李鳳美,孫國棟

(巨野縣人民醫(yī)院,山東 巨野 271900;附屬菏澤市立醫(yī)院,山東 菏澤 274031)

復方伊曲克癢泡騰片的研制及質量控制

李鳳美,孫國棟

(巨野縣人民醫(yī)院,山東 巨野 271900;附屬菏澤市立醫(yī)院,山東 菏澤 274031)

目的研制以伊曲康唑、克林霉素和左旋氧氟沙星為主藥的復方陰道泡騰片并建立質量控制方法。方法將克林霉素、伊曲康唑、左旋氧氟沙星和酸、堿組分分別制成干燥品,整粒、混合后壓片。采用高效液相色譜法測定泡騰片中各組分的含量。結果本品在5 min內可完全崩解。體外釋藥試驗表明,10 min內可釋放60%以上的藥物。結論本品發(fā)泡迅速,藥物釋放快,無刺激性,穩(wěn)定性良好。適用于陰道炎及子宮頸炎。

克林霉素;伊曲康唑;左旋氧氟沙星;質量控制;高效液相色譜法

女性陰道炎及子宮頸炎是臨床常見病,多發(fā)病,且類型較多,以細菌性、霉菌性、滴蟲性、混合型陰道炎較常見。我們醫(yī)院研制的婦康克氧泡騰片能在陰道吸水發(fā)泡,把主藥迅速分散到陰道內部,包括子宮頸等可感染部位。經(jīng)臨床驗證,對上述各類型陰道炎,同樣劑量時藥效更顯著?，F(xiàn)將質量控制和臨床療效報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料 鹽酸克林霉素(蘇州第四制藥廠,批號020106),伊曲康唑(上海市新岡制藥廠進口分裝,符合USP20版,批號021011),左旋氧氟沙星(江蘇常州制藥廠,批號030107),枸櫞酸(日照結晶集團,批號020506),硼酸(上海云嶺化工廠,批號020101),碳酸氫鈉(河北海驊制藥廠,批號020315),其它輔料均為藥用規(guī)格,試劑均為分析純,SP8810/100/4400高效液相色譜儀(美國光譜物理公司)。對照品均來源于中國生物制品檢定所。

1.2 方法

1.2.1 處方 A組:鹽酸克林霉素150.0g,伊曲康唑150.0g,左旋氧氟沙星10.0g。B組,碳酸氫鈉100.0g。C組,硼酸100.0g,枸櫞酸120.0g。D組,淀粉20.0g。E組,硬脂酸鎂適量,共制成1000片。

1.2.2 制備方法

1.2.2.1 粘合劑的制備 用沖漿法將D組淀粉溶入200ml純化水中,攪勻備用。

1.2.2.2 制粒 稱取A、B兩組原輔料粉碎過篩,然后用配制的粘合劑分別制成兩組軟材,用2號尼龍篩分別制粒,于60℃烘干備用。C組不能用本實驗中的粘合劑制顆粒,故直接過篩干燥,即可用于壓片。

1.2.2.3 壓片[1]將上述2種顆粒和3組的干燥品過2號銅篩整粒。加入適量的硬脂酸鎂,充分混勻,測定主藥含量后計算片重,壓片密封包裝,避光放置,即得。

2 質量控制

2.1 性狀 本品為白色或類白色片。

2.2 pH值 取本品5片研細,投入50ml水中,攪拌溶解,依法測定[2]pH值,應為4.0～5.5。

2.3 發(fā)泡量 取25ml具塞刻度試管10支(內徑1. 5cm),各精密加水2ml,置(37±1)℃水浴中5 min后,分別投入陰道泡騰片1片,密塞,20min內觀察管內發(fā)泡的最大體積,平均應不少于6ml,且少于3ml的不得超過2片。

2.4 崩解時限 取本品1片置250ml燒杯中,燒杯內盛有200ml水,水溫為15～25℃,產(chǎn)生許多氣泡。當氣體停止逸出后,片劑應崩解、溶解或分散在水中,無聚集顆粒遺留。按此法檢查10片,均應在5 min內崩解。

2.5 含量測定

2.5.1 克林霉素[3]色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以磷酸二氫銨溶液(取磷酸二氫銨2.88 g,加水溶解并稀釋成1000ml,用80%磷酸溶液調節(jié)pH值至3.0)-甲醇(210: 300)為流動相;檢測波長為214 nm。理論板數(shù)按克林霉素峰計算應不低于1300。

