宋劉來(lái) 陳愛(ài)武 黃劍平 鐘 良 羅和生

(臺(tái)州市立醫(yī)院,浙江 椒江 318000)

肝硬化失代償期由于肝組織廣泛纖維化,血管床破壞,門(mén)脈系統(tǒng)血流淤滯,血流阻力增高,從而導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓癥。后者是引起食管胃底靜脈曲張以及破裂出血的主要成因,也是腹水形成的重要因素,因此治療門(mén)靜脈高壓癥對(duì)于防治肝硬化失代償期并發(fā)癥,降低病死率,改善預(yù)后有著十分重要的意義。門(mén)靜脈高壓癥的治療目前仍是臨床上難點(diǎn),近年來(lái)丹參等中藥治療肝硬化及門(mén)靜脈高壓中的作用引起了關(guān)注[1-2]。本院消化科及肝病中心應(yīng)用中成藥復(fù)方丹參片聯(lián)合保肝藥甘草酸二胺腸溶膠囊治療肝硬化門(mén)靜脈高壓癥,取得良好療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組乙肝后肝硬化患者120例,為2006年3月～2008年3月本院肝病中心和消化科門(mén)診及住院收治病例。其中男68例,女52例。年齡32～76歲,平均(44.6±13.2)歲。所有病例均經(jīng)B超、電子胃鏡以及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為乙肝后肝硬化失代償期,并伴有食管胃底靜脈曲張、門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬等門(mén)脈高壓癥表現(xiàn)。并確定如下病例排除標(biāo)準(zhǔn):(1)不能配合者,包括不能堅(jiān)持治療者及不能接受定期復(fù)查隨訪者;(2)有心腦腎等重要器官嚴(yán)重功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者;(3)活動(dòng)性出血或有嚴(yán)重出血傾向者,包括消化性潰瘍活動(dòng)期患者必須在病情穩(wěn)定,凝血功能校正到基本正常范圍內(nèi)方可接受本研究;(4)研究中途死亡或發(fā)生其他原因無(wú)法統(tǒng)計(jì)分析者。該120例入選病例嚴(yán)格遵循隨機(jī)化原則分為三個(gè)組:聯(lián)合治療組40例,心得安治療組40例,常規(guī)對(duì)照組40例。三組間實(shí)驗(yàn)因素及主要影響因素具有良好的均衡性及可比性(P＞0.05)。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)對(duì)癥治療;心得安治療組則在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加用心得安片10mg口服,3次/d;聯(lián)合治療組為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參片(浙江南峰藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字Z33020428)和甘草酸二胺腸溶膠囊(商品名:天晴甘平膠囊,江蘇正大天晴藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字H20040628)治療,劑型規(guī)格及用法:復(fù)方丹參片0.5g/片,一次3片口服,3次/d,天晴甘平膠囊50 mg/顆,一次150mg口服,3次/d,總療程均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般情況觀察 各組患者的精神狀態(tài)、食欲、營(yíng)養(yǎng)狀況、體力等變化情況。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 采用放射免疫法檢測(cè)治療開(kāi)始前及療程結(jié)束后血清纖維化指標(biāo):透明質(zhì)酸(HA)、層粘蛋白(LN)、III型前膠原肽(PIIIP)、IV 型膠原(CIV)。并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝功能等常規(guī)指標(biāo)變化。

1.3.3 多普勒彩色超聲(B超)檢查 各組病例于治療開(kāi)始前及療程結(jié)束后行彩超檢查,所用彩超型號(hào)SEQUOIA512,探頭頻率3.0～3.5MHz。檢查者禁食8～10小時(shí),檢查時(shí)取仰臥位,探查門(mén)靜脈主干與脾靜脈主干,取樣線與血流夾角＜60°,檢查時(shí)患者屏氣。

