劉克強(qiáng) 李松松 齊 新 賈文軍 劉艷蘭 張東嶺

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種癥狀性、不斷進(jìn)展的臨床綜合征。由于心功能參數(shù)與心力衰竭（心衰）癥狀間并無(wú)確定關(guān)系，因此傳統(tǒng)依靠癥狀評(píng)估心功能和預(yù)后的方法（如NYHA分級(jí)）有其不確定性。近年ACC/AHA指南將心衰進(jìn)展劃分為 A、B、C、D 4期（簡(jiǎn)稱 Stage分期）[1]，強(qiáng)調(diào)了早期防治心衰的重要性，但仍未完全解決對(duì)CHF進(jìn)展和預(yù)后評(píng)估問(wèn)題。眾多研究證實(shí)CHF發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是“心室重構(gòu)”，有證據(jù)表明內(nèi)源性神經(jīng)體液系統(tǒng)激活和氧化應(yīng)激損傷在心衰進(jìn)展中起著重要作用，表現(xiàn)為某些內(nèi)源性肽類和細(xì)胞因子水平的改變[2]。而針對(duì)這一機(jī)制的特殊治療可有效降低CHF的發(fā)生率和病死率。本研究探討兩者結(jié)合在CHF分層、預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值，為CHF診斷和預(yù)后提供新的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 CHF組：天津市人民醫(yī)院2004年12月—2005年12月住院患者95例，男49例，女46例，平均年齡(58±13)歲，均符合2001年ACC/AHA心衰指南制定的分期標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中A期21例，B期23例，C期31例，D期20例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）2個(gè)月內(nèi)有急性心衰或慢性心衰急性發(fā)作。（2）3個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛。（3）感染性疾病。（4）2周內(nèi)用過(guò)影響免疫反應(yīng)的藥物（如皮質(zhì)類固醇）及他汀類、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑、腺苷和氨力農(nóng)等藥物。（5）嚴(yán)重肝、腎功能不全。（6）慢性肺部疾病。（7）惡性腫瘤。（8）自身免疫性疾病。（9）瓣膜病以及并存2種或2種以上原發(fā)性心臟疾病。對(duì)照組:抽取同期在天津市人民醫(yī)院健康查體者20例，經(jīng)病史、體檢、心電圖及超聲心動(dòng)圖除外心血管疾病。其中男11例，女9例，平均年齡(55±14)歲。CHF 組與對(duì)照組年齡（t=0.378）、性別（χ2=1.533）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 血漿BNP、IL-6、IL-10測(cè)定 清晨空腹取肘正中靜脈血3 mL，注入含乙二胺四乙酸（ethlenediaminotetraacetic，EDTA）抗凝管中，分離血漿，-80℃冰箱保存待測(cè)。檢測(cè)方法：應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿BNP、IL-6、IL-10濃度（試劑盒由美國(guó)ADL公司生產(chǎn)，購(gòu)自天津赫頓電子有限公司）,操作嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行。

1.2.2 超聲心動(dòng)圖指標(biāo) 采用美國(guó)HP 5500彩色多普勒超聲診斷儀?；颊呷∨P位，平靜呼吸。（1）利用M型、2D超聲測(cè)量舒張期左房直徑（LAD）、室間隔厚度（VST）、左室后壁厚度（PWT）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）；用改良的Simpson法測(cè)量左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。（2）利用脈沖多普勒測(cè)定二尖瓣舒張?jiān)缙谧畲笱魉俣龋‥峰）、舒張晚期的最大血流速度（A峰）、E峰減速度（Edec）和E峰減速時(shí)間（DT），并算出E/A的比值。

1.2.3 計(jì)算左室質(zhì)量指數(shù)、左室容積指數(shù) （1）根據(jù)Devereux公式：左室質(zhì)量（LVM）=0.8×[1.04×（VST＋PWT＋LVEDD）3-LVEDD3]+0.6（g）。LVM與體表面積(BAS)比值即為左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。BAS＝0.006 1×H+0.012 8×W－0.152 9（H：身高，單位cm；W：體質(zhì)量，單位kg）。（2）應(yīng)用超聲診斷儀自帶的公式計(jì)算LVEDV。LVEDV與BAS比值即為左室舒張末容積指數(shù)（LVEDVI）。

