吳春明 希悅爾包裝(中國)有限公司

如何設(shè)計(jì)醫(yī)療器械滅菌包裝

吳春明
希悅爾包裝(中國)有限公司

介紹了設(shè)計(jì)醫(yī)療器械滅菌包裝時需要考慮的不同方面，如對包裝材料、包裝系統(tǒng)的基本要求，包裝系統(tǒng)基本性能實(shí)驗(yàn)和一些有效的設(shè)計(jì)方法。另外，簡單介紹了醫(yī)療器械滅菌包裝的概念及分類，相關(guān)的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)等。

醫(yī)療器械滅菌包裝 包裝材料 包裝系統(tǒng) 性能實(shí)驗(yàn)

醫(yī)療器械滅菌包裝屬于一個新興的發(fā)展領(lǐng)域，可以說在全世界范圍內(nèi)都屬于新興產(chǎn)業(yè)，并且還處于不斷的累積總結(jié)中，在國內(nèi)的發(fā)展尤其緩慢。本文基于作者的學(xué)識和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，概括了設(shè)計(jì)醫(yī)療器械滅菌包裝應(yīng)該注意的方面。

1 醫(yī)療器械滅菌包裝簡介

圖1 軟吸塑成形－填充－熱封包裝設(shè)備

醫(yī)療器械滅菌包裝的定義應(yīng)理解為：用于醫(yī)療器械類產(chǎn)品的包裝，可對其進(jìn)行滅菌，可進(jìn)行無菌操作(如潔凈開啟)，能提供可接受的微生物阻隔性能，滅菌前后能對產(chǎn)品進(jìn)行保護(hù)并且滅菌后能在一定期限內(nèi)(標(biāo)注的有效期)維持系統(tǒng)內(nèi)部無菌環(huán)境的包裝系統(tǒng)。因?yàn)檫@個概念通常不包含外面的保護(hù)性包裝系統(tǒng)(緩沖包裝和集合包裝等部分)，所以醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)也可稱之為“無菌屏障系統(tǒng)(Sterilization Barrier System, SBS)”(按照ISO11607-2006的標(biāo)準(zhǔn)稱謂)。

關(guān)于醫(yī)療器械滅菌包裝的形式，大致有如下3類：1.1軟吸塑成型－填充－熱封包裝系統(tǒng)(Form-Fill-Seal，F(xiàn)FS)：這類包裝按照成型部分的底材(Bottom Web)厚度又可分為柔韌型(Flexible)和半硬型(Sem i-rigid)兩種，其底材在特定的吸塑包裝設(shè)備上通過溫度、吸真空度以及壓力的調(diào)整而熱成型變成預(yù)先設(shè)計(jì)好的形狀，并和相應(yīng)的頂材(Top Web)熱合，形成符合要求的立體成型包裝系統(tǒng)。這類包裝的特點(diǎn)是：自動化程度高、效率高、單個包裝成本低、包裝系統(tǒng)和內(nèi)容物形狀配合的好等，但涉及到設(shè)備和模具投入，對產(chǎn)量有一定要求，通常用在產(chǎn)量規(guī)模很大的一、二類醫(yī)療器械產(chǎn)品，如各種注射器、紗布片、手術(shù)衣和醫(yī)用導(dǎo)管插管等，以及簡單的三類醫(yī)療器械，典型的如靜脈留置針等。

視所包器械和相應(yīng)滅菌方式的不同，頂材和底材均有多種選擇，這里不做詳細(xì)論述。

1.2 硬吸塑盒－蓋材包裝系統(tǒng)(Tray-Lid System)：這類包裝是采用各類成型吸塑盒直接與各種適合熱封的、形狀按預(yù)先裁切好的蓋材(Lid)熱封，而所謂硬吸塑，則更多的是和用于吸塑成型的片材厚度有關(guān)，通常在0.4~1.2mm之間，而所涉及到的材料，從低端到高端主要有PVC、PP、PE、PS、PET、PETG和PC等，其中尤以PS、PET和PETG這3種材料常用；PVC因涉及安全性和環(huán)保問題，有逐漸被淘汰的趨勢；PP和PE這兩種常規(guī)高分子材料，鑒于成型后自身的物理機(jī)械性能限制，在這個領(lǐng)域用的也不是很多；PC則因?yàn)楦甙撼杀镜脑?，只在極少數(shù)幾個領(lǐng)域應(yīng)用，典型的如需要干熱滅菌(Dry Heat Sterilization)的場合。這類硬吸塑盒一般外購，然后在醫(yī)療器械廠家與蓋材進(jìn)行熱封，普通加熱熱封設(shè)備即可。

其典型的應(yīng)用領(lǐng)域是二、三類高端植入醫(yī)療器械，如骨科產(chǎn)品、心血管介入類產(chǎn)品、外科植入類器械等，也應(yīng)用在一些綜合類手術(shù)包等。

