毛連根 朱朝陽 包家立 汪 薔

(浙江大學醫(yī)學院浙江省生物電磁學重點實驗室，杭州 310058)

引言

血壓是指血液在血管中流動時對血管壁產(chǎn)生的側(cè)壓，是由心血管系統(tǒng)血液充盈、心臟射血等生理過程形成的一種動態(tài)變化的重要生理參數(shù)。血壓的調(diào)節(jié)是器官組織對血流量的不同需要所進行的一種反饋調(diào)節(jié)，是一種動態(tài)平衡的過程。血壓的反饋控制系統(tǒng)是由心血管系統(tǒng)、心血管中樞和神經(jīng)支配、壓力感受器等組成，具有對抗內(nèi)部變化和外部擾動的能力。在正常生理狀態(tài)下，血壓保持一定的水平，并具有穩(wěn)定性。因此，既能夠反映血壓的動態(tài)特性、又能夠反映血壓的穩(wěn)定特性的分析方法成為血壓動態(tài)分析的技術(shù)關(guān)鍵，而血壓的表示方法又是這個技術(shù)關(guān)鍵的基礎?，F(xiàn)有的血壓表示方法有數(shù)值表示法和波形表示法［1］，其中數(shù)值表示法不能表現(xiàn)動態(tài)信息，波形表示法雖具有時間的動態(tài)信息，但不能表現(xiàn)動態(tài)變量之間的定量關(guān)系。在血壓狀態(tài)(如正常血壓、血壓高值、高血壓)判斷上也是先劃定一個界限(如 120/80 mm Hg，140/90 mm Hg)［2］，然后將實際血壓與這個界限作比較。這種判斷方法強調(diào)的是血壓的當前值，而沒有將血壓的動態(tài)信息表現(xiàn)出來。

血壓反饋控制系統(tǒng)分析有多種方法，如自適應控制［3－4］，譜分析［5］，自動連續(xù)［6］等，這些方法是建立在線性系統(tǒng)的基礎上的。動態(tài)系統(tǒng)理論為血壓的動態(tài)分析提供了理論基礎［7］。血壓反饋控制系統(tǒng)具有系統(tǒng)的一般特性(如系統(tǒng)涌現(xiàn)性、環(huán)境互塑共生性、系統(tǒng)秩序性等)，以及生理系統(tǒng)的特殊性(如內(nèi)穩(wěn)態(tài)等)。狀態(tài)分析是動態(tài)系統(tǒng)理論的基礎，也是現(xiàn)代控制理論的一種重要技術(shù)方法［8］。狀態(tài)是對系統(tǒng)的狀況或態(tài)勢的一種表述，系統(tǒng)的行為是通過狀態(tài)的取得、保持和改變來體現(xiàn)的，因此狀態(tài)的概念在控制理論中占有中心地位。動物血壓反饋控制系統(tǒng)的動態(tài)行為是通過血壓這個生理參數(shù)來表現(xiàn)的，筆者用血壓的狀態(tài)來闡述血壓反饋控制系統(tǒng)的動態(tài)行為，提出一種血壓狀態(tài)分析方法，并通過動物實驗對這種血壓狀態(tài)分析法進行了檢驗，為進一步研究血壓動態(tài)控制規(guī)律提供新理論和新方法。

1 血壓反饋控制系統(tǒng)的動態(tài)模型

血壓是由心血管系統(tǒng)血液充盈、心臟射血等過程形成的一種生理現(xiàn)象，血壓的穩(wěn)定性是依靠由心血管中樞和神經(jīng)支配G、心血管系統(tǒng)G0和壓力感受器H等組成的血壓反饋控制系統(tǒng)。根據(jù)血壓的生理過程來建立血壓反饋控制系統(tǒng)的動態(tài)模型，如圖1所示。其中，設血壓實際值為x，正常穩(wěn)態(tài)值為xe，神經(jīng)支配的神經(jīng)遞質(zhì)為v，外源擾動劑為u。

