李高偉,趙文獻(xiàn)＊,郭 蕊,劉新明,郭保國,王敏燦

(1.商丘師范學(xué)院化學(xué)系商丘師范學(xué)院有機(jī)新材料合成重點實驗室,河南商丘476000;2.鄭州大學(xué)化學(xué)系河南省化學(xué)生物與有機(jī)化學(xué)重點實驗室,河南鄭州450052)

基于烷基鋅催化的不對稱Henry 反應(yīng)研究進(jìn)展

李高偉1,趙文獻(xiàn)1＊,郭 蕊2,劉新明1,郭保國1,王敏燦2

(1.商丘師范學(xué)院化學(xué)系商丘師范學(xué)院有機(jī)新材料合成重點實驗室,河南商丘476000;2.鄭州大學(xué)化學(xué)系河南省化學(xué)生物與有機(jī)化學(xué)重點實驗室,河南鄭州450052)

Henry反應(yīng)是一類有效的碳碳鍵形成反應(yīng),其產(chǎn)物鄰硝基醇可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為含氮、氧原子的有機(jī)中間體.根據(jù)催化劑的結(jié)構(gòu)類型對基于烷基鋅金屬絡(luò)合催化的不對稱 Henry反應(yīng)進(jìn)行了綜述.

Henry反應(yīng);β-硝基醇;烷基鋅;研究進(jìn)展

Henry反應(yīng)是Louis Henry[1,2]于1895年最早發(fā)現(xiàn)并命名的,它是基于羰基和含有α-活潑氫的硝基烷烴類化合物之間的碳碳鍵形成反應(yīng),其一般機(jī)理是硝基化合物的α-活潑氫在堿等奪質(zhì)子試劑作用下成為碳負(fù)離子,然后進(jìn)攻羰基形成新的碳碳鍵而得到含β-硝基醇的碳鏈增長反應(yīng).該產(chǎn)物β-硝基醇由于含有雙官能團(tuán),因此是很重要的有機(jī)合成砌塊,如硝基醇通過脫水能獲得共軛的硝基烯;通過氧化能獲得對應(yīng)的酮;通過還原能獲得鄰氨基醇等.Henry反應(yīng)在有機(jī)合成化學(xué)和藥物化學(xué)上的應(yīng)用非常廣泛:Trost等[3]通過雙功能的金屬鋅絡(luò)合的手性催化劑高產(chǎn)率及高立體選擇性地合成了兩種β1-受體激動劑(-)-arbutamine(即阿布他明)和 (-)-denopamine(即地諾帕明),這兩種藥物對于慢性充血性心力衰竭的治療有很好的療效.(-)-arbutamine的合成首先經(jīng)催化的不對稱 Henry反應(yīng)得到立體選擇性的硝醇產(chǎn)物(85%ee),然后再經(jīng)Pd/C還原,縮合,去保護(hù)基最終得到;相對應(yīng)的(-)-denopamine也是經(jīng)催化的不對稱 Henry反應(yīng)得到立體選擇性的硝醇產(chǎn)物(90%ee),然后再經(jīng)Pd/C還原,縮合為酰胺,還原羰基,去保護(hù)基最終得到(Scheme 1).

鑒于這一反應(yīng)的重要性,近年來,特別是最近有關(guān)不對稱 Henry反應(yīng)的報道頻繁[4-7].由于鋅絡(luò)合物在Henry反應(yīng)中表現(xiàn)出卓越的催化性能,本文基于有機(jī)鋅金屬絡(luò)合物催化的不對稱 Henry反應(yīng)予以概述.

Scheme 1

1 烷基鋅金屬絡(luò)合物催化的不對稱 Henry反應(yīng)

1.1 雙核鋅配體螯合的雙功能催化劑

Trost研究小組[8]于2002年報道了一種新型雙核鋅配體螯合的雙功能催化劑1應(yīng)用于催化不對稱Henry反應(yīng)(Scheme 2).這種金屬絡(luò)合催化劑是由相應(yīng)的手性配體與2倍量的二乙基鋅反應(yīng)制得,然后直接應(yīng)用于硝基甲烷和醛的反應(yīng)中,絡(luò)合物中兩個Zn原子可以分別活化親核試劑和親電試劑,即烷基鋅結(jié)構(gòu)顯示出較強(qiáng)的堿性,能與含有活潑氫的底物反應(yīng),釋放一分子乙烷,增強(qiáng)底物的親核性,同時另外一個金屬鋅作為Lewis酸,對底物中的親電試劑進(jìn)行活化與定位.這種協(xié)同作用,可以使反應(yīng)很好地完成.經(jīng)優(yōu)化結(jié)果表明,四氫呋喃中反應(yīng)結(jié)果最好,而在甲苯、二氯甲烷、乙醚溶劑中只能獲得中等的對映選擇性.低溫下(-20℃)反應(yīng)明顯好于5℃,增加硝基甲烷的量可以顯著提高反應(yīng)產(chǎn)率而對其立體選擇性影響不大,把催化劑的使用量從5%降到2.5%,ee值幾乎沒有變化而產(chǎn)率有所下降.應(yīng)用于不同的醛的 Henry反應(yīng),ee值可達(dá)78%～93%.他們用該配體催化劑在不對稱的aza-Henry反應(yīng)中[9]同樣取得很好的催化效果.