1.3 各類袋體包裝系統(tǒng)(Pouch/Bag System)：包括各類Pouch，如特衛(wèi)強(qiáng)袋(Tyvek Pouch)、紙塑袋(Paper-Poly Pouch)等、頂頭袋Header Bag、窗口袋Vent Bag、透氣條中封袋Center-seal Pouch 、紙袋、帶Tyvek的鋁箔復(fù)合袋等產(chǎn)品，更多的形式，可能就依實(shí)際情況來設(shè)計(jì)生產(chǎn)了，總之很難完整歸納其種類和應(yīng)用范圍。在國內(nèi)，這些產(chǎn)品中，諸如頂頭袋、窗口袋以及透氣條中封袋等產(chǎn)品由于其對透氣窗口的特殊設(shè)計(jì)，節(jié)約了材料的成本，受到很多醫(yī)療器械企業(yè)的歡迎。

這里還要特別指出的事，國內(nèi)很多醫(yī)療器械廠商也采用單純的PE袋來包裝環(huán)氧乙烷(EO)滅菌的注射器及導(dǎo)管類基礎(chǔ)性醫(yī)療器械產(chǎn)品，嚴(yán)格的說，這個包裝方式不能歸入到醫(yī)療器械滅菌包裝領(lǐng)域，因?yàn)樗鼈兇嬖诤艽蟮娘L(fēng)險，國家也正在出臺相關(guān)政策來制止這方面的問題。但出于成本的考慮，目前想完全禁絕這方面的應(yīng)用還是有困難的。

圖2 吸塑熱封機(jī)

圖3 各種吸塑盒

圖4 各種袋子

2 醫(yī)療器械滅菌包裝的相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)

有關(guān)醫(yī)療器械滅菌包裝的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，目前，值得討論的是下面這兩個：ISO11607和EN868，當(dāng)然這兩個都屬于通則性標(biāo)準(zhǔn)范疇，它們里面又涵蓋了很多關(guān)于醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)具體測試方法的相關(guān)測試標(biāo)準(zhǔn)，主要是ASTM和ISO等標(biāo)準(zhǔn)。

ISO11607到目前為止共有3個版本，分別是1997版、2003版和2006版，從這里也可以看出醫(yī)療器械滅菌包裝這個領(lǐng)域在全世界范圍內(nèi)都是新的，按照規(guī)劃，下一個版本應(yīng)該在2006年后的5年內(nèi)推出。

最新的2006版，正式頒布于2006年4月，有兩個部分組成，第一部分主要是關(guān)于包裝材料、無菌阻隔系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的，第二部分則主要講述了有關(guān)醫(yī)療器械滅菌包裝的工藝確認(rèn)(Validation，下同)問題，這樣就把無菌包裝按包裝系統(tǒng)設(shè)計(jì)和包裝工藝確認(rèn)這兩大主體內(nèi)容區(qū)分開來了。更為重要的是，在這個版本里，正式吸收合并了歐洲流行的EN868標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)，既取消了EN868-1這個相互沖突的通則性系統(tǒng)，選擇性吸收合并了EN868-2到-10這9個有關(guān)具體材料和產(chǎn)品的子標(biāo)準(zhǔn)，這也就在事實(shí)上宣告了全球統(tǒng)一的醫(yī)療器械滅菌包裝標(biāo)準(zhǔn)終于在2006年誕生了，即ISO11607-2006。

關(guān)于EN868這個標(biāo)準(zhǔn)，其最初的EN868-1這個通則性標(biāo)準(zhǔn)也頒布于1997年，其后的-2到-10則做為附屬標(biāo)準(zhǔn)在其后的幾年時間里慢慢編撰發(fā)展起來，但總的來說這更像一個適合滅菌包裝制造商控制材料和生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，而不是一個為醫(yī)療器械制造商設(shè)計(jì)的用于指導(dǎo)滅菌包裝系統(tǒng)的檢測標(biāo)準(zhǔn)，而且這個標(biāo)準(zhǔn)一直沒有縱向更新，只是再做些橫向子標(biāo)準(zhǔn)的擴(kuò)展。

所幸的是，以后當(dāng)我們討論有關(guān)醫(yī)療器械滅菌包裝標(biāo)準(zhǔn)的時候，只需關(guān)注ISO11607這一個標(biāo)準(zhǔn)了。至于我國，在2005年同等引用了ISO11607-2003做為推薦性國標(biāo)GB/T19633-2005，目前也一直在做將ISO11607-2006轉(zhuǎn)化為更新版GB/T19633的工作。

除了引進(jìn)ISO11607作為滅菌包裝的總則性指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)之外，我國在一些滅菌包裝相關(guān)的材料和測試方法的標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)方面，也取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，如關(guān)于“無菌醫(yī)療器械包裝測試方法”的YY/T0681系列標(biāo)準(zhǔn)(初定含10個子標(biāo)準(zhǔn))和關(guān)于“最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料”的YY/T0698系列標(biāo)準(zhǔn)(初定含10個子標(biāo)準(zhǔn))已經(jīng)基本準(zhǔn)備就緒，只待最終討論和正式頒布了，當(dāng)然，不得不提的是，這兩個系列標(biāo)準(zhǔn)中的大部分子標(biāo)準(zhǔn)，也基本上是等同引用相關(guān)的ASTM、ISO和EN標(biāo)準(zhǔn)，屬于原創(chuàng)性的子標(biāo)準(zhǔn)只有少數(shù)。