圖1 血壓反饋控制系統(tǒng)Fig.1 Feedback control system of blood pressure

式中，F(xiàn)(x，u，t)是 x、u和時間 t的非線性函數(shù)，是由外部不確定性(如u)和內(nèi)部不確定性(如模型參數(shù) θ)決定。

這樣，式(1)可以分為兩部分

式中，f(x，θ)是內(nèi)部不確定性的函數(shù)映射，g(x)是外部不確定性的函數(shù)映射。該系統(tǒng)有以下3種情況:

1)u=0，θ=0時，即兩種不確定性均不存在，式(2)演變?yōu)闃朔Q系統(tǒng)，有

2)u≠ 0，θ=0時，即外部擾動存在，內(nèi)部參數(shù)攝動不存在，式(2)演變?yōu)閺娖认到y(tǒng)，有

3)u=0，θ≠ 0時，即內(nèi)部參數(shù)攝動存在，外部擾動不存在，式(2)演變?yōu)樽杂上到y(tǒng)，有

實際上，由于血壓反饋控制系統(tǒng)具有強烈的非線性特性，其動態(tài)系統(tǒng)描述式(2)～式(5)很難用數(shù)學解析式表達，因此－x的狀態(tài)圖是血壓的另一種表達形式。

2 材料與方法

2.1 實驗動物

家兔6只，雌雄不拘，體重1.05～1.75 kg，由浙江大學醫(yī)學院實驗動物中心提供。

2.2 藥物和試劑配制

2 mg/mL去甲腎上腺素(天津金耀氨基酸有限公司)，150 IU/mg肝素鈉(華美生物工程公司)，2.5%烏拉坦，試劑均為國產(chǎn)分析純。將2 mg/mL去甲腎上腺素溶液稀釋成32.0 μg/0.1mL濃度的溶液，根據(jù)家兔體重，按0.1 mL/kg的劑量取量去甲腎上腺素溶液，用生理鹽水補液到0.5 mL。

2.3 儀器

動脈插管，血壓換能器，RM6240B型多道生理信號采集處理系統(tǒng)及其控制軟件RM6240B/C生物信號采集處理系統(tǒng)2.0版(成都儀器廠)。

2.4 實驗方法

將血壓換能器固定于鐵支柱上，其位置與動物心臟保持在同一平面上，并連接在多道生理信號采集處理系統(tǒng)1通道，生理信號采集處理系統(tǒng)進入實驗信號記錄狀態(tài)。參數(shù)設置如下:1通道模式:血壓mmHg，掃描速度 400 ms/div，靈敏度 36 mmHg，時間常數(shù)為直流，低通濾波截止頻率 30 Hz，采樣頻率1 kHz。

家兔稱重后，2.5%烏拉坦按5 mL/kg的劑量從家兔的耳緣靜脈注射麻醉，注射速度不宜過快。若動物未完全麻醉，適當補充劑量。麻醉后家兔仰臥固定縛于手術(shù)臺上，固定四肢，前肢交叉固定，用棉繩鉤住兔門齒，將繩拉緊并縛于兔臺柱上。手術(shù)暴露頸部氣管、頸總動脈、頸靜脈。用玻璃分針仔細分離左側(cè)頸總動脈及右側(cè)頸靜脈，各穿一線備用。結(jié)扎左側(cè)頸總動脈遠心端，近心端用動脈夾夾住，并在動脈下面預先穿一絲線備用。用眼科剪在靠近結(jié)扎處動脈壁剪一V字形切口，將動脈插管向心方向插入頸總動脈內(nèi)，結(jié)扎固定。打開動脈夾，即可在生理信號采集處理系統(tǒng)上觀察和記錄動脈血壓。

2.5 實驗設計

在給動物注射去甲腎上腺素之前，先記錄動脈血壓1～2 min，稱為“給藥前血壓平穩(wěn)期”，用于自身對照。然后，將配制好的0.5 mL去甲腎上腺素溶液從家兔的耳緣靜脈注射到血液中，注射時間控制在1～2 s內(nèi)完成，稱為“給藥期”。一次注射藥物后，待血壓恢復再次進入血壓平穩(wěn)狀態(tài)1～2 min后，稱為“給藥后血壓平穩(wěn)期”。接著，再進行下一次實驗，重復3次，觀察和記錄去甲腎上腺素對家兔血壓產(chǎn)生的變化。