測定法:取本品3.3片,精密稱定(相當于克林霉素50 mg),置254ml量瓶中,用流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,取10μl注入液相色譜儀;另取克林霉素對照品適量,同法測定。按外標法以峰面積計算供試品中C18H33ClN2O5S的含量。

2.5.2 伊曲康唑[4]色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以磷酸二氫鉀溶液(取磷酸二氫鉀4.35 g,加水溶解并稀釋成1000ml)-甲醇(25:75)為流動相;檢測波長為254 nm。理論板數(shù)按伊曲康唑峰計算應不低于2000。

測定法:取本品約10片,精密稱定(相當于伊曲康唑150mg),置具塞錐形量瓶中,精密加甲醇25ml,塞上塞上,置溫水中5min,并振搖,放冷至室溫,濾過。精密量取續(xù)濾液5ml,置50ml量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液10μl注入液相色譜儀;另取伊曲康唑對照品適量,同法測定。按外標法以峰面積計算供試品中C22H17ClN2的含量。

3 穩(wěn)定性考察

本品在避光密封,室溫條件下放置,并定期測定,結果見表1。

表1 穩(wěn)定性考察結果

4 刺激性試驗

取日本大耳兔6只,連續(xù)7 d陰道給藥,于末次給藥后24 h處死動物。取其陰道及子宮組織經(jīng)病理切片觀察,陰道及子宮頸黏膜均未見異?，F(xiàn)象。

5 體外釋藥性能試驗[5]

根據(jù)陰道內分泌物少而幾乎無蠕動的特點,設計體外釋藥試驗如下:取10ml試管5支各加入純化水1ml,放入本品1片。分別在平臺上均勻滾動2、4、6、8、10 min,使藥物緩緩泡騰釋放。然后取定量的藥物(同時向試管中加等量的水),轉移到50ml的量瓶中,加純化水稀釋至刻度,搖勻,過濾,按“3.5”項方法測定含量。

體外釋藥性能試驗結果:2 min克林霉素含量為22.28%,克霉素含量為21.53%;4 min克林霉素含量為34.46%,克霉素含量為33.50%;6 min克林霉素含量為44.78%,克霉素含量為43.71%;8 min克林霉素含量為54.72%,克霉素含量為51.47%;10 min克林霉素含量為66.87%,克霉素含量為64.29%。

6 討論

克林霉素可抑制細菌蛋白質合成,對大多數(shù) G+菌和某些厭氧的G-菌有較強的抗藥作用,且克林霉素對陰道致病菌療效可靠,不良反應小;伊曲康唑為咪唑類抗真菌藥[6],具有廣譜抗真菌活性,對許多臨床致病真菌,如白色念珠菌,新生隱球菌、曲菌和一些表皮真菌都有良好的抗菌作用,陰道吸收為3%～10%,藥物應用后陰道內抗菌濃度可持續(xù)3 d;左旋氧氟沙星抗菌活性是氧氟沙星的2倍,對大腸桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌等具有強大抗菌活性。三藥聯(lián)用,擴大了抗菌譜,且作為泡騰片,發(fā)泡迅速,藥物釋放快,克服了栓劑釋放慢、易污染衣物和藥物易流失等缺點,患者易接受。

[1] 繆勇.藥物制劑研究開發(fā)與生產(chǎn)新工藝技術應用大全[M].北京:當代中國音像出版社,2003:722-723.

[2] 國家藥典委員會編.中國藥典(二部)[M].北京:化學工業(yè)出版社,2000:附錄46-47.

[3] 國家藥典委員會編.中國藥典(二部)[M].北京:化學工業(yè)出版社,2000:607-607.

[4] 周萍.復方克林霉素栓的研制與臨床應用[J].中國新藥雜志, 2002,11(4).304-305.

[5] 畢殿州.藥劑學[M].北京.人民衛(wèi)生出版社.2002,第4版.352-352.

[6] 李端.藥理學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社.2001,第4版:332.

TQ460.6;R978.1

A

1008-4118(2010)02-0030-03

2010-04-09

10.3969/j.issn.1008-4118.2010.02.14