蘇杭，何西平，張麗，盧翠芬，楊桂春

（湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北 武漢430062）

4－正丁基－3，4－二氫－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮雜卓－2，5－二酮的合成

蘇杭，何西平，張麗，盧翠芬，楊桂春

（湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北 武漢430062）

以氰基乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)4步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物4－正丁基－3，4－二氫－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮雜卓－2，5－二酮，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單.經(jīng)紅外、核磁分析，所得數(shù)據(jù)與其結(jié)構(gòu)相吻合.

噻吩；二氮雜卓；合成

二氮雜卓化合物具有二氮雜七元環(huán)結(jié)構(gòu)，顯示出重要的藥理學(xué)活性，如抗癲癇、鎮(zhèn)靜催眠、抑制逆轉(zhuǎn)錄酶及抗HIV等［1］，自19世紀(jì)被發(fā)現(xiàn)以來，就引起了有機(jī)合成工作者和藥學(xué)家的極大關(guān)注［2－5］.已報(bào)道的二氮雜卓化合物主要有咪唑并二氮雜卓［6］、苯并二氮雜卓［7］、嘧啶并二氮雜卓［8］、吡唑并二氮雜卓［9］、噻吩并二氮雜卓［10］等.文中以氰基乙酸乙酯為原料合成了一類結(jié)構(gòu)新穎的4－正丁基－3，4－二氫－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮雜卓－2，5－二酮化合物.

首先，將氰基乙酸乙酯與酮發(fā)生Gewald反應(yīng)得到2－氨基噻吩3－羧酸乙酯類化合物，再依次與溴乙酰溴、正丁胺反應(yīng)，最后在堿性作用下關(guān)環(huán)得到目標(biāo)物4－正丁基－3，4－二氫－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮雜卓－2，5－二酮類化合物，具體合成路線如Scheme 1所示.

Scheme 1 4－正丁基－3，4－二氫－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮雜卓－2，5－二酮的合成路線a：R1，R2＝ CH3（CH2）4；b：R1，R2＝ CH3（CH2）3；c：R1＝Ph，R2＝H；d：R1＝CH3，R2＝CH3

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 測試儀器熔點(diǎn)用WRS－IA數(shù)字熔點(diǎn)儀測定，上海精密科學(xué)儀器有限公司，溫度計(jì)未校正；紅外光譜用PE－Spectrum One型紅外光譜儀測定，NaCl－單晶涂片；核磁共振譜用INOVA（600MHz）測定，以CDCl3為溶劑，TMS（0.03%）為內(nèi)標(biāo).

1.2 原料及試劑的處理CH2Cl2：AR，P2O5回流干燥；溴乙酰溴：減壓蒸餾處理；三乙胺：鈉絲回流干燥.

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 化合物2的制備 氰基乙酸乙酯1（1.92mL，18mmol）溶于30mL無水乙醇，加入酮（18 mmol），硫粉（0.576g，18mmol），嗎啡啉（1.58mL，18mmol），回流攪拌18h.減壓濃縮，乙醇重結(jié)晶得黃色化合物2.

1.3.2 化合物3的制備 化合物2（5.0mmol）溶于干燥的THF（15mL）中，加入干燥Et3N（0.73mL，5.0mmol），冰浴下逐滴加入溴乙酰溴（1.05mL，5.1mmol）的THF（5mL）溶液，滴完后撤去冰水浴，40℃下反應(yīng)4h.減壓蒸餾除去THF，剩余物溶于CH2Cl2，依次用飽和NaHCO3溶液和飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4干燥.濾液濃縮后經(jīng)柱分離（硅膠，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，V／V）得化合物3.

1.3.3 化合物4的制備 化合物3（5mmol）溶于干燥 CH2Cl2（10mL），加入正丁胺（0.54mL，5.5mmol）和三乙胺（0.80mL，5.5mmol），室溫反應(yīng)4h.用飽和食鹽水洗滌，無水 MgSO4干燥，濾液濃縮后經(jīng)柱分離（硅膠，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，V／V）得化合物4.

1.3.4 化合物5的制備 化合物4 （2.0mmol）溶于 CH3CN（10mL），加入 K2CO3（0.138g，1.0mmol），回流反應(yīng)3h.減壓除溶劑，剩余物用CH2Cl2溶解，飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，濾液濃縮后柱層析純化（硅膠，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5，V／V）得化合物5.

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)果通過熔點(diǎn)測定，紅外光譜及核磁共振確定了他們的結(jié)構(gòu)，其數(shù)據(jù)如下：

2a：2－氨基－5，6，7，8－四氫－4H－環(huán)庚并［b］噻吩－3－乙酸乙酯 產(chǎn)率：89%，mp：86.2～86.8℃.IR（NaCl）：υ＝3 420、3 315、1 662cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.34（t，3H，—CH3），1.58～1.61（m，4H，ring），1.77（m，2H，ring），2.54（m，2H，ring），2.95（m，2H，ring），4.26（q，2H，—OCH2—），5.74（s，2H，—NH2）.

