舒建山 易峰濤 宋華志

非小細(xì)胞肺癌是最常見的肺癌類型，約占肺癌的80%～85%，約70% 的患者確診時(shí)已不能手術(shù)，只能接受姑息性治療,如靜脈化療、放射治療和靶動(dòng)脈栓塞化療治療等,其單獨(dú)治療遠(yuǎn)期效果不理想[1]。隨著新藥和新技術(shù)的不斷出現(xiàn)，肺癌的治療方案也不斷的改進(jìn)和完善,其最佳綜合治療方案越來越為腫瘤專家所重視[2]；氬氦刀靶向治療系統(tǒng)(endocare cryocare TMsurgical system，簡(jiǎn)稱氬氦刀)是兼具超低溫冷凍、介入熱療和免疫治療三大功能于一體的腫瘤治療系統(tǒng)，在中晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的治療中取得了突破性的進(jìn)展[3]。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)氬氦刀系統(tǒng)治療中晚期NSCLC 的效果，進(jìn)行了廣泛研究[4]。將氬氦刀冷凍手術(shù)與靶動(dòng)脈栓塞化療相配合,可提高晚期肺癌患者的療效，本研究對(duì)比分析了，氬氦刀冷凍手術(shù)聯(lián)合靶動(dòng)脈栓塞化療及單純靶動(dòng)脈栓塞化療，對(duì)78例中晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我科2007年2月至2009年4月，經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查確診為中晚期非小細(xì)胞肺癌患者78例，根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟TNM分期[5]進(jìn)行分期均屬Ⅲ期。78 例患者隨機(jī)分為A、B 兩組。A 組(治療組)，共40例，其中男性27例，女性13例，年齡35～79歲；其中腺癌26例，鱗癌14例。B組(對(duì)照組)，共38例，男性26例，女性12例，年齡32～77歲；其中腺癌25例，鱗癌13例。兩組臨床分期、病理類型、性別、年齡經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均無顯著性差異 (P>0.05) 。

1.2 儀器設(shè)備

采用Endocare氬氦超導(dǎo)手術(shù)系統(tǒng)( Endocare Cryocar e Surgical System) 、Siemens 64 排螺旋CT機(jī)和Siemens 數(shù)字減影血管造影( digitalsubtraction angiography,DSA) 機(jī)。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 A組40例患者，CT下確定進(jìn)針方向、角度、深度，行局部麻醉后在穿刺點(diǎn)切開皮膚，將2 mm氬氦刀穿刺針快速刺入肺腫瘤靶點(diǎn)，再經(jīng)CT掃描顯示精確地將氬氦刀插入瘤體內(nèi)為準(zhǔn)，刀的數(shù)量和位置視腫瘤大小和形態(tài)而定，刀的分布全部達(dá)到預(yù)期的位置后，進(jìn)行冷凍治療，冷凍10 min，解凍2 min，共進(jìn)行2個(gè)冷熱循環(huán)。冷凍過程中復(fù)查CT，如果冰球沒有覆蓋整個(gè)病灶，調(diào)整冷凍刀的位置再次冷凍。冷凍治療后7～15天內(nèi)再行靶動(dòng)脈栓塞化療，應(yīng)用DSA Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，5fCobra(C3)導(dǎo)管行靶動(dòng)脈超選擇插管，明確腫瘤供血?jiǎng)用}及腫瘤染色后，應(yīng)用微導(dǎo)管進(jìn)一步進(jìn)行超選擇插管直達(dá)腫瘤。腫瘤供血?jiǎng)用}主要包括支氣管動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈及甲狀頸干分支等體動(dòng)脈。術(shù)中灌注GEM+DDP，明膠海綿微粒栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}主干。對(duì)照組全部行靶動(dòng)脈栓塞化療，采取GEM+DDP，明膠海綿微粒栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}主干，1次/月，連續(xù)治療3個(gè)月，每個(gè)月復(fù)查 CT，跟蹤3個(gè)月以上，比較病灶縮小情況和血清腫瘤指標(biāo)下降情況。追蹤觀察6個(gè)月以上，了解近遠(yuǎn)期療效。

1.3.2 近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]完全緩解( CR) ：腫塊完全消失，時(shí)間超過1 個(gè)月；部分緩解( PR) ：腫塊體積縮小超過50%以上，時(shí)間不少于1 個(gè)月；無變化( NC) ：腫塊體積縮小不及50%或增大未超過25%；進(jìn)展( PD) ：腫瘤體積增大超過25%以上或出現(xiàn)新病灶。遠(yuǎn)期療效觀察中位生存時(shí)間。

1.3.3 生存質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]根據(jù)KPS 行為狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)判定。即治療后較治療前增加≥10 分者為生活質(zhì)量提高；減少> 10 分者為生活質(zhì)量降低；增加或減少< 10 分者為生活質(zhì)量穩(wěn)定。