3 醫(yī)療器械滅菌包裝的基本原理

筆者認(rèn)為，為了設(shè)計(jì)一個合理的醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)，需遵循以下一些基本原理：

3.1 “包裝”是產(chǎn)品的一部分：這里的包裝是指“無菌屏障系統(tǒng)”，因?yàn)闊o菌屏障系統(tǒng)失效即意味著醫(yī)療器械產(chǎn)品失效，并且潛藏的風(fēng)險有可能更大，因?yàn)檫@種失效通常更不易被察覺或者更容易被忽視。

當(dāng)然了，外在的保護(hù)性包裝系統(tǒng)(Protective Packaging System)也很重要，只不過其失效相對來說是顯性的，并且不會帶來災(zāi)難性后果，所以還無法上升到“產(chǎn)品的一部分”這樣的高度。

因此對于醫(yī)療器械行業(yè)的產(chǎn)品開發(fā)或技術(shù)設(shè)計(jì)人員來說，要特別注意這點(diǎn)，要重點(diǎn)考慮產(chǎn)品的包裝設(shè)計(jì)，因?yàn)檫@也是產(chǎn)品自身設(shè)計(jì)的一部分。

3.2 “初包裝系統(tǒng)”＝“無菌屏障系統(tǒng)”： 這點(diǎn)和第一點(diǎn)是相互呼應(yīng)的，并且在ISO11607-2006這部目前國際上有關(guān)醫(yī)療器械最權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)里得到了最直接的體現(xiàn)，它直接把在以前版本里的“初包裝系統(tǒng)(Prim ary Packaging)”，重新定義為‘無菌屏障系統(tǒng)(Sterile Barrier System)’，這也是這個概念的最原始出處。

當(dāng)然，基于描述背景和場合的不同，在很多時候大家還是會把這兩個概念混用或者同時用，但要謹(jǐn)記

的是，在醫(yī)療器械滅菌包裝領(lǐng)域，這兩個概念是相同的、一致的，本文里大部分“包裝”的概念實(shí)際上指的就是“無菌屏障系統(tǒng)”。

3.3 強(qiáng)調(diào)包裝的安全性和連續(xù)穩(wěn)定性：因?yàn)獒t(yī)療器械類產(chǎn)品的特殊性，其包裝的安全與否是直接關(guān)系到使用器械的患者的生命安全的(當(dāng)然有些低端的醫(yī)療器械產(chǎn)品可能并不會有這么嚴(yán)重的后果)，在這個生命至上的年代，沒有人可以忽視這一點(diǎn)。而要實(shí)現(xiàn)滅菌包裝的絕對安全性，咨詢業(yè)內(nèi)有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)公司或人士、選用被證明是合格的包裝材料、充足而有科學(xué)依據(jù)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)操作、參照被認(rèn)為是正確的歷史經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等，都應(yīng)該被考慮在內(nèi)。

至于強(qiáng)調(diào)包裝質(zhì)量連續(xù)穩(wěn)定性，這是在滅菌包裝安全性這個大前提已經(jīng)滿足的條件下，再接下來應(yīng)該考慮的問題，事實(shí)上這也是滿足包裝絕對安全性的一個要求。按照幾十年來國內(nèi)外的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，除了嚴(yán)格遵守ISO13485這套專為醫(yī)療器械行業(yè)設(shè)計(jì)的質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)之外，一般來說，科學(xué)嚴(yán)格的包裝工藝確認(rèn)也是確保包裝質(zhì)量連續(xù)穩(wěn)定的有效方法。

4 醫(yī)療器械滅菌包裝材料的基本要求

常規(guī)使用的醫(yī)療器械滅菌包裝材料包括醫(yī)療包裝紙、無紡布Tyvek、各類塑料薄膜和硬吸塑盒以及鋁塑復(fù)合材料等，雖然材料是多樣性的，但對其的基本要求可以大致歸納為如下幾點(diǎn)：

4.1 基礎(chǔ)性能：包括基本的物理機(jī)械性能指標(biāo)，比如透氣性、阻隔性、各類機(jī)械強(qiáng)度等；化學(xué)性能如環(huán)境穩(wěn)定性、溶劑耐抗性等；光學(xué)性能如透明度和霧度等；還有些其它一些如耐高溫、耐輻照之類的和滅菌工藝有關(guān)的性能等；

4.2 微生物阻隔性：對用于醫(yī)療器械滅菌包裝的材料來說，這點(diǎn)要求是勿庸置疑要被滿足的，因?yàn)椤盁o菌屏障系統(tǒng)”成立的前提條件就是包裝材料和不同包裝材料通過特定工藝(通常是熱封)形成的密封系統(tǒng)均要能阻隔微生物。在這個概念上，可以把包裝材料分為多孔型材料(Porous M aterial)和非多孔型材料(Non-Porous Material)，常見的滅菌包裝材料里，醫(yī)用包裝紙和Tyvek等屬于前者，而各類高分子復(fù)合薄膜、硬吸塑盒和其它復(fù)合材料屬于后者；