1.3.4 電子胃鏡檢查 各組病例于治療開(kāi)始前及療程結(jié)束后均接受電子胃鏡檢查,胃鏡下判斷食管胃底靜脈曲張程度,參照中華消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)2000年昆明會(huì)議制訂“食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下診斷和治療規(guī)范試行方案”中的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3],根據(jù)曲張靜脈形態(tài)以及有無(wú)紅色征等分為輕、中、重三度(內(nèi)鏡檢查及報(bào)告人員不參與本課題研究)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 組間比較采用 t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

療程結(jié)束后聯(lián)合治療組治療后精神狀態(tài)、食欲、營(yíng)養(yǎng)狀況等一般狀況較治療前有改善,也明顯優(yōu)于另兩組。各組病例檢測(cè)結(jié)果如下。

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 療程結(jié)束后,統(tǒng)計(jì)分析表明聯(lián)合治療組血清纖維化指標(biāo)明顯低于另兩組(P＜0.01),同時(shí)也明顯低于治療前(P＜0.05)。表1為各組病例療程結(jié)束后血清纖維化指標(biāo)變化情況。

表1 3組血清纖維化指標(biāo)比較(±s)

表1 3組血清纖維化指標(biāo)比較(±s)

與對(duì)照組比較*P＜0.05,**P＜0.01

組 別 n HA(ng/ml) LN(ng/ml) PIIIP(ng/ml) CIV(ug/L)聯(lián)合治療組 40 166.75±24.52** 209.40±30.42** 290.73±29.18** 113.25±17.75**心得安組 40 525.16±40.20* 1029.70±79.55* 646.33±54.22* 468.80±64.38*對(duì)照組 40 579.34±70.64 854.25±76.30 763.45±48.72 392.17±44.69

2.2 多普勒彩色超聲檢查結(jié)果 在對(duì)治療前后各組病例B超檢查中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組療程結(jié)束后,門(mén)靜脈及脾靜脈內(nèi)徑較治療前減小(P＜0.05),并較心得安組和對(duì)照組明顯為小(P＜0.05)。表2為B超測(cè)得門(mén)靜脈內(nèi)徑治療前后變化情況。

表2 3組門(mén)靜脈內(nèi)徑變化情況比較(±s)

表2 3組門(mén)靜脈內(nèi)徑變化情況比較(±s)

與治療前比較*P＜0.05;與對(duì)照組比較△P＜0.05

組 別 n 治療前(mm) 治療后(mm)聯(lián)合治療組 40 13.8±2.2 10.6±2.7*△心得安組 40 13.6±2.5 12.4±2.0△對(duì)照組 40 13.5±2.1 14.7±3.1

2.3 電子胃鏡檢查 胃鏡檢查結(jié)果表明,治療前各組病例食管胃底靜脈曲張程度差別無(wú)顯著性(P＞0.05),而療程結(jié)束后聯(lián)合治療組食管胃底靜脈曲張程度明顯輕于心得安組及對(duì)照組(P＜0.01)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 3組食管胃底靜脈曲張程度

3 討 論

肝硬化門(mén)脈高壓癥臨床上有脾大、側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放、腹水形成三大癥候群。迄今為止仍未找到理想的檢測(cè)門(mén)脈高壓癥的手段。理論上檢測(cè)門(mén)脈高壓癥應(yīng)當(dāng)直接檢測(cè)門(mén)脈系統(tǒng)血流壓力,但由于當(dāng)前檢測(cè)門(mén)脈系統(tǒng)血流壓力多為有創(chuàng)性,并且容易受到生理心理以及儀器本身性能等多種因素影響,因此目前這種直接檢測(cè)多應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中。在臨床研究中多通過(guò)檢測(cè)門(mén)、脾靜脈內(nèi)徑的變化以及食管胃底靜脈曲張程度間接判斷門(mén)脈壓力改變。