2b：2－氨基－5，6，7，8－四氫－4H－環(huán)己并［b］噻吩－3－乙酸乙酯 產(chǎn)率：85%，mp：114.5 ～114.9 ℃.IR（NaCl）：υ＝3 422、3 310、1 669cm－1；1H NMR （CDCl3，600MHz）：δ＝1.41（t，3H，—CH3），1.82（m，4H，ring），2.53（m，2H，ring），2.71（m，2H，ring），4.25（q，2H，—OCH2—），5.95（s，2H，—NH2）.

2c：5－苯基－2－氨基噻吩－3－乙酸乙酯 產(chǎn)率：65%，mp：98.1～98.7℃.IR（NaCl）：υ＝3 421、3 315、1 661 cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.32（t，3H，—CH3），4.29（q，2H，—OCH2—），5.71（s，2H，—NH2），7.13（s，1H，═CH—），7.32～7.41（m，4H，ArH）.

2d：4，5－二甲基－2－氨基噻吩－3－乙酸乙酯 產(chǎn)率：61%，mp：91.4 ℃.IR （NaCl）：υ＝3 420、3 310，1 663 cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.37（t，3H，—CH3），2.17（s，6H，—CCH3），4.28（m，2H，—OCH2—），5.89（s，2H，—NH2）.

3a：2－（2－溴乙酰胺基）－5，6，7，8－四氫－4H－環(huán)庚并［b］噻吩－3－乙酸乙酯 產(chǎn)率：60%，mp：106.1～106.5℃.IR（NaCl）：υ＝3 242、1 660cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.41（t，3H，—CH3），1.62（m，2H，ring），1.66（m，2H，ring），1.85（m，2H，ring），2.73（m，2H，ring），3.05（m，2H，ring），4.07（s，2H，—COCH2—），4.40（q，2H，—OCH2—），11.92（s，1H，—NH—）.

3b：2－（2－溴乙酰胺基）－5，6，7，8－四氫－4H－環(huán)己并［b］噻吩－3－乙酸乙酯 產(chǎn)率：62%.IR（NaCl）：υ＝3 221、1 651cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.42（t，3H，—CH3），1.80（m，4H，ring），2.51（m，2H，ring），2.70（m，2H，ring），4.08（s，2H，—COCH2），4.43（q，2H，—OCH2—），11.91（s，1H，—NH—）.

3c：4－苯基－2－（2－溴乙酰胺基）－5，6，7，8－四氫－4H－噻吩－3－乙酸乙酯 產(chǎn)率：65%.IR（NaCl）：υ＝3 208、1 657cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.42（t，3H，—CH3），4.07（s，2H，—COCH2—），4.42（q，2H，—OCH2—），7.15（s，1H，═CH—），7.30～7.41（m，4H，ArH），11.94（s，1H，—NH—）.

3d：4，5－二甲基－2－（2－溴乙酰胺基）－5，6，7，8－四氫－4H－噻吩－3－乙酸乙酯 產(chǎn)率：60%.IR（NaCl）：υ＝3 225、1 661cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝1.42（t，3H，—CH3），2.16（s，6H，═C｜CH3），4.06（s，2H，—COCH2—），4.41（q，2H，—OCH2—），11.90（s，1H，—NH—）.

4a：2－（2－正丁胺乙酰氨基）－5，6，7，8－四氫－4H－環(huán)庚并［b］噻吩－3－乙酸乙酯 產(chǎn)率：80%.IR（NaCl）：υ＝3 242、1 735、1 693cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.88（t，3H，—CH3），1.34（m，2H，—CH2—），1.41（t，3H，—CH2CH3），1.51（m，2H，—CH2—），1.61（m，2H，ring），1.66（m，2H，ring），1.86（m，2H，ring），2.66（m，2H，—NHCH2—），2.75（m，2H，ring），3.01（m，2H，ring），3.42（m，2H，—COCH2—），4.30（q，2H，—OCH2—），5.27（s，1H，—NH—），11.97（s，1H，—NH—）.

4b：2－（2－正丁胺乙酰氨基）－5，6，7，8－四氫－4H－環(huán)己并［b］噻吩－3－乙酸乙酯 產(chǎn)率：78%.IR（NaCl）：υ＝3 231、1 734、1 690cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.89（t，3H，—CH3），1.35（m，2H，—CH2—），1.41（t，3H，—CH2CH3），1.51（m，2H，—CH2—），1.79（m，4H，ring），2.52（m，2H，ring），2.66（m，2H，—NHCH2—），2.71 （m，2H，ring），3.41（m，2H，—COCH2—），4.30（q，2H，—OCH2—），5.26（s，1H，—NH—），11.98（s，1H，—NH—）.