4.3 與滅菌過程相適應(yīng)性：之所以一直強(qiáng)度醫(yī)療器械滅菌包裝和其它包裝的不同之處，就在于其包裝系統(tǒng)在完成密封工藝后還要經(jīng)過一個預(yù)先設(shè)計(jì)好的滅菌工藝，這當(dāng)然也要考慮所用包裝材料本身對滅菌工藝的適應(yīng)性，常見的幾種滅菌工藝對材料的要求并不相同，比如環(huán)氧乙烷蒸汽(EO)滅菌要求構(gòu)成包裝系統(tǒng)的材料中最起碼有一種具備一定的透氣性；輻照滅菌(Gamma)和電子束滅菌(E-Beam)則要求構(gòu)成包裝系統(tǒng)的所有包裝材料都能夠耐抗輻照射線的處理而不至于老化脆裂；而更常見于醫(yī)院的高溫蒸汽滅菌(Steam)則要求所有構(gòu)成包裝系統(tǒng)的所有包裝材料都能夠耐抗適當(dāng)?shù)母邷?，通常?21~136?C的環(huán)境下放置15~30m in。當(dāng)然還有一些其它的滅菌方式，這里不做過多討論。

4.4 無毒性：對于醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用的材料，無毒性似乎應(yīng)該是最基本的了，這種無毒性可以表現(xiàn)兩個方面，第一個方面是微生物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的，諸如微生物相容性、細(xì)胞毒性之類的，需要相關(guān)的微生物和醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)來證明，這點(diǎn)更多的是針對一些包裝材料的表面涂膠成份，如常用于Tyvek和醫(yī)療包裝紙的涂膠成份需要證明這點(diǎn)。

第二個方面是工程學(xué)領(lǐng)域的，更多的表現(xiàn)為材料本身成份簡單，不含有任何有潛在風(fēng)險的成份，在常規(guī)和指定滅菌環(huán)境下材料穩(wěn)定、不分解不分裂、不轉(zhuǎn)移潛在有害物質(zhì)到被包裝的器械表面等，這點(diǎn)則更多的針對材料母體本身。

5 醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)的基本要求

前面一段論述的是對醫(yī)療器械滅菌包裝材料的基本要求，下面這段論述則是對醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)，或無菌屏障系統(tǒng)的基本要求，兩者的區(qū)別是前者針對的是的包裝材料，而后者則針對的是由前者構(gòu)成封閉的包裝系統(tǒng)。

5.1 與滅菌過程相適應(yīng)

前面講包裝材料基本要求的時候，提到材料要有滅菌過程相容性，毫無疑問，由材料構(gòu)成的滅菌包裝系統(tǒng)，也是要與預(yù)期的滅菌方式相適應(yīng)的，這是這種包裝方式的獨(dú)特性和特殊性，因?yàn)榘b工藝和滅菌工藝的完美組合才是構(gòu)成這種滅菌包裝工藝的全部，這在其專業(yè)名稱上也得到了體現(xiàn)，所以在設(shè)計(jì)包裝系統(tǒng)時一定要考慮到預(yù)期滅菌工藝對其的要求，避免出現(xiàn)任何潛在的問題。5.2包裝工藝確認(rèn)(Validation)

在前面第3.3條我們提到醫(yī)療器械滅菌包裝的一個基本原理是強(qiáng)調(diào)安全性和連續(xù)穩(wěn)定性，而包裝工藝確認(rèn)則正是為了這個目的而進(jìn)行的。

關(guān)于包裝工藝確認(rèn)的具體定義，并不是那么容易能夠描述清楚的，在參考了很多文獻(xiàn)資料后，寬泛的說，工藝驗(yàn)證被解釋成一個文件化的過程，就是把那些任何和產(chǎn)品包裝工藝安全性和質(zhì)量連續(xù)穩(wěn)定性有關(guān)系的因素和信息文件化并形成驗(yàn)證報告的這么一個過程。

因此這里又引申出了包裝工藝確認(rèn)方案(Validation Protocol)和包裝工藝確認(rèn)報告(Validation Report)這兩個概念，這又是個對醫(yī)療器械滅菌包裝非常重要但又很復(fù)雜的話題，本文不做展開討論。

5.3 包裝系統(tǒng)的老化實(shí)驗(yàn)(Aging Testing)

老化實(shí)驗(yàn)又可稱為穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)或有效期實(shí)驗(yàn)，老化試驗(yàn)是醫(yī)療器械滅菌包裝設(shè)計(jì)中要考慮的一個重要項(xiàng)目，因?yàn)閷τ卺t(yī)療器械這類安全性要求很高的產(chǎn)品，事關(guān)產(chǎn)品有效期保證的老化實(shí)驗(yàn)是無法被忽視的，而老化實(shí)驗(yàn)的結(jié)論性報告也可以作為提交給相關(guān)審核機(jī)構(gòu)，以此來做為對產(chǎn)品有效期聲明的一個支持性文件。