在給藥前血壓平穩(wěn)期和給藥后血壓平穩(wěn)期內(nèi)被限定不能向動物注射去甲腎上腺素，即無外源擾動(u=0)。

2.6 血壓狀態(tài)圖繪制

血壓反饋控制系統(tǒng)的狀態(tài)用血壓隨時間變化的狀態(tài)變量來描述。設對血壓的采樣周期為Ts，在采樣時刻 t=0，Ts，2Ts，…，nTs(或采樣點 0，1，2，…，n)，血壓的實際數(shù)據(jù)為 x(0)，x(Ts)，x(2Ts)，…，x(nTs)，組成了血壓狀態(tài)向量集，有

血壓狀態(tài)向量的變化率集為

根據(jù)式(6)和式(7)的向量集，以血壓狀態(tài)向量x為橫坐標、血壓狀態(tài)向量變化率為縱坐標，繪制－x的血壓狀態(tài)圖。

2.7 穩(wěn)定域確定

在血壓平穩(wěn)期，外源擾動沒有對血壓反饋控制系統(tǒng)作用(u=0)，并且在血壓觀察的有限時間內(nèi)，血壓反饋控制系統(tǒng)的模型參數(shù)不變，則該系統(tǒng)可以被認為是標稱系統(tǒng)。在標稱系統(tǒng)中，血壓的狀態(tài)(血壓x和血壓變化率)被限制在一個區(qū)域內(nèi)。該區(qū)域的確定方法如下:取血壓x在所遍歷的采樣時間(0，mTs)(m＜n)內(nèi)的均值xe和方差σ分別為

xe表征標稱系統(tǒng)在遍歷時間(0，mTs)內(nèi)血壓處于穩(wěn)定的狀態(tài)，被稱為穩(wěn)定態(tài)血壓。這樣，血壓x的穩(wěn)定態(tài)區(qū)域為［xe－σ，xe+σ］。在遍歷時間(0，mTs)內(nèi)，對于任意給定的一個量 ε，總存在 xe，使式(3)有

2.8 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

測量血壓全景時變圖上的各個時期及其血壓平均值、標準差:用RM6240B/C生物信號采集處理系統(tǒng)2.0版中的“區(qū)域測量Q”直接測量。

每只動物3次重復給藥的血壓均數(shù)比較方差分析:先從 RM6240B/C生物信號采集處理系統(tǒng)2.0版中的“專用靜態(tài)統(tǒng)計”下載“血壓原始值”，然后用F－檢驗對3次重復的血壓均數(shù)進行方差分析。

3 結(jié)果

3.1 血壓的全景時變圖

圖2記錄了1號動物在800 s內(nèi)、經(jīng)歷了3次給藥后動脈血壓變化的全過程，回放速度20 s/div。給藥過程分為給藥前血壓平穩(wěn)期、藥物起效期、快速上升期、劇烈振蕩期和血壓恢復期共5個時期。3次給藥的給藥前血壓平穩(wěn)期分別為 80.0、40.8、37.4 s，血壓平均值為(52.38 ±6.12)、(59.35 ±5.57)、(68.79±5.19)mmHg;藥物起效期分別為7.2、6.6、6.4 s，血壓平均值分別為(52.79 ±5.61)、(62.26±5.14)、(72.85±4.76)mmHg;快速上升期分別為10.4、9.0、9.6 s，血壓最大值分別為133.31、133.75、142.36 mmHg;劇烈振蕩期分別為 36.6、37.6、40.0 s;血壓恢復期分別為 44.6、45.2、44.8 s，血壓平穩(wěn)值分別為(54.16±7.00)、(54.23±7.46)、(70.95 ±6.29)mmHg。運用 F－檢驗，每次給藥血壓平穩(wěn)期的血壓平均值有顯著性差異(P＜0.01)，說明血壓恢復期的血壓不能完全回復到給藥前血壓平穩(wěn)期的血壓水平。

