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硝酸酯類藥物是最古老的心血管藥物之一，它應(yīng)用于臨床已有130多年歷史了，至今仍然是心血管病治療中使用最為廣泛、有效的一類藥物。但是在臨床實踐中如何合理應(yīng)用硝酸酯類藥物，發(fā)揮其最大的藥效作用，仍存在一些誤區(qū)。依據(jù)臨床經(jīng)驗，結(jié)合文獻談?wù)勁R床上注意問題。

1 硝酸酯類藥物抗心肌缺血作用

以往認為硝酸酯類藥物在冠心病方面的治療作用源于外周血管擴張，心肌耗氧量下降。隨著對硝酸酯類藥物藥理學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物擴張血管作用主要機理是增加內(nèi)源性擴血管物質(zhì)——內(nèi)皮源性舒張因子（EDRF）或一氧化氮（NO）的產(chǎn)生所致。研究發(fā)現(xiàn)硝酸酯實質(zhì)是前體藥，它進入血管平滑肌細胞后，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，由血管內(nèi)皮及平滑肌細胞攝取，經(jīng)由一系列復(fù)雜的脫硝基代謝過程，最終生成一氧化氮（NO），NO與肌膜上可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素上活性位點的Fe2+結(jié)合形成復(fù)合物，此復(fù)合物又反過來激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，催化三磷酸鳥苷生成環(huán)磷酸鳥苷。環(huán)磷酸鳥苷為第二代信使，可使Ca2+敏感的K+通道磷酸化，經(jīng)磷酸二酯酶作用來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+濃度，加速Ca2+在細胞內(nèi)釋放，抑制Ca2+內(nèi)流，肌漿網(wǎng)再攝取Ca2+增加，其結(jié)果導(dǎo)致血管平滑肌細胞胞漿內(nèi)Ca2+減少，使血管平滑肌松弛[1]。從藥理學(xué)角度講，由硝酸酯類藥物生成的NO為外源性，而內(nèi)源性的NO是由血管內(nèi)皮細胞釋放，經(jīng)NO合成酶催化，使內(nèi)皮細胞中的L—精氨酸轉(zhuǎn)化為胱氨酸所產(chǎn)生的。不論是外源性的NO，還是內(nèi)源性NO，實質(zhì)上就是內(nèi)皮細胞源性舒張衍生因子，具有相同的生物活性。硝酸酯類藥物通過與內(nèi)皮來源NO相同的作用途徑使血管擴張，其發(fā)揮作用為非內(nèi)皮依賴性。動脈粥樣硬化時血管內(nèi)皮功能減退，NO分泌減少，此時給予外源性的NO可起到替代作用。硝酸酯類藥物進入體后經(jīng)過脫氨作用形成亞硝基硫醇，然后通過膜表面系統(tǒng)進行一系列反應(yīng)最后形成NO。當血管內(nèi)皮功能減退時，血管平滑肌對外源性舒血管物質(zhì)的敏感性增加，所以給予硝酸酯類藥物尤為重要，硝酸酯類藥物能夠彌補內(nèi)皮來源NO的不足[2][3]。外源性供給的NO尚能阻滯動脈粥樣硬化與血管內(nèi)皮功能減退之間相互影響、相互加重的惡性循環(huán)，防止內(nèi)皮功能進一步惡化，維持殘存的血管內(nèi)皮功能，并防止動脈粥樣硬化進一步發(fā)展[2～4]。

2 硝酸酯類藥物的其他作用

上世紀50年代由于硝酸酯類藥物具有擴張動脈血管作用，故用于治療高血壓。近些年來發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物不僅能降低外周血管阻力，而且可改善大動脈硬化和早期波反射作用，因此，對老年單純收縮期高血壓患者，可有效降低收縮壓，縮小脈壓。另外，硝酸酯類藥物通過釋放一氧化碳，能改善大動脈順應(yīng)性，降低主動脈收縮壓，恢復(fù)肱動脈和主動脈之間的收縮壓差值。60年代發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物可擴張容量血管，減少回心血量，用于急性心力衰竭治療，但禁用于急性心肌梗死治療。70年代發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物不但擴張阻力血管及容量血管，減輕心臟前后負荷，而且還能擴張冠狀動脈，改善心肌供血，于是硝酸酯類藥物不僅廣泛應(yīng)用于急慢性心力衰竭的治療，還應(yīng)用于冠心病急性心肌梗死的治療。上世紀90年代又發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物還有抑制血小板聚集作用，于是又應(yīng)用于冠心病治療。隨著對硝酸酯類藥物機制的不斷認識，其應(yīng)用范圍不斷擴大。硝酸酯類藥物還可作用于血小板，具有抑制血小板聚集作用。其機制是通過激活血小板的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，催化環(huán)磷酸鳥苷，抑制纖維蛋白原與血小板表面結(jié)合，從而達到抗血小板聚集作用[2]。研究還發(fā)現(xiàn)NO還能通過抑制血管平滑肌細胞的過度增殖，減輕動脈粥樣硬化的程度。硝酸酯類藥物釋放的NO，經(jīng)抑制腫瘤壞死因子和白介素一1介導(dǎo)的粘附分子，減少單核和中性粒細胞跨內(nèi)皮細胞進入內(nèi)膜，是阻斷動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)之一[5]。正是由于這些作用，硝酸酯類藥物可以減少血小板在動脈粥樣硬化的局部聚集、粘附和致血栓的可能性，緩解心絞痛，降低急性心肌梗死的發(fā)生率；由于阻斷血小板對動脈粥樣硬化促進和加重過程，延緩了動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展。