目前有關(guān)門(mén)脈高壓癥形成機(jī)制有前向血流與后向血流學(xué)說(shuō)[4]。以心得安為代表的β受體拮抗劑及部分鈣離子通道拮抗劑被認(rèn)為通過(guò)改變前向血流而降低門(mén)靜脈壓力[5-6]。即通過(guò)舒張血管,降低門(mén)靜脈系統(tǒng)血流量降低門(mén)靜脈壓力。短期應(yīng)用這類(lèi)藥物降低門(mén)靜脈壓力效果確實(shí)可靠,并且安全、起效相對(duì)較快,因此目前臨床上應(yīng)用仍較廣泛。但長(zhǎng)期應(yīng)用此類(lèi)藥物,由于減少了肝臟的血流供應(yīng)而可能加重肝組織損害及纖維化程度。本組結(jié)果顯示發(fā)現(xiàn)心得安治療組肝功能損害程度及纖維化程度反而較常規(guī)對(duì)照組有所加重。因此長(zhǎng)期應(yīng)用心得安類(lèi)藥物療效并不可靠。

甘草酸二胺是中藥甘草有效成分提取物及卵磷脂混合物,具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能作用[7]。復(fù)方丹參片主要成分是丹參,此外還有少量三七和冰片,它具有良好的活血化瘀功能,并有抗氧化及抗損傷作用,有研究還顯示丹參有類(lèi)似鈣離子通道拮抗劑的作用,能直接擴(kuò)張微循環(huán),可以明顯降低肝硬化門(mén)靜脈壓力[1,8]。本組病例中,這二者聯(lián)合治療組一般狀況明顯優(yōu)于心得安組和對(duì)照組,且纖維化指標(biāo)也明顯低于另兩組(P＜0.01,表1),與預(yù)期目標(biāo)一致。而聯(lián)合治療組治療后門(mén)靜脈內(nèi)徑和食管胃底靜脈曲張程度也較心得安組及對(duì)照組明顯減輕(表2,表3),表明復(fù)方丹參片與甘草酸二胺腸溶膠囊聯(lián)用,可能有減輕門(mén)靜脈高壓作用。其治療機(jī)制有:丹參有良好活血化瘀作用,可直接降低門(mén)靜脈壓力,即通過(guò)改善前向血流阻力而降低門(mén)靜脈壓力;丹參和甘草酸二胺具有良好的保護(hù)肝功能作用,并有一定抗肝組織纖維化、阻止肝組織進(jìn)一步破壞的作用,即通過(guò)改善后向血流阻力而降低門(mén)靜脈壓力。此外,肝硬化失代償期門(mén)脈系統(tǒng)血流瘀滯,具有高凝性,常有微血栓形成,這又加重了門(mén)靜脈系統(tǒng)壓力,丹參具有良好抗凝性,可能也是其治療門(mén)靜脈高壓的機(jī)制之一。

[1] 劉星,鮑萬(wàn)國(guó),牛俊奇.復(fù)方丹參對(duì)門(mén)脈高壓癥大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2006,32(2):232

[2] Wang H,Chen X P,Qiu F Z.Salxiae miltiorrhizae ameliorates cirrhosis and portal hypertension by inhibiting nitric oxide in cirrhotic rats.Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2003,2(3):391

[3] 中華消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì).食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下診斷和治療規(guī)范試行方案.中華消化內(nèi)鏡雜志,2000,17(4):198

[4] 胡乃中,孔德潤(rùn),許建明,等.丹參對(duì)肝硬化門(mén)脈高壓血流動(dòng)力學(xué)影響的臨床研究.中華消化雜志,2004,24(10):625

[5] Ripoll C,Garcia-Tsao G.Treatment of gastropathy and gastric antral vasular ectasia in patientswith portal hypertension.Curr Treat Options Gastroenterol,2007,10(6):483

[6] Andreu V,Garcia J C,Lionetti R,Piera C.Effects of propranolol on venous compliance in conscious rats with pre-hepatic portal hypertension.J Hepatol,2006,44(6):1040

[7] Ikeda T,Abek K,Kida Y.The inhibition of apoptosis by glycyrrhizin in hepatic injurry induced by injection of lipopolysaccharide in mice.Arch Histol Cytol,2008,7(3):163

[8] Yang Y,Yang S,Chen M.Compound astragalus and salvia miltiorrhiza extract exerts anti-fibrosis by mediating TGF-beta/smad signaling in myofiroblasts.J Ethnopharmacol,2008,118(2):264