史文紅

廣東省深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518052

藥用輔料現(xiàn)狀的分析及開發(fā)新型輔料的必要性

史文紅

廣東省深圳市南山區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518052

目的：分析國內(nèi)藥用輔料的現(xiàn)狀，對比國內(nèi)外藥用輔料的種類及管理，并提出開發(fā)新型輔料的必要性。方法：查閱國內(nèi)外文獻，對比藥用輔料的種類和執(zhí)行情況，調(diào)查國內(nèi)常用輔料的情況。運用網(wǎng)絡(luò)及近期的期刊資料總結(jié)國內(nèi)輔料企業(yè)發(fā)展的情況及新型輔料發(fā)展的趨勢。結(jié)果：《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的實施具有積極的意義。預(yù)混輔料必將成為今后各國藥用輔料生產(chǎn)的趨勢。國內(nèi)藥用輔料的管理及創(chuàng)新仍待加強。

藥用輔料；現(xiàn)狀；發(fā)展

《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的出臺為國內(nèi)藥用輔料的生產(chǎn)管理提供了法定依據(jù)。通過分析國內(nèi)外關(guān)于藥用輔料的法規(guī)、文獻、期刊，對搜集的資料進行分析及結(jié)果統(tǒng)計，總結(jié)國內(nèi)藥用輔料發(fā)展的情況及新型輔料發(fā)展的趨勢，對國家標(biāo)準(zhǔn)提出建議。

1 國內(nèi)外藥用輔料法規(guī)的對比

1.1 輔料的分類

2005年版《中國藥典》將藥用輔料另設(shè)為正文品種第二部分，收載了45個品種，按用途分為：防腐劑、著色劑、藥用輔料、賦形劑、溶劑、矯味劑、皮膚滲透促進劑、堿化劑、軟膏基質(zhì)、酸化劑、潤滑劑、尿素氮吸附劑、表面活性劑、抗氧化劑、消毒防腐劑。

美國藥典的輔料按在制劑中的用途分為：pH調(diào)節(jié)劑、鰲合劑、包合劑、包衣劑、保護劑、保濕劑、崩解劑、表面活性劑、病毒滅活劑、補劑、沉淀劑、成膜材料、調(diào)香劑、凍干用賦形劑、二氧化碳吸附劑、發(fā)泡劑、芳香劑、防腐劑、賦形劑、干燥劑、膏劑基材、固化劑、緩沖劑、緩控釋材料、膠粘劑、矯味劑、抗氧劑、抗氧增效劑、抗粘著劑、空氣置換劑、冷凝劑、凝膠材料、拋光劑，拋射劑、溶劑、柔軟劑、乳化劑、軟膏基質(zhì)、軟膠囊材料、潤滑劑、潤濕劑、滲透促進劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、栓劑基質(zhì)、甜味劑、填充劑、丸心、穩(wěn)定劑、吸附劑、吸收劑、稀釋劑、消泡劑、絮凝劑、乙醇改性劑、硬膏基質(zhì)、油墨、增稠劑、增溶劑、增塑劑、粘合劑、中藥炮制輔料、助濾劑、助溶劑、助懸劑、著色劑。

歐洲藥典按其輔料的用途一般參照美國藥典或藥用輔料手冊（Handbook of Pharmaceutical excipients）的分類。

1.2 國內(nèi)外對藥用輔料GMP的管理

我國一直以來將藥用輔料參照藥品管理，采取認(rèn)可制和藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)制，對新藥用輔料和已有藥用輔料生產(chǎn)進行審批只是作為一種補充管理。國家藥典對經(jīng)營是否要辦理許可手續(xù)，輔料的委托加工如何審批等在日常工作中常見的問題都沒做規(guī)定。《藥品管理法》中沒有規(guī)定藥用輔料生產(chǎn)需要審批以及生產(chǎn)企業(yè)需要進行GMP認(rèn)證，只是在藥品生產(chǎn)企業(yè)管理中規(guī)定生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。

2006年3月23日我國制定的《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》分別在機構(gòu)、人員和職責(zé)，廠房和設(shè)施、設(shè)備、物料、衛(wèi)生、驗證、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量保證和質(zhì)量控制、銷售、自檢和改進等方面做了規(guī)定，供企業(yè)在生產(chǎn)過程中參照執(zhí)行。遺憾的是暫不要求強制認(rèn)證，沒有給出認(rèn)證的最后期限，本人認(rèn)為這間接導(dǎo)致同年5月的“齊二藥”事件的發(fā)生。