4c：4－苯基－2－（2－正丁胺乙酰氨基）－5，6，7，8－四氫－4H－噻吩－3－乙酸乙酯 產(chǎn)率：75%.IR（NaCl）：υ＝3 242、1 730、1 692cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.88（t，3H，—CH3），1.33（m，2H，—CH2），1.41（t，3H，—CH2CH3），1.51（m，2H，—CH2—），2.66（m，2H，—NHCH2—），3.42（m，2H，—COCH2—），4.30（q，2H，—OCH2—），5.23（s，1H，—NH—），7.14（s，1H，═CH—），7.33～7.40（m，4H，ArH），11.95（s，1H，—NH—）.

4d：4，5－二甲基－2－（2－正丁胺乙酰氨基）－5，6，7，8－四氫－4H－噻吩－3－乙酸乙酯 產(chǎn)率：77%.IR（NaCl）：υ＝3 242、1 735、1 693cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.89（t，3H，—CH3），1.34（m，2H，—CH2—），1.51（m，2H，—CH2—），2.17（s，6H，—CCH3），2.66（m，2H，—NHCH2—），3.40（m，2H，—COCH2—），4.30（q，2H，—OCH2—），5.27（s，1H，—NH—），11.97（s，1H，—NH—）.

5a：4－正丁基－3，4－二氫－1H－環(huán)庚并噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮雜卓－2，5－二酮 產(chǎn)率：72%.IR（NaCl）：υ＝3 225、1 736、1 690cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.88（t，3H），1.34（m，2H），1.51（m，2H，—CH2—），1.60 （m，2H，ring），1.65（m，2H，ring），1.82（m，2H，ring），2.98（m，4H，ring），3.81（m，2H，—NHCH2—），3.90（d，J＝13.2Hz，H，—COCH2—），4.33（d，J＝13.2Hz，H，—COCH2—），5.27（s，1H，—NH—）.

5b：4－正丁基－3，4－二氫－1H－環(huán)己噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮雜卓－2，5－二酮 產(chǎn)率：75%.IR（NaCl）：υ＝3 222、1 732、1 695cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝ 0.89（t，3H），1.33（m，2H），1.52（m，2H，—CH2），1.82 （m，4H，ring），2.54 （m，2H，ring），2.72 （m，2H，ring），3.72（m，2H，—NHCH2—），3.88（d，J＝13.8Hz，1H，—COCH2—），4.30（d，J＝13.8Hz，1H，—COCH2—），5.29（s，1H，—NH—）.

5c：4－正丁基－3，4－二氫－6－苯基－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮雜卓－2，5－二酮 產(chǎn)率：70%.IR（NaCl）：υ＝3 220、1 730、1 661cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.88（t，3H），1.33（m，2H），1.53（m，2H，—CH2—），3.80（m，2H，—NHCH2—），3.87（d，J＝13.2Hz，H，—COCH2—），4.32（d，J＝13.2Hz，H，—COCH2—），5.26（s，1H，—NH—），7.13（s，1H，═CH—），7.30～7.42（m，4H，ArH）.

5d：4－正丁基－3，4－二氫－6，7－二甲基－1H－噻吩并 ［2，3－e］［1，4］－二氮雜卓－2，5－二酮 產(chǎn)率：77%.IR（NaCl）：υ＝3 223、1 731cm－1；1H NMR（CDCl3，600MHz）：δ＝0.89（t，3H），1.34（m，2H），1.51（m，2H，—CH2—），2.17 （s，6H，—CCH3），3.80（m，2H，—NHCH2—），3.92（d，J＝13.8Hz，1H，—COCH2—），4.34（d，J＝13.8Hz，1H，—COCH2—），5.27（s，1H，—NH—）.

2.2 討論以氰基乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過Gewald反應(yīng)、氨化、取代、成環(huán)等4步反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)新穎的4－正丁基－3，4－二氫－1H－噻吩并［2，3－e］［1，4］－二氮雜卓－2，5－二酮化合物，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單.經(jīng)紅外、核磁分析，所得數(shù)據(jù)與其結(jié)構(gòu)相吻合.

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Synthesis of 4－butyl－3，4－dihydro－1H－thieno［2，3－e］［1，4］diazepine－2，5－diones

SU Hang，HE Xiping，ZHANG Li，LU Cuifen，YANG Guichun
（School of Chemistry and Chemical Engineering，Hubei University，Wuhan 430062，China）

Novel compounds，4－butyl－3，4－dihydro－1H－thieno［2，3－e］［1，4］diazepine－2，5－diones were synthesized using ethyl cyanacetate as initial material after a 4－step reaction，with mild reaction conditions and simple post treatment.The structure of the target molecules were detected by IR and1H NMR，and the spectrum results were consistent with the molecular structure.

thiophene；diazepine；synthesis

O622.6

A

1000－2375（2011）04－0501－04

2010－09－04

湖北省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（2008CDA078）資助

蘇杭（1986－），男，碩士生；楊桂春，通信作者，教授，E－mail：yangguichun＠hubu.edu.cn

（責(zé)任編輯 胡小洋）