近些年來研究還發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物作為非內(nèi)皮依賴性的血管擴張劑，通過重新分布循環(huán)血容量，對外周和冠脈血管均發(fā)揮舒張效應(yīng)。在冠脈循環(huán)局部，硝酸酯類藥物可擴張心外膜大的傳輸動脈，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)冠狀動脈收縮或痙攣，舒張側(cè)支循環(huán)動脈，使側(cè)支循環(huán)血流增加，改善缺血區(qū)域的血供。硝酸酯類藥物在臨床常用的劑量范圍內(nèi)選擇性地舒張心外膜大的傳輸動脈和側(cè)支動脈，而不擴張微動脈的“血管效應(yīng)”，可有效避免“冠脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生，增加冠脈血流，包括擴張心外膜冠脈，增加側(cè)支大小和血流，改善內(nèi)皮功能，促使富含養(yǎng)分的冠脈血流循環(huán)到心肌缺血的區(qū)域，從而發(fā)揮了既減少細胞耗氧又增加供氧的作用，有效地保護了心肌細胞。由此可見，在冠心病防治中，硝酸酯類藥物除了具有抗心肌缺血、使冠脈血流重新分布，增加缺血區(qū)氧供外，還具有防止動脈硬化病變發(fā)展及血栓形成的作用[5]。

3 硝酸酯類藥物的地位

硝酸酯類藥物應(yīng)用以指南的形成固定于以下方面[6]：①心肌缺血綜合征；②心力衰竭；③控制血壓。由于硝酸酯類藥物擴張血管作用較強，可增高顱壓及眼壓，故禁用于低血壓、腦出血、顱壓高、低血容量及青光眼患者。

4 硝酸酯類藥物應(yīng)用的禁忌癥

由于硝酸酯類藥物血管擴張作用可使左心室流出道梗阻加重，故禁用于肥厚梗阻性心肌病，也禁用于單純嚴重的主動脈狹窄及嚴重二尖瓣狹窄，用硝酸酯類藥物后可致暈厥發(fā)生。如果此類疾患發(fā)生心臟擴大、心功能不全，應(yīng)按心功能不全治療，可應(yīng)用硝酸酯類藥物。在應(yīng)用硝酸酯類藥物過程中不可同時和西地那非合用，否則可加重血管擴張致急性心肌梗死及暈厥發(fā)生，更不可突然停藥，如必須時，應(yīng)逐漸減少藥物劑量后方可停藥。

5 不同硝酸酯藥物藥代動力學(xué)不同

目前臨床常用的口服硝酸酯藥物主要是以下3種：硝酸甘油（GTN）、二硝酸異山梨酯（消心痛ISDN）、單硝酸異山梨酯（ISMN）。這三種藥物作用機制相同，但其藥代動力學(xué)不同[4]，見附表。

靜脈應(yīng)用不同劑量硝酸酯類藥物產(chǎn)生的血液動力學(xué)效應(yīng)不同，即不同劑量的硝酸酯類藥物作用于血管可產(chǎn)生不同的效應(yīng)。低劑量時主要舒張大的容量靜脈，使靜脈回流減少，回心血量降低，左心室容積、舒張末期壓力以及室壁張力隨之下降，心臟前負荷降低，心肌氧需求量（MVO2）減少，心臟搏出量下降。隨著劑量增加達到中等劑量時，擴張傳輸動脈（如心外膜下的冠狀動脈），當冠狀動脈管腔狹窄＞90%時，硝酸酯可擴張側(cè)支循環(huán)，使心肌缺血區(qū)血流增加，改善血流沿側(cè)支循環(huán)的分布，從而改善冠狀動脈血流，改善心肌缺血；在大劑量時，擴張阻力小動脈，使外周阻力小動脈舒張，血壓下降，心臟后負荷降低，進一步降低MVO2。但這一效應(yīng)可部分被反射性心動過速和收縮力增強而抵消。只有在極高濃度時才使微動脈擴張，微循環(huán)發(fā)生變化。在此基礎(chǔ)上使劑量增加40倍，達到2005g·kg-1·min-1以上時，方可使心肌的微動脈擴張，對心肌產(chǎn)生不利影響(“冠脈竊血”現(xiàn)象)。應(yīng)用中要注意血壓監(jiān)測，防治低血壓的發(fā)生。一旦發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物有頭痛副作用，應(yīng)立即停藥。

附表 常用硝酸酯類藥物使用方法及作用時間

6 硝酸酯類藥物耐藥性[9][11][12]

真性耐藥是指血管自身因素所致的硝酸酯類藥物耐藥現(xiàn)象，特點為發(fā)生快，消失也快。其發(fā)生原因不十分清楚，可能與下述機制有關(guān)：①血管平滑肌細胞對NO的作用減弱或消失；②血管本身局部內(nèi)皮素—1分泌增加；③血管平滑肌產(chǎn)生巰基受限或耗竭；④血管局部超氧陰離子產(chǎn)生增加；⑤血管對交感神經(jīng)遞質(zhì)反應(yīng)性增加或NO介導(dǎo)性血管擴張作用減低等原因。要重視對硝酸酯類藥物耐藥性的防治，可采用間歇給藥法還應(yīng)避免硝酸酯類藥物口服、靜脈、貼劑等同時應(yīng)用。有報道，給予氧自由基清除劑可減緩硝酸酯耐藥。