Scheme 2

1.2 氨基醇類催化劑

基于 Trost小組在雙核鋅催化劑上的工作,Reiser等[10]詳細(xì)闡述了二乙基鋅在二胺及氨基醇催化下的Henry反應(yīng),這些二胺或氨基乙醇配體催化下的硝基醇大多是外消旋產(chǎn)物,只有在叔丁基亮氨醇2催化下的少數(shù)底物醛才能達(dá)到較低的對映選擇性(Scheme 3).

Scheme 3

林國強(qiáng)等[11]合成了帶有二環(huán)[3.3.0]辛烷骨架氨基醇配體3(Scheme 4),配體與二乙基鋅按1∶20的摩爾比絡(luò)合為二核鋅催化劑應(yīng)用于不對稱 Henry反應(yīng),在催化鏈狀且為大取代基團(tuán)的芳香族醛 的不對稱Henry反應(yīng)時得到了中等的對映選擇性,機(jī)理推測可能是其中一分子鋅原子作為Lewis酸與底物醛配位,另一分子鋅原子作為Bronsted堿與硝基甲烷作用形成了親核試劑.以環(huán)己醛為底物,配體3/Et2Zn的摩爾比為1∶2時,-25℃下反應(yīng)8 h可得到中等ee值(52%).

Scheme 4

1.3 雙唑啉類催化劑

杜大明等[12-13]合成了具有C2-對稱軸的雙噻唑啉配體4和雙噁唑啉配體5,并將其應(yīng)用于α-酮酸酯的不對稱Henry反應(yīng).作者發(fā)現(xiàn)使用同一種手性配體使之與不同金屬絡(luò)合可以使產(chǎn)物的絕對構(gòu)型發(fā)生反轉(zhuǎn)(Scheme 5),當(dāng)使用銅絡(luò)合物時,可以得到 ee值最高達(dá)82%的 S型產(chǎn)物,而使用同樣的配體與二乙基鋅生成的絡(luò)合物催化這個反應(yīng),能得到構(gòu)型相反的產(chǎn)物(R型),ee值可高達(dá)85%.在這兩類配體(噻唑啉和噁唑啉)中,當(dāng)R為苯乙基時相應(yīng)地比其他取代基的催化活性高,最好的為配體5d.二乙基鋅的使用量在20%～60%均有較好的結(jié)果.作者根據(jù)Jorgenson提出的反應(yīng)機(jī)理,推測了這兩個反應(yīng)的銅催化和鋅催化的中間體如Scheme 5中的A和B所示.在銅催化時,配體的兩個唑啉環(huán)上的N與Cu配位,Cu還可與α-酮酸酯的兩個羰基配位.由于弱堿三乙胺不能使配體中兩苯環(huán)之間的N-H脫氫,因而NH可以與硝基甲烷形成氫鍵,從而控制反應(yīng)方向.而在使用Et2Zn時,N-H可脫去氫,留下兩個電子對,可以與兩個Zn配位.其中一個Zn的作用與Cu類似,可以與配體中的兩個唑啉環(huán)上的N以及α-酮酸酯的兩個羰基配位,而另一個Zn與硝基甲烷作用,從而形成雙核鋅的中間體,兩個底物被兩個不同Zn原子定向,反應(yīng)的進(jìn)攻方向發(fā)生改變,從而導(dǎo)致產(chǎn)物的絕對構(gòu)型發(fā)生反轉(zhuǎn).可見配體中的N H起到關(guān)鍵作用,即同一配體在與不同金屬Cu(Ⅱ)或Zn(Ⅱ)絡(luò)合時能達(dá)到“一石二鳥”的目的.

Wolf小組[14]也報道了一個C2-對稱的二噁唑烷6(Scheme 6)可有效催化脂肪醛和芳香醛的不對稱Henry反應(yīng),產(chǎn)物β-羥基硝基烷烴,產(chǎn)率達(dá)99%,ee值達(dá)95%.該反應(yīng)的優(yōu)點在于所需的配體量大大降低,反應(yīng)時間較短(9 h),反應(yīng)條件較溫和,且適用于廣泛的底物,包括位阻較大的醛.