1.2.4 隨訪 CHF組均進(jìn)行隨訪，包括每月電話隨訪和每3個(gè)月來(lái)院復(fù)查，隨訪期2年。以心衰加重需要再入院及因心血管疾病死亡為終點(diǎn)事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。不同心衰分期多個(gè)樣本均數(shù)比較用方差分析，兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)。連續(xù)性變量的相關(guān)性用Pearson法分析。等級(jí)相關(guān)采用Spearman方法，多因素與心力衰竭預(yù)后的關(guān)系用COX回歸分析。不同組別之間無(wú)終點(diǎn)事件發(fā)生率的比較用Kaplan-Meier生存分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同心功能分期心衰患者與對(duì)照組LVMI、LVEDVI及 LVEF比較 5組之間 LVMI、LVEDVI及LVEF差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LVMI升高最早可見(jiàn)于B期患者，隨著心功能分期的進(jìn)展，LVMI、LVEDVI呈升高趨勢(shì)，LVEF呈降低趨勢(shì)，見(jiàn)表1。

表1 不同心功能分期心衰患者與對(duì)照組左室重構(gòu)指標(biāo)及心功能參數(shù)比較 （±s）

表1 不同心功能分期心衰患者與對(duì)照組左室重構(gòu)指標(biāo)及心功能參數(shù)比較 （±s）

**P＜0.01

組別對(duì)照組A期B期C期n D期F 20 21 23 31 20 q對(duì)照組:A期對(duì)照組:B期對(duì)照組:C期對(duì)照組:D期A期:B期A期:C期A期:D期B期:C期B期:D期C期:D期LVMI(g/m2)51.63±5.17 50.47±4.12 73.58±15.09 98.29±19.26 105.98±9.78 69.000**0.315 6.017**13.324**14.576**7.951**17.573**18.455**9.326**11.010**2.788 LVEDVI(mL/m2)47.11±5.00 48.87±5.61 52.96±6.03 81.00±12.32 100.73±10.18 133.967**0.720 2.419 14.576**21.656**2.120 17.777**25.959**15.931**24.436**10.762**LVEF 0.621 0±0.046 8 0.604 8±0.057 5 0.603 0±0.067 2 0.483 2±0.062 8 0.416 0±0.068 4 41.334**0.954 1.070 8.552**11.949**0.128 9.707**13.639**9.828**13.810**5.291**

2.2 各分期心衰患者與對(duì)照組血漿BNP、IL-6、IL-10及IL-10/IL-6比較 A期各指標(biāo)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B期IL-6、IL-10水平與A期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C期與D期IL-10水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其余各指標(biāo)的各期間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著心功能分期的進(jìn)展，血漿BNP、IL-6、IL-10 水平逐漸升高，IL-10/IL-6 呈降低趨勢(shì)，見(jiàn)表2。

表2 不同心功能分期心衰患者與正常對(duì)照組BNP、IL-6、IL-10及IL-10/IL-6的比較 （±s）

表2 不同心功能分期心衰患者與正常對(duì)照組BNP、IL-6、IL-10及IL-10/IL-6的比較 （±s）

*P＜0.05，**P＜0.01

組別對(duì)照組A期B期C期n D期F 20 21 23 31 20 q對(duì)照組:A期對(duì)照組:B期對(duì)照組:C期對(duì)照組:D期A期:B期A期:C期A期:D期B期:C期B期:D期C期:D期BNP(ng/L)48.89±13.38 51.71±19.14 94.48±18.14 201.61±61.36 333.19±67.11 130.630**0.224 3.673*12.817**22.404**4.325**16.188**27.497**11.882**23.830**14.002**IL-6(ng/L)60.52±14.29 62.65±16.02 73.49±15.43 113.92±30.57 171.49±44.10 54.806**0.282 1.742 7.474**14.584**1.828 9.234**17.732**7.478**16.316**10.218**IL-10(ng/L)56.39±13.00 57.15±18.31 59.27±8.35 79.98±15.16 89.02±12.94 23.035**0.199 0.762 6.513**8.459**0.704 8.110**10.242**7.557**9.771**3.165 IL-10/IL-6 0.94±0.06 0.94±0.07 0.83±0.10 0.71±0.10 0.54±0.06 71.358**0.300 5.018**10.567**17.576**5.899**13.198**21.389**7.043**16.028**10.312**

2.3 心力衰竭患者血漿 BNP、IL－6、IL－10水平之間的相關(guān)性 各指標(biāo)間皆存在正相關(guān)關(guān)系（BNP與IL－6：r＝ 0.783，t＝ 12.140，P＜0.01；BNP 與 IL－10：r ＝ 0.585，t ＝ 6.956，P＜0.01；IL －6 與 IL －10：r ＝0.669，t＝ 8.677，P＜0.01）。