1.3.4 癥狀改善評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)治療前后臨床癥狀積分變化判定 ( 按癥狀的無、輕、中、重度分別計(jì)0、1、2、3 分) 。治療后積分減少≥2/ 3 者為顯效； 積分減少1/ 3～2/ 3 者為有效；積分減少<1/ 3 或增加者為無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

觀察兩組患者治療后的療效、生活質(zhì)量、臨床癥狀、免疫功能的變化，并應(yīng)用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析( χ2檢驗(yàn)與t檢驗(yàn)) ，采用 Kaplan-Meier法計(jì)算中位生存時(shí)間，應(yīng)用Log-rank 檢驗(yàn)判斷生存率差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后近期療效比較

A組( 病灶變化) CR+ PR為82.5%，B組為47.5%，治療組高于對(duì)照組，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著性差異(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組治療后生活質(zhì)量比較

A組生存質(zhì)量改善優(yōu)于B組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，有非常顯著性差異(P<0.01),見表2。

2.3 兩組治療后癥狀變化比較

A組癥狀改善( 咳嗽、痰血、胸痛、乏力) 優(yōu)于B組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性差異 (P< 0.05及P<0.025) ，見表3。

2.4 兩組治療后T淋巴細(xì)胞亞群比較

A組治療后CD4+與CD4+/CD8+下降程度低于B組,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性差異 (P< 0.05) ，見表4。

2.5 兩組治療后生存情況比較

A組6個(gè)月、1年、2年生存率分別為85.0%、57.5%和37.5%，B組6個(gè)月、1年、2年生存率分別為36.84%、18.42%和5.26%，見表5。中位生存期治療組為18個(gè)月，對(duì)照組為12個(gè)月，兩組比較差異有顯著性意義(P< 0.01)。

表1 兩組治療后近期療效比較(例)

表2 兩組治療后生活質(zhì)量比較(例)

表3 兩組治療后癥狀比較(例)

注:兩組比較,△為P< 0.05,△△為P<0.025,*為P> 0.05

表4 兩組治療后 T 淋巴細(xì)胞亞群比較 ( ±s，%)

表4 兩組治療后 T 淋巴細(xì)胞亞群比較 ( ±s，%)

組別CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+A組53．21+4．8331．26+6．84?25．17+3．061．53+0．46?B組51．20+9．6126．12+5．6327．86+4．411．03+0．32

注:兩組比較，*為P<0.05

表5 兩組治療后生存率比較(例)

3 討論

氬氦刀靶向治療系統(tǒng)是1種微創(chuàng)超低溫冷凍消融腫瘤的手術(shù)系統(tǒng)，兼具超低溫冷凍、介入治療和免疫治療等多重效能，是無法外科根治性切除的實(shí)體腫瘤患者治療的最佳手段之一。 它很好地解決了超低溫治療中靶區(qū)的精確控制和監(jiān)控的臨床難點(diǎn)，減輕了對(duì)正常組織的損傷。CT 引導(dǎo)下氬氦刀靶向治療肺癌，無需開胸，操作簡(jiǎn)單，療效可靠、安全、出血少，并發(fā)癥少，可重復(fù)治療，也可與化療、放療或手術(shù)療法相結(jié)合?；颊卟挥萌椋謴?fù)快，一般第2天就可下床正?；顒?dòng)。尤其適用于不能手術(shù)切除或難于耐受手術(shù)或其他療法治療失敗的患者。其作用機(jī)制[7～9]：①靶區(qū)冷凍消融效應(yīng)：氬氣快速冷凍和氦氣快速升溫使冰晶迅速在細(xì)胞內(nèi)外形成并崩解，細(xì)胞線粒體消失，血管基膜斷裂，細(xì)胞核碎裂或溶解，直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡。氬氦刀治療迅速引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)損害，腫瘤細(xì)胞膜離子通道障礙，細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)和滲透壓失衡和蛋白質(zhì)變性，從而殺死癌細(xì)胞。②血管冷凍栓塞效應(yīng)：氬氦刀治療靶區(qū)快速冷熱交替、凍融循環(huán)，可引起微小血管內(nèi)皮細(xì)胞脫水、蛋白質(zhì)變性、脂質(zhì)層融解、微小血管內(nèi)膜損傷、冰晶及微血栓在微靜脈及微動(dòng)脈內(nèi)形成。它導(dǎo)致治療靶區(qū)血小板聚集、血管阻塞、細(xì)胞攣縮變形。微小血管的冷凝栓塞效應(yīng)對(duì)于靶區(qū)外圍的亞臨床病灶也有明顯治療作用。③抗腫瘤免疫激活效應(yīng) ：氬氦刀治療中腫瘤細(xì)胞爆裂和壞死，促使腫瘤免疫控制因子停止分泌，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，引起血清腫瘤標(biāo)志物如CEA、AFP、PSA的水平下降。治療過程可調(diào)控腫瘤抗原，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子和抗腫瘤免疫抗體分泌增加，提高抗腫瘤免疫能力。影響氬氦刀冷凍治療的因素包括組織的生物學(xué)特性、冷凍和復(fù)溫速率及重復(fù)凍融次數(shù)[8]。單純冷凍手術(shù)治療有較好的減瘤效果，雖也能通過壞死腫瘤細(xì)胞激發(fā)人體免疫反應(yīng)，從而對(duì)殘留腫瘤起殺傷作用，但這種作用是較微弱的，配合合適的全身治療可取得更好地臨床療效。