圖2 血壓的全景時變圖(①為給藥前血壓平穩(wěn)期、②為藥物起效期、③為快速上升期、④為劇烈振蕩期和⑤為血壓恢復期)Fig.2 Time-variety of full-scale blood pressure(①is BP calm period before noradrenaline delivery，② is onset effect，③ is speediness raise，④ is violently flapping，and⑤ is BP recover)

6只動物的血壓全景時變圖與圖2有相同的波形特征，但它們在給藥前血壓平穩(wěn)期、藥物起效期、快速上升期、劇烈振蕩期和血壓恢復期這5個時期的時間及其血壓均值是不同的。表1列舉了這6只動物3次給藥前血壓平穩(wěn)期的時間及其血壓平均值。運用F－檢驗，動物之間給藥前血壓平穩(wěn)期的血壓平均值有顯著性差異(P＜0.01)，說明動物之間的個體差異對血壓影響較大。

表1 所有實驗動物給藥前血壓平穩(wěn)期及其平均血壓Tab.1 BP calm period before noradrenaline delivery and its average BP with state periods before drug delivery for all rabbits

3.2 血壓狀態(tài)圖

根據(jù)1號動物血壓全景時變圖(見圖2)，以及文中2.6節(jié)狀態(tài)圖的繪制方法，獲得在給藥前血壓平穩(wěn)期、藥物起效期、快速上升期、劇烈振蕩期、血壓恢復期和給藥后血壓平穩(wěn)期共6個時期的血壓狀態(tài)圖，如圖3所示。在藥物起效期，血壓狀態(tài)圖變化不明顯，血壓基本上可以維持在給藥前平穩(wěn)期的穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)態(tài)域。在快速上升期，血壓狀態(tài)圖中的血壓向右向移動，血壓變化率均值為6.45，處在上半圖，表明血壓狀態(tài)快速地從原來的穩(wěn)定態(tài)轉(zhuǎn)移到另一個狀態(tài)，并且這個狀態(tài)極不穩(wěn)定，還沒有維持就進入劇烈振蕩期。在劇烈振蕩期，血壓狀態(tài)圖中的血壓在高值徘徊，血壓變化率呈正負交替，表明血壓在劇烈振蕩。在血壓恢復期，血壓狀態(tài)圖中的血壓向左向移動，血壓變化率的均值為－0.95，總體處在血壓狀態(tài)圖的下半圖，表明血壓從不穩(wěn)定的高值態(tài)向穩(wěn)定態(tài)轉(zhuǎn)移，并且血壓在持續(xù)下降。

6只動物在給藥前血壓平穩(wěn)期、藥物起效期、快速上升期、劇烈振蕩期、血壓恢復期和給藥后血壓平穩(wěn)期這6個時期的血壓狀態(tài)圖均與圖3有相似的形態(tài)，但這6只動物在這6個時期的血壓變化率均值均不相同。

3.3 標稱系統(tǒng)的穩(wěn)定域和平衡態(tài)

根據(jù)6只動物血壓全景時變圖的數(shù)據(jù)和文中2.7對穩(wěn)定域的確定方法，獲得每只動物3次實驗的給藥前后血壓平穩(wěn)期的穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)定域，見表2。結(jié)果表明:6只動物3次實驗的給藥前后均有不同的血壓平穩(wěn)期的穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)定域。

4 討論

4.1 數(shù)據(jù)采樣頻率的要求

圖3 血壓狀態(tài)圖。(a)給藥前血壓平穩(wěn)期;(b)藥物起效期;(c)快速上升期;(d)劇烈振蕩期;(e)血壓恢復期;(f)給藥后血壓平穩(wěn)期Fig.3 BP state-chart for six periods.(a)BP calm period before noradrenaline delivery;(b)onset effect;(c)speediness raise;(d)violently flapping;(e)BP recover;(f)BP calm period after the drug delivery.