在ISO 11607標(biāo)準(zhǔn)的前后幾個版本里，一直有這樣一段表述的非常明確的話：“制造商應(yīng)該負(fù)責(zé)證明，產(chǎn)品的最終包裝在經(jīng)受長時間流通和貯存過程中，只要包裝是未損壞或未打開的，并且是在制造商指定的儲存條件下，在產(chǎn)品標(biāo)注的有效期其包裝應(yīng)維持完整”，這也是進(jìn)行老化試驗(yàn)的法規(guī)依據(jù)。

其實(shí)以非?？茖W(xué)的角度來分析老化實(shí)驗(yàn)，不難發(fā)現(xiàn)這個實(shí)驗(yàn)事實(shí)上是一個系統(tǒng)的、復(fù)雜的并且長時間的樣品環(huán)境調(diào)節(jié)過程，這和那些簡單的實(shí)驗(yàn)樣品調(diào)節(jié)過程在本質(zhì)上是一致的，就是讓樣品在設(shè)計(jì)好的特定的環(huán)境下經(jīng)過一定時間的調(diào)節(jié)，然后再對這些經(jīng)過特定環(huán)境調(diào)節(jié)的樣品進(jìn)行必要的物理、化學(xué)、生物和機(jī)械性能等方面的實(shí)驗(yàn)，用以證明樣品經(jīng)過環(huán)境調(diào)節(jié)前后的是否存在各類性能上的差距。如果用一句簡單的話來總結(jié)老化實(shí)驗(yàn)的化，那應(yīng)該是：老化實(shí)驗(yàn)是一個長時間的、系統(tǒng)的的環(huán)境調(diào)節(jié)過程。

老化實(shí)驗(yàn)按照性質(zhì)不同可以分為真實(shí)老化試驗(yàn)(Real Time Aging Testing)和加速老化實(shí)驗(yàn)(Accelerated Aging Testing)，顧名思義，前者就是在常溫環(huán)境下，或者說是在產(chǎn)品預(yù)期的流通倉儲環(huán)境下放置，直到設(shè)計(jì)的有效期期滿為止，在將包裝完整的產(chǎn)品拿出來做相關(guān)的性能實(shí)驗(yàn)，并以這個性能實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和進(jìn)行老化試驗(yàn)前的樣品性能實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對比，以此來判斷產(chǎn)品的有效期是否設(shè)計(jì)的合理。而加速老化試驗(yàn)則是設(shè)計(jì)一個特定的老化實(shí)驗(yàn)環(huán)境，從而達(dá)到大大縮短通常都是非常漫長的老化實(shí)驗(yàn)持續(xù)時間的目的，這個特定的環(huán)境及縮短時間的比例之間存在關(guān)聯(lián)性。

由此可以看出，真實(shí)老化試驗(yàn)是非常簡單，但需要的時間非常長，可能并不適合激烈的市場競爭對在時效性方面的要求，所以就往往要用到加速老化試驗(yàn)，因?yàn)樗梢钥s短實(shí)驗(yàn)所需的時間，加速產(chǎn)品上市，更重要的是，法規(guī)上也認(rèn)可這種操作方式和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，當(dāng)然，真實(shí)老化實(shí)驗(yàn)也是必不可少的。

加速老化實(shí)驗(yàn)本身是一門模糊科學(xué)，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)本身涉及的化學(xué)反應(yīng)過于復(fù)雜化，并且其理論依據(jù)直到目前為止還無法得到科學(xué)權(quán)威的證實(shí)。ASTM F1980是加速老化實(shí)驗(yàn)的參考標(biāo)準(zhǔn)，它的主要內(nèi)容包括指導(dǎo)如何準(zhǔn)備包裝加速老化實(shí)驗(yàn)方案以及一些關(guān)聯(lián)性的信息表述和聲明等，但不涉及真實(shí)老化實(shí)驗(yàn)方案和一些具體的判斷產(chǎn)品包裝性能的實(shí)驗(yàn)方法。

5.4 包裝系統(tǒng)環(huán)境模擬實(shí)驗(yàn)

環(huán)境模擬實(shí)驗(yàn)又稱為模擬運(yùn)輸實(shí)驗(yàn)，這是為了檢測包裝系統(tǒng)是否可以經(jīng)受住各種預(yù)先想到或沒有想到的流通倉儲環(huán)境條件的考驗(yàn)直到它們被安全的送達(dá)到最終消費(fèi)者手中，當(dāng)然，這里的包裝系統(tǒng)，通常是指適合于流通周轉(zhuǎn)搬運(yùn)操作的集合包裝系統(tǒng)，比如瓦楞紙箱、托盤等，這其中當(dāng)然也包括了做為內(nèi)包裝系統(tǒng)存在的無菌屏障系統(tǒng)了。

至于參考標(biāo)準(zhǔn)，在ISO 11607里推薦的有ISTA系列模擬運(yùn)輸實(shí)驗(yàn)測試標(biāo)準(zhǔn)，ISTA是International Safety Transit Association的縮寫，中文翻譯為國際安全運(yùn)輸協(xié)會。我們希悅爾公司是該協(xié)會的重要會員之一，我們在國內(nèi)上海的工廠里也有一個被ISTA認(rèn)證過的實(shí)驗(yàn)室，可以從事這方面的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和支持工作。