靶動(dòng)脈栓塞化療是應(yīng)用最早、最廣泛的血管內(nèi)治療非小細(xì)胞肺癌的方法，適用于各種無法手術(shù)的肺癌或轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性肺癌，也可在外科手術(shù)治療前后輔助治療,明確病灶數(shù)量及血供情況,提高手術(shù)治療效果。非小細(xì)胞肺癌主要由支氣管動(dòng)脈供血。由于動(dòng)脈內(nèi)灌注時(shí)靶器官藥物濃度為靜脈給藥的2～6 倍，局部藥物濃度增加1倍,殺傷作用增加2～10倍；加之進(jìn)入全身血液循環(huán)的藥物可再次進(jìn)入病灶內(nèi),形成2次治療,提高殺傷作用,所以靶動(dòng)脈栓塞化療既是腫瘤局部化療,又是全身化療[10]。從本研究結(jié)果可以看出，治療組手術(shù)后3個(gè)月，臨床受益率超過單純手術(shù)組，在中位生存時(shí)間，聯(lián)合治療組達(dá)到15個(gè)月，既明顯優(yōu)于單純冷凍手術(shù)組，也優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道的單純化療的療效。提示冷凍手術(shù)聯(lián)合全身化療仍然是有意義的。

冷凍手術(shù)與靶動(dòng)脈栓塞化療的協(xié)同作用在腫瘤局部可能與冷凍導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡有關(guān)。冷凍手術(shù)后，冷凍中心區(qū)腫瘤細(xì)胞壞死，在冷凍區(qū)周邊，在非致死溫度下，存在著冷凍導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞凋亡。1990年Nagle首次描述了非凍結(jié)溫度下的細(xì)胞凋亡效應(yīng)。Yang等[11]利用4 種腸道癌細(xì)胞株研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溫度降至-10℃時(shí)，就可以辨認(rèn)出細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。Hanai等[12]應(yīng)用人結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)時(shí)還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡是發(fā)生在凍融結(jié)束至8h左右。冷凍致細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象，有人提出冷凍治療可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性。Clarke等[13，14]觀察了冷凍聯(lián)合細(xì)胞毒藥物對(duì)腫瘤的殺傷作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冷凍聯(lián)合5-Fu可以具有協(xié)同作用，增加前列腺癌細(xì)胞及腎腫瘤細(xì)胞的死亡率；并進(jìn)一步分析此種協(xié)同效應(yīng)與增強(qiáng)5-Fu的致細(xì) 胞凋亡作用有關(guān)。Le Pivert等[15]在前列腺癌的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)利用冷凍手術(shù)后聯(lián)合原位置入5-Fu質(zhì)粒的方法可以更好的抑制腫瘤生長。Baust等[16]綜述了相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果后指出，冷凍治療后序貫給予小劑量化療可以增加冷凍周邊區(qū)細(xì)胞的壞死。因此，冷凍手術(shù)后聯(lián)合化療可以進(jìn)一步有效殺傷冷凍周邊區(qū)未壞死的腫瘤細(xì)胞，另一方面，全身化療對(duì)于轉(zhuǎn)移病灶的治療也是有價(jià)值的。氬氦靶向冷凍治療屬于1種局部治療手段，為了更有效地控制腫瘤發(fā)展，延長患者生存期，配合全身化療是有價(jià)值的。

本研究表明，氬氦刀聯(lián)合靶動(dòng)脈栓塞化療治療局中晚期非小細(xì)胞肺癌，其近期療效、中遠(yuǎn)期療效較單純靶動(dòng)脈栓塞化療高，可以說明氬氦刀明顯提高靶動(dòng)脈栓塞化療療效，值得臨床進(jìn)一步研究。在改善生活質(zhì)量、癥狀、保護(hù)免疫功能方面,治療組亦優(yōu)于對(duì)照組，說明氬氦刀結(jié)合靶動(dòng)脈栓塞化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌，可提高患者機(jī)體免疫功能和生活質(zhì)量，延長生存期，是1種療效肯定、安全性高、并發(fā)癥少的綜合治療方法。

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