1.4 手性大環(huán)類多核鋅絡(luò)合的催化劑

Martell小組[15]報道了一種新型的手性N4S2和N6S3的大環(huán)配體7(Scheme 7)與二乙基鋅的絡(luò)合物可不對稱催化Henry反應(yīng).該小組首先對與配體絡(luò)合的金屬離子進(jìn)行了篩選,分別采用了Cu2+,Co2+,Zn2+,Ni2+,Ag+,Ca2+的高氯酸鹽,結(jié)果表明鋅離子與配體絡(luò)合的催化反應(yīng)產(chǎn)率最高.因此作者將鋅離子與7a和7b的絡(luò)合物用于不對稱催化 Henry反應(yīng).催化劑由7a或7b與1～3 equiv.的Et2Zn制得,直接加入含有硝基甲烷及醛的反應(yīng)體系中,其中形成三核鋅催化劑與其單核、雙核鋅絡(luò)合物相比,有明顯的優(yōu)點:即產(chǎn)率和立體選擇性都有一定的提高(表1).1.5 氮雜環(huán)類催化劑

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

表1 多核鋅金屬絡(luò)合催化的結(jié)果Table 1 Multinuclear complex Zn(Ⅱ)catalyst system displayed results

Qian小組[16]報道了二吡咯烷衍生的手性配體8(Scheme 8),與二乙基鋅絡(luò)合(1∶1的摩爾比)后,可不對稱催化N-磺?；鶃啺返腶za-Henry反應(yīng),產(chǎn)生中等的ee值(77%).反應(yīng)在-78℃進(jìn)行,增加反應(yīng)溫度,ee值顯著降低(表2).

Scheme 8

表2 不同溫度下的催化結(jié)果Table 2 The catalytic results at different temperatures

Dogan小組[17]將二茂鐵氮雜環(huán)丙基取代的氨基醇配體9與鋅絡(luò)合形成的催化劑用于不對稱 Henry反應(yīng),手性配體9(Scheme 9)的合成可由丙烯酰二茂鐵為原料經(jīng)簡單的三步反應(yīng)而分別得到.這些光學(xué)異構(gòu)體中配體9a的催化活性最高,作者還系統(tǒng)考察了溶劑、溫度、CH3NO2和 Et2Zn的用量等反應(yīng)條件,最好的反應(yīng)條件是:-50℃,THF溶劑中,24倍量的CH3NO2,0.54倍量的Et2Zn.此催化劑適用于一系列醛(芳香、脂肪、α,β-不飽和及雜環(huán)芳香醛)及α-酮酸酯的不對稱 Henry反應(yīng),產(chǎn)率達(dá)97%,ee值高達(dá)91%.該配體具有較高的普適性,同時手性配體可再次回收利用且不喪失催化活性.

Scheme 9

2 總結(jié)與展望

Henry反應(yīng)是作為一類重要的構(gòu)建碳碳鍵的有機(jī)反應(yīng),最近幾年,關(guān)于該反應(yīng)的研究引起了廣泛的興趣,許多不同概念的催化體系被成功發(fā)展起來,以上所綜述的催化劑同時存在兩個活性中心,可以同時活化親核前體和親電前體,這種雙活化的催化模式稱之為雙功能催化體系,這種催化體系往往能夠使催化劑具有高活性與高選擇性.

盡管 Henry反應(yīng)在催化體系上有很多進(jìn)步,但是也存在很多的不足,很多催化體系雖然能得到很好的化學(xué)產(chǎn)率和對映選擇性,但在底物的選擇上大多數(shù)局限在醛的反應(yīng),即使一般的酮 Henry反應(yīng)也少有報道.同時很多方法對硝基烷烴的使用范圍有限,一般只能對硝基甲烷有效.我們相信隨著更多高性能、高選擇性和廉價的催化劑的開發(fā)以及在有機(jī)合成中的應(yīng)用,必將大大擴(kuò)大這類反應(yīng)的應(yīng)用范圍.

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Research Progress in Catalytic Asymmetric Henry Reaction Based on Alkylzinc Reagents

LI Gao-wei,ZHAO Wen-xian,GUO Rui,LIU Xin-ming,GUO Bao-guo,W ANG Min-can
(1.Department of Chemistry and Key Laboratory of New Organic Materials Synthesis,Shangqiu Normal University,Shangqiu 476000,Henan,China; 2.Department of Chemistry and Henan Key Laboratory of Chemical Biology and Organic Chemistry,Zhengzhou University,Zhengzhou450052,Henan,China)

A review is provided of research progress in asymmetric Henry reaction based on alkylzinc reagents in relation to structure types of chiral catalysts.It is pointed out that Henry reaction is one of the powerful carbon-carbon bond formation reactions;the resulting product of the reaction,β-nitroalcohol,can be transformed into a number of nitrogen-and oxygen-containing derivatives.

Henry reaction;β-nitroalcohol;alkyl zinc;research progress

O 646.1

A

1008-1011(2010)05-0107-06

2010-04-30.

國家自然科學(xué)基金(20972091)資助項目.

李高偉(1984-),男,碩士,助教,從事不對稱合成及催化研究.＊

E-mail:zhwx195812@yahoo.com.cn.