還有ASTM D4169，這也是一個經(jīng)常被推薦參考的模擬運(yùn)輸實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

6 醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)基本性能實(shí)驗(yàn)

這里的滅菌包裝系統(tǒng)就專指“無菌屏障系統(tǒng)”或SBS了，作者認(rèn)為，在功能性方面無菌屏障系統(tǒng)有3個必須要滿足的要求，分別是包裝完整性(Packaging Integrity)、包裝保護(hù)性(Packaging Protection)和便捷/潔凈開啟性(Easy/Cleaning Peel)。

6.1 包裝完整性

對于醫(yī)療器械滅菌包裝來說，構(gòu)成一個密封系統(tǒng)來保證對各類有害微生物的阻隔是基礎(chǔ)的，也是必須的。這種阻隔性在由紙鋁塑構(gòu)成為主的復(fù)合材料軟包裝領(lǐng)域也許非常普遍，但對于需要滅菌的醫(yī)療器械包裝來說，當(dāng)結(jié)合預(yù)期的滅菌方法來考慮，往往會面臨矛盾的選擇，因?yàn)樵趪鴥?nèi)現(xiàn)有流行的滅菌方法里，環(huán)氧乙烷(EtO)氣體滅菌因其成本和對材料的普遍適應(yīng)性而最受歡迎的，但這種滅菌方法卻對包裝完整性提出了一個挑戰(zhàn)：它要求包裝必須透氣，因?yàn)镋tO也要穿過這個密封的包裝系統(tǒng)進(jìn)入到里面去殺滅包裝系統(tǒng)內(nèi)部微生物。

圖6 包裝完整性要求

由此可知，為了滿足EtO類需透氣的滅菌方式的需要，我們現(xiàn)在選擇構(gòu)成醫(yī)療器械滅菌包裝內(nèi)包裝系統(tǒng)的材料必須滿足透氣但同時又要阻菌的功能，所以必須選擇帶足夠小孔隙的并且具有一定機(jī)械強(qiáng)度的材料，既所謂的多孔性材料，當(dāng)然它們的孔隙要略小于有害微生物的直徑這樣才能有效阻止微生物的進(jìn)入。目前這種常用的多孔性材料有包括來自Dupont公司的無紡布材料Tyvek、來自O(shè) liver-Tolas公司的Ovantex和對衛(wèi)生潔凈性和孔徑大小有嚴(yán)格要求的醫(yī)療級包裝用紙等，這種醫(yī)用包裝紙有多家公司可以提供。而值得注意的是這些多孔性材料自身并不具備很好的直接加工性能來構(gòu)成一個完整的內(nèi)包裝阻隔系統(tǒng)，它們需要經(jīng)過諸如涂膠等表面加工手段從而獲取和其它材料一起被加工成包裝阻隔系統(tǒng)的性能。

另一方面，多孔性透氣材料只是構(gòu)成內(nèi)包裝系統(tǒng)的一部分，另一部分視包裝形式不同可以是各類不同結(jié)構(gòu)的高分子薄膜、吸塑盒等，它們通過常用的各種類型的熱合方式被加工成一個完整的內(nèi)包裝系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)阻隔微生物進(jìn)入包裝內(nèi)部的功能。

而檢驗(yàn)這個內(nèi)包裝系統(tǒng)是否完整，按照現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，一般是參照ASTM F1929-1998，既“甲苯胺蘭染色溶液滲透檢驗(yàn)方法”，甲苯胺蘭溶液的配方在ASTM F1929里有給出，但具體的實(shí)驗(yàn)操作方法在這個標(biāo)準(zhǔn)里沒有給出，而不得不指出的是，這個實(shí)驗(yàn)操作方法還是很有技巧性的，需要經(jīng)過簡單培訓(xùn)才可以，但實(shí)驗(yàn)的整體難度不大。

對于為滿足Gamm a、E-Beam之類的高能射線滅菌方式而設(shè)計(jì)的內(nèi)包裝無菌系統(tǒng)，因其沒有透氣性要求，也就無需再使用多孔性包裝材料了，但對內(nèi)包裝系統(tǒng)的完整性要求還是一樣的，這時可以使用壓差法之類的適用于密封性包裝系統(tǒng)的檢漏方法來檢查，國內(nèi)外也有很多非指定性標(biāo)準(zhǔn)來參考，相對來說操作上要容易點(diǎn)。當(dāng)然有利的是，一般這類密封性材料均為高分子塑料材料，它們之間的熔融熱合出現(xiàn)滲漏的概率要比靠涂膠粘合的方式要低的多。

6.2 包裝保護(hù)性

保護(hù)性要求相對于完整性要求來說是很容易被理解的，包裝最原始的功能就是為了保護(hù)產(chǎn)品并進(jìn)而演化成促進(jìn)銷售和便捷使用等附加性功能，所以不管是內(nèi)包裝系統(tǒng)還是外包裝系統(tǒng)，其保護(hù)性要求在本質(zhì)上是一樣的，只不過在構(gòu)成形式上有所差異。