2.4 生存分析比較結(jié)果 不同Stage分期患者的生存曲線顯示4組之間的無(wú)終點(diǎn)事件生存率不同（Log－rank χ2＝136.533，P<0.01），兩兩比較差異皆有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），A組與B組、C組和D組比較，Log-rank χ2分別為 6.178、16.095 和 48.393；B組與C組與D組比較，Log-rank χ2分別為5.226和48.317；C 組與 D 組比較，Log-rank χ2=54.152。見(jiàn)圖1。4組不同NYHA分級(jí)患者無(wú)終點(diǎn)事件生存率不同 （Log－rank χ2＝ 91.758，P<0.01）。但兩兩比較NYHA分級(jí)Ⅰ級(jí)與Ⅱ級(jí)、Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)間生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2分別為3.510和0.815，均P>0.05），其余各級(jí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ⅰ級(jí)與Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)比較，Log-rank χ2分別為8.073和 46.603；Ⅳ級(jí)與Ⅱ、Ⅲ級(jí)比較，Log-rank χ2分別為28.244和21.556，均P<0.01，見(jiàn)圖2。提示Stage分期對(duì)心衰預(yù)后評(píng)估的價(jià)值優(yōu)于NYHA分級(jí)。

圖2 NYHA分級(jí)生存曲線

2.5 終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素分析 以是否發(fā)生終點(diǎn)事件為因變量，以血漿BNP、IL-6、IL-10水平及年齡、性別、LVEF、NYHA分級(jí)、心功能分期為協(xié)變量行COX回歸分析，見(jiàn)表3，提示血漿BNP、IL-6水平可能為評(píng)價(jià)心力衰竭預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

表3 終點(diǎn)事件的COX回歸分析

2.6 BNP判斷心衰的預(yù)后價(jià)值 BNP用于判斷心衰預(yù)后的ROC曲線下面積為0.907（95%CI 0.849～0.964），以血漿BNP濃度為135.56 ng/L為截?cái)帱c(diǎn)，其預(yù)測(cè)心衰預(yù)后的靈敏度為78.3%，特異度為81.4%，見(jiàn)圖3。

圖3 ROC曲線下面積

2.7 BNP結(jié)合Stage分期判斷預(yù)后的作用 心衰患者按BNP濃度與Stage分期分為3組，高危組：心功能≥Stage C期且BNP≥135.56 ng/L，49例；中危組：心功能≥Stage C期且BNP<135.56 ng/L或心功能

圖4 3組患者的生存曲線

3 討論

BNP主要由心室肌細(xì)胞合成和分泌且與左心室舒張末期壓力呈正相關(guān)[3-4]。心衰時(shí)升高的BNP拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的縮血管和體液潴留的作用，是CHF最初的保護(hù)性因素。Heidenreich等[5]研究顯示，在大于60歲的人群中用BNP篩查出無(wú)癥狀CHF患者，給予干預(yù)后可改善臨床預(yù)后。本研究顯示，隨心衰進(jìn)展至B期，LVMI首先升高，其后LVEDVI逐漸升高、LVEF逐漸降低，同時(shí)血漿BNP濃度亦明顯高于對(duì)照組，而LVEDVI和LVEF在A期、B期與對(duì)照組尚無(wú)明顯差別，證實(shí)在CHF較早階段由于左室舒張功能障礙導(dǎo)致了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活，因此BNP及LVMI有助于早期心衰的臨床診斷。

常用的紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)可反映心衰嚴(yán)重程度，但其主觀性強(qiáng)，干擾因素多，CHF患者在短時(shí)間內(nèi)分級(jí)可有明顯不同，加之醫(yī)生對(duì)完全臥床者無(wú)法評(píng)估，及對(duì)“亞臨床”心衰患者的忽略，影響了NYHA心功能分級(jí)對(duì)心衰患者的危險(xiǎn)分層及預(yù)后判斷。心功能Stage分期將心力衰竭分為無(wú)癥狀期和癥狀逐漸進(jìn)展的不同階段，每階段又均有明確的危險(xiǎn)因素和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，據(jù)此分期早期診斷后對(duì)患者有針對(duì)性的干預(yù)可以進(jìn)一步降低心衰的發(fā)生率和病死率。本研究中血漿BNP濃度隨心衰程度的惡化（B、C、D期）而增高。依據(jù)終點(diǎn)事件的COX回歸分析提示，血漿BNP和IL-6水平可以作為評(píng)價(jià)心衰預(yù)后的重要指標(biāo)，說(shuō)明BNP在CHF的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估中具有重要作用。進(jìn)一步將血漿BNP水平與Stage分期相結(jié)合用于心衰患者的預(yù)后評(píng)估，Stage分期≥C期，而且血漿BNP水平≥135.56 ng/L的心衰患者終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯增加，提示此方法可能提高單一分期方法對(duì)預(yù)后評(píng)估的價(jià)值。