圖4 記錄速度下給藥前血壓平穩(wěn)期血壓時變圖Fig.4 Time-variety of blood pressure during steady period at record speed

圖4記錄了在實驗記錄速度400 ms/div下，實驗開始后16 s給藥前血壓平穩(wěn)期的動物動脈血壓，可以看見這時的血壓是非常平穩(wěn)的。但是，在圖2的全景時變圖中可以看見，給藥前血壓平穩(wěn)期①的血壓是有所變化的，3次的給藥前血壓平均值分別為 52.38 ±6.12、59.35 ±5.57、68.79 ±5.19 mmHg。這種現(xiàn)象表明，即使在血壓平穩(wěn)期內(nèi)，不同時刻的瞬時血壓是不一樣的。狀態(tài)分析的前提是要收集到足夠的血壓數(shù)據(jù)，以獲得足夠的血壓變化信息。根據(jù)香農(nóng)(Shannon)采樣定理，血壓數(shù)據(jù)的采集頻率應當為血壓變化最高頻率的2倍。

4.2 擾動對血壓狀態(tài)的影響

去甲腎上腺素可以促使心肌和血管收縮，使血壓升高。心血管神經(jīng)支配本身可以釋放去甲腎上腺素，以調(diào)節(jié)血壓的穩(wěn)定。當足夠量的外源去甲腎上腺素輸入動物體內(nèi)時，體內(nèi)的去甲腎上腺素會失去平衡，使血壓反饋控制系統(tǒng)對過多的外源性去甲腎上腺素作出響應，血壓升高，這在圖2的時域圖中反映明顯。同時，在血壓狀態(tài)圖的藥物起效期、快速上升期、劇烈振蕩期和血壓恢復期4個時期也發(fā)生了明顯變化(見圖3)，表明當生物系統(tǒng)受到外源擾動劑的作用時，血壓狀態(tài)圖可以很敏感地顯示血壓狀態(tài)的變化及其趨勢。

表2 給藥前和給藥后血壓平穩(wěn)期的穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)態(tài)域Tab.2 State value and state domain of blood pressure with state periods before and after drug delivery

4.3 狀態(tài)基線

從表2可見，3次實驗給藥前后的穩(wěn)定態(tài)血壓、血壓穩(wěn)定域和血壓變化率穩(wěn)定域均不同。穩(wěn)定態(tài)血壓和血壓穩(wěn)定域有升高的趨勢，而血壓變化率有降低的趨勢。出現(xiàn)這種現(xiàn)象可能是:動物在經(jīng)過長期實驗狀態(tài)后，體質(zhì)的降低使血壓穩(wěn)定狀態(tài)有所變化。這個結(jié)果表明，即使是同一個個體，在不同時期的血壓穩(wěn)定態(tài)及其血壓變化率都是不同的。對于自身對照分析，獲取個體的狀態(tài)基線是非常重要的。

4.4 系統(tǒng)模型的個體化

圖2、表1和表2表明，動物對給藥控制的血壓狀態(tài)有強烈的個體性，動物之間也有強烈的個體差異。這種現(xiàn)象說明，對不同動物個體的血壓狀態(tài)分析需要個體化處理，如建立不同個體的血壓狀態(tài)模型。Kitney和Seydenejad把心血管系統(tǒng)行為作為反饋控制系統(tǒng)中的一個開環(huán)動態(tài)環(huán)節(jié)用一階傳遞函數(shù)來表示，把心血管中樞和神經(jīng)支配作為控制器用非線性的Nyquist圖描述，并用頻率法分析整個血壓反饋控制系統(tǒng)［9］。Zhu等將硝普鈉(SNP)注射與血壓的增量用一個二階延時環(huán)節(jié)描述，并用自適應PI控制器來控制平均血壓［10］。黃秉憲等用傳遞函數(shù)來描述血壓對藥物的動態(tài)響應［4］。朱玉云和史小平則用動脈順應性的倒數(shù)作為血壓控制信號，建立動脈順應性變化率與血壓偏差的血壓控制器數(shù)學模型［11］。所有這些模型的一個共同特點，就是模型參數(shù)與動物個體相對應。筆者用狀態(tài)圖的方法來描述血壓反饋控制系統(tǒng)的非線性模型，6只動物狀態(tài)圖所描述的模型參數(shù)(給藥前后血壓平穩(wěn)期的血壓平均值、穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)定域，各個時期的血壓變化率均值)均不相同，表明無論用何種模型描述系統(tǒng)，模型參數(shù)總是由動物個體所決定。