對于內(nèi)包裝系統(tǒng)的保護(hù)性要求來說，既要求包裝材料自身要有一定的機(jī)械強(qiáng)度，又要求構(gòu)成這個內(nèi)包裝系統(tǒng)的不同材料的結(jié)合處也要有一定的強(qiáng)度，而通常這種結(jié)合是通過各種熱合手段來實(shí)現(xiàn)的，常常被用到的熱合方式包括普通熱合、高頻熱合和超聲波熱合等。

圖7 材料機(jī)械強(qiáng)度檢測

材料自身的機(jī)械強(qiáng)度是很容易被確定的，一般來說只要檢測材料的拉伸強(qiáng)度、戳穿強(qiáng)度、缺口撕裂強(qiáng)度、耐破強(qiáng)度等常規(guī)機(jī)械性能指標(biāo)即可得到大概的數(shù)據(jù)，而目前常用的材料，比如各類復(fù)合薄膜、Tyvek和醫(yī)用包裝紙，它們的這些機(jī)械性能指標(biāo)也是很容易從各種途徑查詢到的。

復(fù)雜的情況是材料結(jié)合處的熱合強(qiáng)度大小的控制，因?yàn)橐紤]材料自身機(jī)械性能、涂膠成份和性質(zhì)、熱合方式以及熱合設(shè)備等因素，所以想要直接給出一個普遍適用的熱合強(qiáng)度范圍是很有挑戰(zhàn)的，這必須結(jié)合被包裝的產(chǎn)品及參考以往的歷史經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)才可以。

熱合強(qiáng)度過大或過小都會帶來問題。熱合強(qiáng)度過大的話會有兩個問題，一是不能潔凈開啟，因?yàn)檫^度的熱合強(qiáng)度很容易會造成材料在熱封區(qū)域撕裂，特別是當(dāng)熱封強(qiáng)度大于材料自身的內(nèi)部粘結(jié)強(qiáng)度并且材料微觀構(gòu)成又比較脆弱時，比如醫(yī)用包裝紙類材料；二是不能便捷開啟使用，包裝便捷開啟對于醫(yī)療器械類產(chǎn)品的潛在客戶，即處于手術(shù)中的壓力非常大的醫(yī)生或身體很虛弱又沒有人照顧的病人來說，是非常能吸引他們購買的關(guān)鍵點(diǎn)之一，而過大的熱合強(qiáng)度會讓打開一個產(chǎn)品包裝變得十分的困難或者是不能以正確的方式打開它。熱合強(qiáng)度過小的話很明顯會造成保護(hù)性不足，產(chǎn)品會從內(nèi)包裝系統(tǒng)中掉落從而在實(shí)際流通運(yùn)輸中不能得到充足的保護(hù)。

6.3 便捷/潔凈開啟性

便捷/潔凈開啟性要求是個比較主觀同時又有一定難度達(dá)到的要求，說它主觀是因?yàn)樵谂袛嗟臅r候沒有量化的指標(biāo)可以參考，而且打開內(nèi)包裝系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)到現(xiàn)在也無法甚至是定性的給出，所以就會有不同的人打開同一批產(chǎn)品的包裝而得出不同的結(jié)果。

圖8 便捷/潔凈開啟性對比

便捷/潔凈開啟性要求對組成包裝系統(tǒng)的材料本身及不同材料之間的熱合處都有很高的要求，所以材料自身的機(jī)械強(qiáng)度要合格，材料熱封處熱合強(qiáng)度要適中，不能太高。

7 醫(yī)療器械滅菌包裝中一些有效的設(shè)計(jì)方法

這些設(shè)計(jì)方法均來自實(shí)踐，并且已經(jīng)被證明是切實(shí)有效的能為醫(yī)療器械滅菌包裝設(shè)計(jì)帶來價值的一些思維方式和實(shí)踐操作方法，當(dāng)然這些方法都已經(jīng)得到了承認(rèn)并寫進(jìn)了ISO 11607里面作為標(biāo)準(zhǔn)的一部分供業(yè)界參考。

7.1 最壞情況(Worst Case)

本質(zhì)上來說，“最壞情況”也即運(yùn)用科學(xué)合理的篩選手段，在保證結(jié)果準(zhǔn)確的前提的下，進(jìn)行最少次數(shù)的實(shí)踐或?qū)嶒?yàn)嘗試。而其理論支持，其實(shí)也非常簡單，通俗的說，可能就是假設(shè)A大于B，B又大于C，則可以得出A大于C的結(jié)論。

“最壞情況”的范疇可以包括在做包裝工藝驗(yàn)證和滅菌工藝驗(yàn)證時的各種工藝參數(shù)極限值的選取，然后把經(jīng)受過這些工藝參數(shù)的樣品去進(jìn)行預(yù)定的性能實(shí)驗(yàn)，如果這樣的樣品都可以通過這些性能實(shí)驗(yàn)，那么也可以合理的推斷那些只是經(jīng)過合理參數(shù)的正常樣品更有理由通過預(yù)期的性能實(shí)驗(yàn)，這樣不僅在實(shí)驗(yàn)次數(shù)方面有所減少，更多的是在安全性方面有所提高。

