饒智國(guó) 高建飛 章必成 楊 波 劉 健 余麗芳

乳腺癌為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全世界每年有超過(guò)40萬(wàn)人死于乳腺癌[1]。在乳腺癌的新輔助治療和輔助治療時(shí)，紫杉類(lèi)或蒽環(huán)類(lèi)成為最有活性，也是近年來(lái)國(guó)內(nèi)使用最多的化療藥物。紫杉類(lèi)或蒽環(huán)類(lèi)藥物在不斷提高新輔助化療及術(shù)后輔助化療的療效、無(wú)病生存率(disease-free survival)和總生存率(overall survival，OS)[2～4]同時(shí)，由于在輔助治療時(shí)的大量使用，當(dāng)出現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)，很多腫瘤就對(duì)紫杉類(lèi)或蒽環(huán)類(lèi)藥物出現(xiàn)抵抗。為此，我們采用吉西他濱(GEM)聯(lián)合順鉑(DDP)治療輔助治療中已用過(guò)紫杉類(lèi)或蒽環(huán)類(lèi)藥物的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，觀(guān)察其對(duì)患者的療效影響。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

本組患者原發(fā)灶均行乳腺改良根治術(shù)或根治術(shù)，均經(jīng)病理學(xué)診斷，既往輔助化療均使用過(guò)含蒽環(huán)類(lèi)和(或)紫杉醇藥物行。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶經(jīng)CT或MRI及骨掃描確診。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后均未行化療。所有患者具有可測(cè)量和可評(píng)價(jià)的病灶，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。

1.2 一般資料

符合入組條件的86例為2004年6月至2008年6月我院住院患者，均為女性，平均年齡49歲(32～68歲)，KPS評(píng)分≥70分。治療前查血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)；治療后每周查血常規(guī)1次，連續(xù)2周；治療后2周內(nèi)查肝腎功能1次，肝腎功能不正常者，以后每2周復(fù)查1次直至恢復(fù)正常。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例，胸壁皮膚轉(zhuǎn)移10例，骨轉(zhuǎn)移24例，肝轉(zhuǎn)移32例，肺轉(zhuǎn)移30例，腦轉(zhuǎn)移3例；受累單個(gè)器官59例，2個(gè)及以上器官27例；既往治療使用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)46例，紫杉類(lèi)11例，紫杉類(lèi)+蒽環(huán)類(lèi)29例；三陰乳腺癌19例，非三陰乳腺癌67例；絕經(jīng)前50例，絕經(jīng)后36例。

1.3 治療方法

采用GP(GEM+DDP)方案：國(guó)產(chǎn)吉西他濱(澤菲，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)1000 mg/m2，靜脈滴注，30～60 min滴完，分別于第1天和第8天滴注；順鉑 25 mg/m2，第1～3天靜脈滴注， 21 d為1個(gè)周期。連續(xù)給予2個(gè)周期治療后評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)。化療前給予鹽酸托烷司瓊止吐治療，出現(xiàn)骨髓抑制給予重組人粒細(xì)胞刺激因子皮下注射升白細(xì)胞治療或白介素-11(IL-11)升血小板等治療。

1.4 不良反應(yīng)療效評(píng)價(jià)

不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。2個(gè)周期后復(fù)查，進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，依據(jù)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[5]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。有效率(RR)為CR+PR。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)指從化療開(kāi)始至客觀(guān)證據(jù)表明疾病進(jìn)展的時(shí)間。生存時(shí)間指從化療開(kāi)始至死亡或末次隨診時(shí)間。利用 SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件兩獨(dú)立樣本率比較的χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率。

2 結(jié)果

2.1 近期臨床療效

本組86例患者接受了2～6個(gè)周期化療，共完成393個(gè)周期化療，平均每例4.57個(gè)周期化療。完全緩解(CR)6例(7.0%)，部分緩解(PR)36例(41.9%)，穩(wěn)定(SD)28例(32.6%)，進(jìn)展(PD)16例(18.6%)，客觀(guān)有效率(RR)42例(48.8%)，客觀(guān)有效率與乳腺癌臨床特征無(wú)關(guān)，見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng)

最常見(jiàn)不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少、血小板減少及胃腸道反應(yīng)，其次是貧血和肝功能損害。3～4級(jí)粒細(xì)胞減少和血小板減少分別為29例(33.7%)和24例(27.9%)，但不良反應(yīng)在可耐受的范圍內(nèi)。沒(méi)有出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，見(jiàn)表2。