美國的藥用輔料是按由國際藥用輔料協(xié)會（IPEC）制定輔料的GMP標(biāo)準(zhǔn)，由第三方認(rèn)證機構(gòu)--國際藥用輔料檢查公司（ipea）根據(jù)企業(yè)的要求進行認(rèn)證的。藥廠認(rèn)為這是最低標(biāo)準(zhǔn)，可按各自的特殊要求制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)測試方法，要求輔料廠生產(chǎn)。美國食品與藥物管理局（FDA）不把輔料生產(chǎn)廠列入日常監(jiān)督的范圍，由輔料使用者和生產(chǎn)廠自己來控制藥品質(zhì)量。

歐洲藥用輔料GMP當(dāng)前所討論的問題：來源于人類／動物的輔料有潛在的病菌風(fēng)險；來源于動物的輔料有潛在的TSE（通過藥品傳播動物腦?。╋L(fēng)險；要求消毒的輔料和使用前無相關(guān)滅菌方案的輔料；要求控制熱原/內(nèi)毒素的輔料；丙二醇；甘油.歐洲GMP指南規(guī)定：原材料的采購是生產(chǎn)的一個重要環(huán)節(jié)，參與的員工必須對供應(yīng)商有特別和完全的了解；原材料必須從獲得批準(zhǔn)的具有相關(guān)資質(zhì)的供應(yīng)商采購；如有可能，直接從生產(chǎn)者采購。

IPEC提出原輔料的風(fēng)險管理：過去 單一的質(zhì)量控制（GMP）

現(xiàn)在 單一的質(zhì)量控制（GMP）+產(chǎn)品的資質(zhì)認(rèn)證

將來 單一的質(zhì)量控制（GMP）+產(chǎn)品的資質(zhì)認(rèn)證+整體供應(yīng)鏈的資質(zhì)認(rèn)證

這為我國藥用輔料GMP的改進與補充提供了理論參考。

2 我國藥用輔料的現(xiàn)狀

我國輔料一直處于品種規(guī)格少質(zhì)量差，檢測手段落后的狀況。我國也缺乏全面、新穎的資料，專著更為少見。我國藥用輔料大多數(shù)是由化工廠、食品加工廠生產(chǎn)，少數(shù)作為副產(chǎn)品由藥廠生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量、工藝比較落后，品種少，規(guī)格比較單一，能真正符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的更少。不同生產(chǎn)廠的同一輔料，甚至同廠同品種的不同批號之間的質(zhì)量都有差異。因為研發(fā)投入少，國內(nèi)企業(yè)只能出口一些粗品原料。輔料行業(yè)的落后造成我國制劑產(chǎn)品難以達到國際通行的制劑標(biāo)準(zhǔn)要求，直接影響了產(chǎn)品出口及市場競爭能力。

2.1 常用輔料

我國常用的輔料見表1。通過表1與《中國藥典》（2005年版二部）對比，可以看出藥典收載的品種較少。

2.2 輔料生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)狀與問題

國內(nèi)的輔料企業(yè)大多是近幾年才開始起步的，現(xiàn)在規(guī)模比較大的有山東聊城阿華、山東瑞泰、曲阜天利、淮南山河、湖州展望等。

從圖1、圖2、圖3可以看出在輔料生產(chǎn)企業(yè)的組成中，藥品生產(chǎn)企業(yè)比例很少，分別為13%、12%、21%。大多數(shù)輔料是由化工廠所生產(chǎn)。這反映出輔料生產(chǎn)廠家的多樣性，要求其按照GMP進行生產(chǎn)不太現(xiàn)實。如果強行實行GMP生產(chǎn)，這些生產(chǎn)企業(yè)可能會退出制藥市場，或者結(jié)束生產(chǎn)藥典標(biāo)準(zhǔn)的輔料。認(rèn)證一個300～400平方米的藥用輔料生產(chǎn)車間，至少得投入600多萬才能基本達到要求，就目前國內(nèi)很多生產(chǎn)企業(yè)而言還難以承受①。

