)的影響[J]. 四川中醫(yī), 2008,26:27.

27 Austin DF, Konrad-Martin D, Griest S, et al. Diabetes-related changes in hearing[J]. Laryngoscope,2009,119:1 788.

28 Konrad-Martin D, Austin DF, Griest S, et al. Diabetes-related changes in auditory brainstem responses[J]. Laryngoscope,2010,120:150.

29 Orts Alborch M, Morant Ventura A, Carcia Callejo J, et al. The study of otoacoustic emissions in diabetes mellitus[J]. Acta Otorrinolaringol Esp,1998,49:25.

30 Ohlemiller KK, Rice ME, Gagnon PM. Strial microvascular pathology and age-associated endocochlear potential decline in NOD congenic mice[J]. Hear Res,2008,244:85.

31 Liu WJ, Jin HY, Park JH, et al. Effect of rimonabant, the cannabinoid CB1 receptor antagonist, on peripheral nerve in streptozotocin-induced diabetic rat[J]. Eur J Pharmacol,2010,637:70.

32 Coppey LJ, Gellett JS, Davidson EP, et al. Effect of antioxidant treatment of streptozotocin-induced diabetic rats on endoneurial blood flow, motor nerve conduction velocity, and vascular reactivity of epineurial arterioles of the sciatic nerve[J]. Diabetes,2001,50:1927.

33 Nageris B, Hadar T, Feinmesser M, et al. Cochlear histopathogic analysis in diabetic rats[J]. The American Journal of Otology,1998, 19: 63.

34 Mcquen CT, Baxter A, Smith TL, et al. Non-insulin-dependent diabetic microangiopathy in the inner ear[J]. The Journal of Laryngology and Otology,1999, 113: 13.

35 Fukushima H, Cureoglu S, Schachern PA, et al. Effects of type 2 diabetes mellitus on cochlear structure in humans[J]. Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2006,132:934.

36 Bayazit YA, Goksu N. Tinnitus and neurovascular compression[J]. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec,2008,70:209.

37 Durmus C, Yetiser S, Durmus O. Auditory brainstem evoked responses in insulin-dependent (ID) and non-insulin-dependent (NID) diabetic subjects with normal hearing[J]. Int J Audiol,2004,43:29.

38 宋紅梅，熊大經(jīng).豁痰祛瘀法對(duì)糖尿病大鼠早期耳蝸毛細(xì)胞凋亡的影響[J]. 中醫(yī)研究,2007，20:11.

39 宋紅梅，熊大經(jīng).豁痰祛瘀法對(duì)糖尿病大鼠耳蝸c-jun、fas蛋白表達(dá)的影響[J].河南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，4:22.

40 Newkirk JE, Taylor RW, Howell N, et al. Maternally inherited diabetes and deafness: Prevalence in a hospital diabetic population[J]. Diabetic med，1997, 146: 457.

41 van Rossum IA, ten Houten R. Unexceptional symptoms as expression of MELAS[J]. Ned Tijdschr Geneeskd,2010,154:A2 168.