0000 河北醫(yī)科大學附屬秦皇島第一醫(yī)院 曹軍麗 張麗嬌 付占昭 胡宗蘭 0

66000 秦皇島市中醫(yī)院 王欣2

066000 秦皇島市衛(wèi)生局 任春振4

063000 唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院 郭志軍5

結(jié)直腸癌浸潤漿膜層后往往發(fā)生肉眼或鏡下的腹膜播散種植，而結(jié)直腸癌的門靜脈轉(zhuǎn)移甚至可發(fā)生Dukes A期，結(jié)直腸癌腹膜播散種植和肝轉(zhuǎn)移是術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要原因，即使采用D4廓清手術(shù)都不能清除潛在的癌細胞腹膜和門靜脈播散[1-5]。近年來腹腔內(nèi)熱灌注化療被應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌的術(shù)后輔助治療，但對其療效的報道存在較大差異，且目前尚缺乏聯(lián)合應(yīng)用生物制劑灌注的相關(guān)報道。本研究基于上述目的設(shè)計，以驗證腹腔熱灌注化療在T4病變結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療中的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2000-03—2003-01我院收治的50例結(jié)直腸癌患者，經(jīng)病理檢查確診并行根治術(shù)，按TNM國際分期(UICC)[6]病理分期為T4病變，采用信封法隨機分為腹腔熱灌注聯(lián)合全身化療組(治療組)26例和全身化療組(對照組)24例。治療組男性14例，女性12例，年齡34～70歲，中位年齡54歲，其中直腸癌15例，結(jié)腸癌11例，高分化腺癌8例，中分化腺癌10例，低分化腺癌8例，Ⅱ期患者11例，Ⅲ

期患者15例；對照組男性13例，女性11例，年齡36～70歲，中位年齡52歲，其中直腸癌13例，結(jié)腸癌11例，高分化腺

癌9例，中分化腺癌9例，低分化腺癌6例，Ⅱ期患者11例，Ⅲ期患者13例，兩組病例臨床資料具有可比性。

1.2 方法 手術(shù)后1個月內(nèi)接受治療。治療前均無腹水，血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查未見明顯異常，KPS評分均＞70分，無化療禁忌證。治療組：全身化療，第1～5天羥基喜樹堿10 mg+第1～3天順鉑20 mg/m2+第1～5天亞葉酸鈣200 mg+第1～5天5-氟脲嘧啶500 mg/m2，3周重復(fù)1次，共化療6周期。腹腔熱灌注治療：在每周期全身靜脈化療的第1、8天，用中心靜脈穿刺針在常規(guī)穿刺部位單點穿刺后拔出內(nèi)針芯，硅膠管留置腹腔內(nèi)，經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管將加熱至42～46℃的0.9%生理鹽水1 500 mL+順鉑60 mg＋IL-2 200萬單位＋干擾素(IFN)600萬單位＋香菇多糖4 mg的混合液灌入腹腔，30 min左右滴完，灌注結(jié)束后腹腔內(nèi)注射地塞米松5 mg、利多卡因2 mL預(yù)防發(fā)熱及減輕腹膜粘連，灌注結(jié)束后封管以備下次使用。灌注結(jié)束后囑患者多次變換體位，以利灌注液充分接觸腹腔臟器及腹膜。灌注前常規(guī)使用格拉斯瓊、胃復(fù)安預(yù)防胃腸道反應(yīng)，灌注后予補液1 500～2 000 mL。觀察：每周復(fù)查血常規(guī)，每2周復(fù)查肝功能及腎功能，每2月復(fù)查腹部CT，出現(xiàn)異常時給予對癥治療。

對照組：采用HDIF方案常規(guī)全身化療，第1～5天羥基喜樹堿10 mg+第1～3天順鉑20 mg/m2+第1～5天亞葉酸鈣200 mg+第1～5天5-氟脲嘧啶500 mg/m2，3周重復(fù)1次，共化療6周期，觀察指標及處理同治療組。

1.3 統(tǒng)計學 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計，計數(shù)資料采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier方法，組間比較采用Log Rank檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腹腔復(fù)發(fā)率及肝轉(zhuǎn)移率 研究結(jié)果表明治療組的腹腔復(fù)發(fā)率及肝臟轉(zhuǎn)移率分別為23.1%和15.4%，明顯低于對照組的50.0%和41.7%，差異有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.048，0.039，表1)。

表1 兩組患者腹腔復(fù)發(fā)率及肝轉(zhuǎn)移率比較

2.2 兩組患者生存率 研究結(jié)果表明治療組的1年、3年、5年生存率分別為92.3%、69.2%和38.5%，高于對照組的91.7%、50.0%和20.8%，差異有統(tǒng)計學意義(P值為0.048，表2)。