從圖1、圖2、圖3發(fā)現(xiàn)，圖中“其他”項所占的比例分別達到14%、11%、6%，主要指化學(xué)品商貿(mào)公司，一些專門的輔料銷售公司，以及國內(nèi)外輔料生產(chǎn)企業(yè)的代銷商。由于他們對藥用輔料的質(zhì)量要求不了解，并且藥品生產(chǎn)企業(yè)基本上對其使用的輔料不進行檢驗，不重視藥用輔料的采購，所以一旦采購員把關(guān)不嚴(yán)、甚至與不法商販同流合污的話，假劣輔料很容易就進入了藥品生產(chǎn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)對輔料的來源不清楚，即使出現(xiàn)問題也無法進行追溯。因此，《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》明確規(guī)定輔料的采購和檢驗要求。

一些企業(yè)看到這個產(chǎn)業(yè)后暗藏的商機，開始研制新型輔料并投入生產(chǎn)。天津新型藥用輔料目前已開始投產(chǎn)，將打破進口產(chǎn)品壟斷國內(nèi)市場局面，投產(chǎn)后產(chǎn)品年生產(chǎn)量將達1100噸，年銷售額將達1.5至2.2億元。珠海國佳高分子新材料有限公司投資的凝膠產(chǎn)業(yè)化基地是目前國內(nèi)最大的凝膠產(chǎn)業(yè)化基地，也是國內(nèi)首家從事生物高分子凝膠研究、應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)基地。

3 發(fā)展新型輔料的必要性

表1 我國常用輔料

表2 部分已獲得國內(nèi)注冊證的輔料

3.1 中外新型輔料的比較

發(fā)達國家重視輔料的開發(fā)和應(yīng)用，輔料品種急劇增加，型號多規(guī)格全。例如德國羅姆公司的丙烯酸樹脂有6個規(guī)格，美國陶氏公司有6個規(guī)格的羥丙基甲基纖維素。由于品種多，規(guī)格型號全，可滿足不同的制劑要求，有力地推動制劑業(yè)的發(fā)展。外國部分新型輔料見表2。美國還發(fā)明了一種新型傷口敷料，這種敷料將可制止抗藥性細(xì)菌的蔓延。

由于給藥系統(tǒng)研究投入少，風(fēng)險小，并且藥品注冊時要求提供的資料也相對簡單，降低了開發(fā)周期，能更快得到利潤，所以新輔料的研究和應(yīng)用、已有輔料功能的重新評價及新制劑工藝的研究應(yīng)該成為我國制藥企業(yè)首選的科研方式。甲殼素（甲殼質(zhì)）、卡波姆、月桂氮酮、預(yù)膠化淀粉等新型輔料已在國內(nèi)廣泛應(yīng)用，但總的來說品種還是很少，某些輔料屬于簡單添加，且一般局限于口服制劑。

3.2 新型輔料的趨勢

獲得新型輔料的方法有三種：一是尋找新的化合物。這需要投入巨大的資金，而且還要面臨能否適應(yīng)市場發(fā)展的風(fēng)險，是長期的項目。二是改變現(xiàn)有輔料形態(tài)學(xué)參數(shù)。但畢竟只能在一定的范圍內(nèi)改動，功能的提高有限。三是聯(lián)合應(yīng)用多種輔料開發(fā)新輔料，既預(yù)混輔料。預(yù)混輔料具有特定的配方組成、多種功能的集合、時間和成本的節(jié)約等特點。從我國國情出發(fā)，第三種無疑是最佳選擇。預(yù)混輔料的發(fā)展有著廣闊的市場，越來越多的具有先進功能的預(yù)混輔料必定會促進制劑業(yè)的進步。

4 建議

4.1 利用行政的宏觀調(diào)控，規(guī)范市場環(huán)境，推廣應(yīng)用新輔料，鼓勵研制新劑型。鼓勵有條件的企業(yè)積極通過GMP，給予優(yōu)惠政策。增加藥典收載的輔料品種、規(guī)格、檢驗標(biāo)準(zhǔn)。