表1 吉西他濱聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)類(lèi)/紫杉類(lèi)治療后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效

表2 86例乳腺癌化療的不良反應(yīng)(例)

2.3 隨訪(fǎng)

隨訪(fǎng)至2009年12月，死亡66例，7例失訪(fǎng)，13例仍存活。治療后患者TTP為7個(gè)月(95%可信區(qū)間：5.8～8.2個(gè)月)，中位生存期為25個(gè)月(95% 可信區(qū)間：18.1～31.9個(gè)月)，3年生存率為26.7%(23/86)。

3 討論

化療是晚期復(fù)發(fā)性乳腺癌的主要治療手段。紫杉類(lèi)藥物和阿霉素類(lèi)藥物是治療乳腺癌最有效的藥物之一，但近年來(lái)由于這兩類(lèi)藥物廣泛用于乳腺癌的輔助治療，當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)，這部分患者可能出現(xiàn)對(duì)紫杉類(lèi)藥物和阿霉素類(lèi)藥物耐藥，為此，我們探討用吉西他濱加順鉑治療這類(lèi)復(fù)發(fā)性乳腺癌。

吉西他濱作為1種新型脫氧胞苷類(lèi)似物，屬抗代謝類(lèi)腫瘤藥物，主要作用于DNA合成的G1/S期，在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷脫氨酶脫去氨基后形成二氟脫氧尿嘧啶核苷(dFdU)和吉西他濱磷酸鹽(dFdCMP)。dFdU 具有放射增敏作用但不具有抗腫瘤活性，而dFdCMP進(jìn)一步代謝形成吉西他濱二磷酸鹽(dFdCDP)和吉西他濱三磷酸鹽(dFdCTP)。dFdCDP和dFdCTP通過(guò)插入DNA肽鏈末端，抑制DNA連接，從而阻止腫瘤細(xì)胞的復(fù)制和修復(fù)。吉西他濱抗瘤譜廣，對(duì)多種實(shí)體腫瘤有效。吉西他濱由于較其他化療藥物毒副作用輕，已廣泛用于非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌及膀胱癌等惡性腫瘤的治療。順鉑是細(xì)胞周期非特異性藥物，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，有類(lèi)似烷化劑雙功能基團(tuán)的作用，可以和細(xì)胞內(nèi)的堿基結(jié)合，使DNA分子鏈內(nèi)和鏈間交叉鍵聯(lián)，而失去功能，不能復(fù)制；高濃度時(shí)也抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成，是經(jīng)典的廣譜抗癌藥。從上面機(jī)理出發(fā)，當(dāng)順鉑與吉西他濱聯(lián)用時(shí)，可增強(qiáng)兩者的細(xì)胞毒作用，兩者協(xié)同作用。吉西他濱與順鉑作用機(jī)理不同，耐受性好，毒性相互不重疊，兩者協(xié)同作用，聯(lián)合化療是理想的方案。近年來(lái)，吉西他濱與順鉑聯(lián)合 (GP方案) 廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，取得了較好的療效[6～9]。

本組病例均為既往在輔助化療中使用過(guò)紫杉類(lèi)藥物或阿霉素類(lèi)藥物的患者，在病情出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移后換用GP方案，療效較國(guó)外Kim和國(guó)內(nèi)陸寧等[8，9]的研究結(jié)果稍好，可能是Kim和陸寧的研究包括部分復(fù)發(fā)后已行紫杉類(lèi)藥物或(和)阿霉素類(lèi)藥物治療后耐藥的二線(xiàn)治療患者，而本組患者均為在輔助化療中使用過(guò)紫杉類(lèi)藥物或(和)阿霉素類(lèi)藥物的患者，復(fù)發(fā)后均未行其它方案的化療。

本組還對(duì)臨床特征與療效的關(guān)系進(jìn)行探討，結(jié)果顯示均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不良反應(yīng)主要是粒細(xì)胞減少、血小板減少及胃腸道反應(yīng)，經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-11及輸血小板等治療，病情得到緩解；其次是貧血和肝功能損害，但不良反應(yīng)在可耐受的范圍內(nèi)。本組病例沒(méi)有出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡等嚴(yán)重不良事件。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療輔助治療中使用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)或紫杉類(lèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效確切，不良反應(yīng)可以耐受，是治療輔助治療中使用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)或紫杉類(lèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的較為理想的化療方案，值得臨床推廣應(yīng)用。

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