表2 兩組患者生存率比較

2.3 不良反應(yīng) 治療組接受腹腔熱灌注化療當天均有不同程度的腹脹、腹痛，少數(shù)有發(fā)熱，24 h后基本自行緩解，未出現(xiàn)腸穿孔、吻合口瘺及化學性腹膜炎等，治療組出現(xiàn)嚴重毒副反應(yīng)(Ⅲ+Ⅳ)12例(46.2%)，其中白細胞下降6例，血小板下降2例，惡心嘔吐4例；對照組出現(xiàn)嚴重毒副反應(yīng)(Ⅲ+Ⅳ)11例(45.8%)，其中白細胞下降6例，血小板下降1例，惡心嘔吐4例，兩組嚴重毒副反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義(P=0.982)。

3 討論

雖然外科手術(shù)方法不斷改進，放療、化療、生物免疫療法和靶向治療不斷有新進展，但結(jié)直腸癌患者的預(yù)后仍未得到明顯改善，其主要原因是術(shù)后腫瘤腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移。癌細胞浸透腸漿膜直接脫落到腹腔和手術(shù)無法徹底切除的微小癌灶是結(jié)直腸癌術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的重要原因[7]。因此防止腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移對改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后和提高生存率有極其重要的意義。近年來腹腔內(nèi)熱灌注化療用于結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療國內(nèi)已有較多報道，取得良好效果[8-10]。國外學者研究也表明腹腔內(nèi)熱灌注化療能提高晚期結(jié)直腸癌患者的生存期[11-13]。

腹腔熱灌注化療是利用熱療和局部化療相結(jié)合的作用，通常選擇水溶性大分子物質(zhì)，這樣藥物通過腹膜-血管屏障緩慢，藥物能更好地保存于腹膜腔內(nèi)。腹腔熱灌注化療可能通過以下幾種機制增強藥物抗腫瘤作用：①高溫本身具有直接抗腫瘤作用。腫瘤細胞具有熱敏感性，41℃高溫可使腫瘤組織內(nèi)形成微血栓，造成組織缺氧、酸中毒、營養(yǎng)缺乏，加速癌細胞凋亡，而對正常細胞沒有影響。②適度的高溫可增強順鉑等特定化療藥物的細胞毒性[14]。③腹腔化療時藥物具有高度區(qū)域選擇性，使腹腔內(nèi)藥物濃度為血漿濃度的400倍，肝及腹膜表面濃度最高[15]，且藥物濃度持久，有利于預(yù)防和治療門靜脈內(nèi)癌細胞和肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶。④熱療能增強抗腫瘤免疫效應(yīng)。一定時間的高溫處理能促使腫瘤細胞暴露腫瘤相關(guān)抗原，腫瘤的免疫原性增強，誘導(dǎo)機體的抗腫瘤的細胞免疫應(yīng)答[16-17]。另有研究表明腫瘤患者外周血T淋巴細胞亞群(T-LS)數(shù)量與功能紊亂造成機體的免疫抑制，T-LS的紊亂可能與機體內(nèi)支持因子(如IL-2)減少有關(guān)[18]，由此外界給予減少的支持因子有利于機體免疫功能的增強，并且干擾素等生物制劑與化療伍用，兩者有協(xié)同作用[19]。

本研究將腹腔局部治療與全身化療聯(lián)合使用，將化療與熱療聯(lián)合應(yīng)用，將殺傷腫瘤細胞與增強機體免疫力相結(jié)合，結(jié)果表明治療組腹腔復(fù)發(fā)率及肝轉(zhuǎn)移率明顯低于對照組，而1年、3年及5年的生存率高于對照組，且毒副反應(yīng)未見明顯增加，差異均具有統(tǒng)計學意義。本研究的腹腔復(fù)發(fā)率及肝臟轉(zhuǎn)移率高于魏志剛等[20]的報告(分別為15%和6.2%)，但低于顧偉瑾[10]的報告(分別為33%和29%)，3年、5年生存率低于關(guān)曉東等[9]的報告(分別為72.3%、52.3%)，但3年生存率高于顧偉瑾[10]的報告(為31%)，以上研究結(jié)果的差異可能與各研究組患者病種、病期、所用化療藥物、熱療方式、病例樣本量、隨訪時間不同等因素有關(guān)。但本對照研究結(jié)果提示結(jié)直腸癌術(shù)后的患者應(yīng)用腹腔熱灌注聯(lián)合全身化療較單純?nèi)砘熌軠p少腹腔復(fù)發(fā)及肝臟轉(zhuǎn)移，提高患者的生存率，是一種安全有效的治療手段，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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