“最壞情況”的另一種形式則體現(xiàn)在接下來的“產(chǎn)品家族”這個內(nèi)容里。

7.2 產(chǎn)品家族(Product Family)

從本質(zhì)上來說，“產(chǎn)品家族”是“最壞情況”的一種表現(xiàn)形式，具體到實(shí)踐運(yùn)用，對“產(chǎn)品家族”而言，比如某公司開發(fā)了一個系列的某類醫(yī)療器械產(chǎn)品，它們又都采用相同的包裝方式，那么依據(jù)“產(chǎn)品家族”這種理論，可以在這個系列中找到一個最有代表性的產(chǎn)品，這種代表性體現(xiàn)在諸如尺寸最大、硬度最高、零部件最多或結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、產(chǎn)品最脆等一系列看起來是最容易出問題的地方，這樣可以減少需要測試產(chǎn)品的數(shù)量，減少實(shí)驗(yàn)次數(shù)和工作量，從而達(dá)到合理節(jié)約成本和時間的目的。

不難看出，在引用上述“產(chǎn)品家族”概念時，當(dāng)談到如何選擇代表性產(chǎn)品的時候，也自然而然的就引用了“最壞情況”這個概念，因?yàn)檫x擇出來的那個代表性產(chǎn)品，也同時就是這個“最壞情況”的代表，這種思維在開發(fā)系列產(chǎn)品時設(shè)計(jì)包裝會非常有價值。

7.3 歷史經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)(Experience and Data)

無論從哪個方面考量，醫(yī)療器械滅菌包裝都算是個非常綜合性的學(xué)科，并且在世界范圍內(nèi)都非常的新穎，很多有關(guān)的理論認(rèn)識都沒有定論，甚至很多專業(yè)名稱的稱謂也還沒有很好的固定和統(tǒng)一。

基于這些現(xiàn)實(shí)的問題，以及醫(yī)療行業(yè)注重安全性和連續(xù)穩(wěn)定性的天然傳統(tǒng)，顯而易見的是，參考?xì)v史經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)是十分必要的，也是非?？煽康?，所以這點(diǎn)可以被寫進(jìn)相關(guān)理論書籍或參考標(biāo)準(zhǔn)里，作為滅菌包裝工藝設(shè)計(jì)時的準(zhǔn)則之一。

7.4 檢測方法確認(rèn)(Testing Method Validation)

這點(diǎn)的出現(xiàn)事實(shí)上也是因?yàn)獒t(yī)療器械滅菌包裝在全世界范圍內(nèi)來說都是一門比較新的科學(xué)，業(yè)內(nèi)對其很多東西目前都還在探討中，國際主導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)ISO11607近十幾年來的頻繁更新就充分說明了這點(diǎn)，這就導(dǎo)致了很多針對性的實(shí)驗(yàn)方法并不是久經(jīng)考驗(yàn)或絕對正確的，而很多目前在企業(yè)界自己“發(fā)明創(chuàng)造”的實(shí)驗(yàn)方法，雖然目前還不被正式收錄在標(biāo)準(zhǔn)之類，但其實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻也一樣，可以通過實(shí)驗(yàn)的使用者來自我或?qū)ふ业谌姜?dú)立實(shí)驗(yàn)室來確認(rèn)實(shí)驗(yàn)方法的有效性，來得到最終的認(rèn)同。

而事實(shí)上每個ISO 11607版本后面所附錄的參考實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)都不一致，并且數(shù)量和內(nèi)容相差很大。

那么該如何進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方法的確認(rèn)呢？其實(shí)主要的途徑還是通過和現(xiàn)有類似的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法來對比，看看兩者對同一批樣品的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否一致；若是實(shí)驗(yàn)結(jié)果有差距，這個差距是否在可以被接受的范圍內(nèi)等。

上述的過程應(yīng)當(dāng)用文字記錄下來，作為相關(guān)報告的附錄，這或許可以稱為一份等效性實(shí)驗(yàn)報告，用以代替某些標(biāo)準(zhǔn)測試方法進(jìn)行測試。

當(dāng)然要想謀求自己設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)方法成為行業(yè)測試標(biāo)準(zhǔn)，那么委托權(quán)威的第三方實(shí)驗(yàn)室來進(jìn)行測試并對比實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)并分析該實(shí)驗(yàn)有效性是必不可少的，而這怎么看都是一件費(fèi)錢費(fèi)力費(fèi)時的工作，所以，也許，只有大公司才會這么做吧。

醫(yī)療器械滅菌包裝是個綜合課題，目前看來，至少需要考慮包括材料學(xué)、微生物學(xué)和機(jī)械自動化等領(lǐng)域?qū)W科的知識，并且非常注重實(shí)踐，可供參考的理論文獻(xiàn)不多，而且在國內(nèi)外均非常新穎，所以有些內(nèi)容并沒有完全確定性，寫出來更多是為了拋磚引玉，供業(yè)界和學(xué)界參考討論，并把該領(lǐng)域的理論漸漸完善化，進(jìn)而反過來指導(dǎo)業(yè)界的發(fā)展。 ■

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2010-07-20