系統(tǒng)模型對血流動力學的自動調(diào)節(jié)［12］和心功能的估計［13］具有重要意義。6只動物在經(jīng)歷了32.0 μg/0.1mL去甲腎上腺素的外源擾動劑擾動后，都能夠?qū)_動前(給藥前)的血壓狀態(tài)(給藥前血壓平穩(wěn)期的穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)定域)自動調(diào)節(jié)到擾動后(給藥后)的血壓新狀態(tài)(給藥后血壓平穩(wěn)期的穩(wěn)定態(tài)和穩(wěn)定域)。而在這個調(diào)節(jié)過程中，6只動物的調(diào)節(jié)時間均不同，表明動物系統(tǒng)模型的個體化對狀態(tài)分析是非常重要的。

5 結(jié)論

狀態(tài)分析法是以個體為對象、以生理參數(shù)狀態(tài)數(shù)據(jù)為基礎的一種分析方法，動物實驗證明這種方法分析血壓穩(wěn)定性是有效的。將利用狀態(tài)分析方法研究血壓反饋控制系統(tǒng)的魯棒性等系統(tǒng)特性。

［1］張鏡如，喬鍵天.生理學［M］.第四版.北京:人民衛(wèi)生出版社，1996.115－148.

［2］中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005.

［3］Arnsparger JM，McInnis BC，Glover JR，et al.Adaptive control of blood pressure ［J］.IEEE Trans Biomedical Engineering，1983，30(3):168－176.

［4］黃秉憲，孫力，陳善清.血壓自適應控制系統(tǒng)研究［J］.生物物理學報，1988，4(3):247 －252.

［5］Daniels FH，Leonard EF，Cortell S.Spectral analysis of arterial blood pressure in the rat［J］. IEEE TransBiomedical Engineering，1983，30(3):154－159.

［6］Koivo AJ.Automatic continuous－time blood pressure control in dogs by means of hypotensive drug injection［J］.IEEE Trans Biomedical Engineering，1980，27(10):574－581.

［7］苗東升.系統(tǒng)科學精要［M］.北京:中國人民大學出版社，1998.51－85.

［8］趙純均，詹一輝.控制理論基礎［M］.北京:清華大學出版社，1991.41－57.

［9］Kitney RI，Seydenejad SR. The nonlinear closed loop mechanism underlying the LF oscillation in boold pressure［A］.In:Chang HK，Zhang YT，eds.Conference Proceedings of IEEE Engineering in Medicine and Biology Society［C］.Piscataway:IEEE，1998.271－274.

［10］Zhu KY，Zheng H，Lavanya J.Adaptive PI Regulation of Blood Pressure of Hypertension patients［A］.In:Zhang YT，Xu LX，eds.Conference Proceedings of IEEE Engineering in Medicine and Biology Society［C］.Piscataway:IEEE，2005.5536－5539.

［11］朱玉云，史小平.動脈血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)的數(shù)學模型及其仿真研究 ［J］. 生物醫(yī)學工程與臨床，2004，8(2):65 －68.

［12］Kashihara K.Automatic regulation of hemodynamic variables in acute heart failure by a multiple adaptive predictive controller based on neural networks ［J］.Ann Biomed Eng，2006，34(12):1846－1869.

［13］Guarini M，Urz′ua J，Cipriano A，et al，Estimation of cardiac function from computer analysis of the arterial pressure waveform［J］.IEEE Trans Biomedical Engineering，1998，45(12):1420－1428.