IL-6是一個(gè)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)與促進(jìn)炎性反應(yīng)的多功能細(xì)胞因子,有研究證實(shí)，CHF發(fā)生時(shí)血漿中的IL-6水平升高[6]。研究還表明，左室舒張末壓升高可引起細(xì)胞因子釋放的增加[7]。Gong等[8]研究證實(shí)IL-10通過(guò)抑制NF-κB抑制單個(gè)核細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Gullestad等[9]發(fā)現(xiàn)IL-10對(duì)CHF患者血單個(gè)核細(xì)胞TNF-α的產(chǎn)生有明顯的抑制作用，因而IL-10被稱為炎性細(xì)胞因子合成抑制因子。本研究顯示IL-6在心衰的失代償階段（C、D期）患者中增高，且隨著心功能惡化其濃度更趨增加，進(jìn)一步證實(shí)炎癥機(jī)制參與了左室重構(gòu)進(jìn)程，血中IL-6增高是心功能惡化的重要生物學(xué)標(biāo)志。本研究經(jīng)COX回歸分析還表明，以患者心血管疾病死亡、心衰加重再入院為終點(diǎn)事件，血漿IL-6增高是不良預(yù)后預(yù)報(bào)因子。本研究還顯示心力衰竭患者血漿IL-10水平的變化與IL-6的水平呈正相關(guān)，并隨心功能逐步惡化而逐漸增高,同時(shí)IL-10/IL-6隨心功能惡化而逐漸降低，且D期明顯低于C期。對(duì)此可能的解釋為，生理情況下IL-6與IL-10處在動(dòng)態(tài)平衡之中，但在CHF等病理狀態(tài)下此平衡被打破，IL-6增高的同時(shí)IL-10雖也代償性增加但程度有限，因而IL-10/IL-6明顯降低，即不足以抵消IL-6的病理作用。這也進(jìn)一步解釋了CHF時(shí)存在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的平衡紊亂、炎性細(xì)胞因子增多、抗炎性細(xì)胞因子相對(duì)降低不足以對(duì)抗炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的心肌損傷作用而加重疾病進(jìn)程[10]。

心衰患者的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，細(xì)胞因子的產(chǎn)生亦增加，兩者之間是否存在聯(lián)系正成為國(guó)際上研究的熱點(diǎn)。本研究表明血漿BNP水平與血漿IL-6、IL-10水平均呈正相關(guān)關(guān)系。BNP作為交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的拮抗劑，間接提示了CHF時(shí)細(xì)胞因子與神經(jīng)-內(nèi)分泌因子可能有密切關(guān)系。

[1]Hunt SA,Baker DW,Chin MH,et al.ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult:executive summary.A report of the American Heart Association Task Force on Practic Guidelines(Committee to revise the 1995 Guidelines for the evaluation and management of Heart Failure)[J].J Am Coll Cardiol,2001,38（7）:2101-2113.

[2]中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)心血管學(xué)術(shù)會(huì)議紀(jì)要[J].中華心血管病雜志，2003，31(3):163-164.

[3]Cowie MR,Jourdain P,Maisel A,et al.Clinical applications of B-type natriuretic peptide(BNP)[J].Eur Heart J,2003,24（19）:1710－1718.

[4]李松松，劉克強(qiáng)，張東玲.腦納肽對(duì)左室舒張功能不全診斷價(jià)值的研究[J].天津醫(yī)藥，2008，36（1）：26-28.

[5]Heidenreich PA,Gubens MA,Fonarow FC,et al.Cost-effectiveness of screening with B-type natriuretic peptide to identify patients with reduced left ventricular ejection fraction[J].J Am Coll Cardiol,2004,43（6）:1019-1026.

[6]Torre-Amione G.Immune activation in chronic heart failure[J].Am J Cadiol,2005,95(11):3-8.

[7]楊水祥,胡大一.心力衰竭的新機(jī)制和新策略研究進(jìn)展[J].中國(guó)心血管病研究雜志,2005,3(6):403-405.

[8]Gong KZ,Song G,Spiers JP,et al.Activation of immune and inflammatory systems in chronic heart failure:novel therapeutic approaches[J].Int J Clin Pract,2007,61(4):611-621.

[9]Gullestad L,Aukrust P.Review of trials in chronic heart failure showing broad-spectrum anti-inflammatory approaches[J].Am J Cardiol,2005,95(11A):17C-23C;discussion 38C-40C.

[10]Bolton AE.Biologic effects and basic science of a novel immunemodulation therapy[J].Am J Cardiol,2005,95(11A):24C-29C;discussion 38C-40C.