4.2 參照《藥用輔料質(zhì)量管理規(guī)范》，嚴(yán)格遵循制造工藝和質(zhì)量管理。嚴(yán)格進行產(chǎn)品指標(biāo)檢測。逐步改善輔料的生產(chǎn)環(huán)境。加速培養(yǎng)藥用輔料研發(fā)人才，輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該互相交流現(xiàn)代制劑技術(shù)，引導(dǎo)制藥企業(yè)使用輔料產(chǎn)品。

4.3 借鑒西藥新劑型，發(fā)展中藥制劑的新劑型。

4.4 打造品牌以提高企業(yè)的產(chǎn)品知名度，促進產(chǎn)品的良性發(fā)展，拒絕輔料生產(chǎn)企業(yè)間無序競爭。

4.5 與國外企業(yè)合作，對其生產(chǎn)的新輔料進行全面的調(diào)查研究，找出差距。借助國外企業(yè)多年來的發(fā)展經(jīng)驗開發(fā)緩、控釋材料和微囊材料以及性能更加優(yōu)良的復(fù)合輔料。

4.6 為客戶提供技術(shù)應(yīng)用、管理、銷售及轉(zhuǎn)運渠道的專業(yè)服務(wù)；理解藥品生產(chǎn)企業(yè)的文化，以及客戶的需求。通過承諾以及表現(xiàn)來贏得信譽。

中國藥用輔料行業(yè)正在逐步發(fā)展、完善，輔料的法規(guī)應(yīng)該符合國情，與時俱進。本文就當(dāng)前國內(nèi)輔料狀況提出建議，期望在了解與國外差距后，可為提高輔料在制劑業(yè)中的地位，如何采取措施改變落后面貌提供方向。

注釋

①圖1圖2圖3數(shù)據(jù)來自國家食品藥品監(jiān)督管理局為制定《藥用輔料質(zhì)量管理規(guī)范》對國內(nèi)11個省市的調(diào)查數(shù)據(jù)。

②預(yù)混輔料：就是將多種單一輔料按一定的配方比例，以一定的生產(chǎn)工藝預(yù)先混合均勻，作為一個輔料整體在制劑中使用，發(fā)揮其獨特的作用。

[1] 全球藥用輔料生產(chǎn)行業(yè)GMP規(guī)范呼之欲出.秦脈醫(yī)藥網(wǎng)，ht tp：//www. chnmed.com/html/2006/0522/2919.html，2006，12．

[2] 全球藥用輔料啟錄國人逸，ht tp：//www.bjgryk.com/hydt/hydt7.htm，2007.2

[3] 中華人民共和國國家藥典委員會．中國藥典，2005．

[4] FDA，"Guidance for Indust ry Noncl inical Studies for the Development of Pharmaceutical Excipients，”ht tp：//~.fda.gov/cber/ gdlns/dvpexcp.pdf，2007，2．

[5] Dr.Jan Omelka Meggle GmbH & Co. KG，Regist ration and future development of excipients in Europe，2007，3．

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.中華人民共和國藥品管理法，2001．

[7] 關(guān)于印發(fā)《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的通知．國家食品藥品監(jiān)督管理局，ht tp：//www.sfda.gov.cn/cmsweb/webpor tal/W4244/A64011657. html，2006，12．

[8] [英]RC羅美PJ舍斯基［英］PJ韋勒.藥用輔料手冊（原著第四版）[M]．西安：化學(xué)工業(yè)出版社，2005．

[9] 蕭三貫．最新國家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)手冊[S]．中國醫(yī)藥科技電子出版社，2006．

[10] Ipeceuro.Good Distribution Practice一A new chal lenge to improve safety of excipients；IPEC Europe一Position Paper on GDP of Excipients April，2000．

Ob jective：To analyze the current situations of pharmaceutial excipients，contrasts the types and managements of pharmaceutial excipients both here and aborad，supplies the need for the development of the new types. Mehtods：looking up the literature，contrasts the regulations and enforcement，survey the types and quantity of inland pharmaceutial excipients in commend use.Using the resourses of internet and recent maganizes to sum up the develop situations of inland pharmaceutial excipients companies and the development trend. Resu lts and conclutions：Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Pharmaceutial Excipients put in practise is signi f i cative.Permixing pharmaceutial excipients do become the trend of produce.The management and creative of inland pharmaceutial excipients still need improving.

pharmaceutial excipient；situation；development

R197.323

A

1007-8517（2010）22-024-3