羅輝霞

骨質(zhì)疏松癥是一種系統(tǒng)性骨病，其特征是骨量下降和骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，表現(xiàn)為骨的脆性增加，因而骨折的危險性大為增加。骨質(zhì)疏松癥是一種多因素所致的慢性疾病，其病因與年齡、雌激素下降、營養(yǎng)失調(diào)、肢體廢用、免疫、遺傳、其他疾病 (內(nèi)分泌型和非內(nèi)分泌型)以及某些藥物長期使用有關(guān)。骨質(zhì)疏松類藥物根據(jù)作用機(jī)制可分為骨吸收抑制藥、骨形成促進(jìn)藥和骨礦化促進(jìn)藥?，F(xiàn)對這三大類及其他用于治療骨質(zhì)疏松的藥物進(jìn)行綜述。

1 骨吸收抑制藥

1.1 雌激素 1941年Albrigh根據(jù)骨質(zhì)疏松癥的病情在自然或人工絕經(jīng)后立即加速，提出骨質(zhì)疏松與卵巢功能低下有關(guān)，并開始用雌激素治療骨質(zhì)疏松癥。大量的臨床和實驗研究［1］已證明，雌激素缺乏是絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的首要病因，絕經(jīng)后補充雌激素可以預(yù)防或減少骨量丟失，并能糾正與雌激素不足有關(guān)的其他健康問題，如更年期綜合征等。臨床上根據(jù)根據(jù)患者情況不同，可選用不同的雌激素。如對子宮已切除不需要保護(hù)子宮內(nèi)膜又無雌激素禁忌證的婦女可采用單純雌激素的替代療法可選用雌二醇、尼爾雌醇、結(jié)合雌激素等;對于子宮完整的婦女可采用雌孕激素替代療法，可選用的藥物有諾更寧、諾更律等;對不需要保護(hù)子宮內(nèi)膜或需要雄激素的患者可選用雌、孕、雄激素復(fù)方制劑如利維愛。

1.2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptormodulator，SERM)是一類人工合成的非激素制劑，可以與雌激素受體結(jié)合，選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用。SERM依其結(jié)構(gòu)可分為三苯乙烯類、苯并噻吩類、吲哚類、萘類、苯并吡喃類、呋喃類、吡唑類、四環(huán)類等。三苯乙烯的衍生物:代表為三苯氧胺 (他莫昔芬);二氫萘的衍生物:代表為萘氧啶;苯并噻吩的衍生物:代表為雷諾昔酚。

他莫昔芬是最早人工合成的SERM，能選擇性的與骨細(xì)胞上雌激素受體結(jié)合而抑制骨丟失。雷洛昔芬是第一個被批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的SERM，能夠有效預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松［3］。屈洛昔芬是一個雌激素激動/拮抗的內(nèi)分泌治療新藥，它在化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)上和三苯氧胺非常相似，可使晚期乳腺癌的內(nèi)分泌療效有一定的提高，它對骨骼具有雌激素樣作用，而對子宮內(nèi)膜和乳腺無刺激作用，可使其成為防治骨質(zhì)疏松的理想制劑。阿唑昔芬，其阻止骨質(zhì)流失的活性是雷洛昔芬的30～100倍，且極大地降低了對子宮的刺激作用。

1.3 雙磷酸鹽 雙磷酸鹽 (Diphosphonate，BPs)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其能結(jié)合在礦化的骨骼表面，并在骨吸收時被破骨細(xì)胞所吸收。目前，在臨床使用的BPs藥物包括:第一代的依替膦酸鹽和氯甲雙膦酸鹽;第二代的帕米膦酸鹽、阿侖膦酸鹽和利塞膦酸鹽;第三代的伊苯膦酸和唑來膦酸鹽。第一代屬于不含氮原子的BPs藥物，其抗骨重吸收能力最低;第二、三代屬于含氮原子的BPs藥物，其抗骨重吸收能力是第一代的100～10 000倍。

1.4 降鈣素 降鈣素通過直接與破骨細(xì)胞的受體結(jié)合，快速抑制破骨細(xì)胞的活性，從而發(fā)揮抑制骨吸收的作用?？煞乐构切×簲嗔?、穿孔，增加高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的骨量，抑制低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的骨量減少并維持骨量。對于高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者，降鈣素治療2～3年后骨量增加達(dá)到頂峰，此后繼續(xù)使用降鈣素也同樣存在骨質(zhì)變差的危險。目前能夠人工合成的降鈣素有4種，即鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素、人降鈣素和豬降鈣素，前兩種較為常用。

2 骨形成促進(jìn)藥

2.1 氟制劑 骨質(zhì)疏松癥的氟制劑療法是Rich等 (1961)在美國飲用水含高氟地區(qū)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率低的啟發(fā)下首先提出來的，后來證實氟制劑治療骨質(zhì)疏松癥獲得了正鈣平衡及骨礦化作用增加的結(jié)果。1984年，WHO推薦了氟療法。目前在歐洲氟療法被廣泛地應(yīng)用于治療嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥，近年我國也開始應(yīng)用。臨床上常用的氟化物有氟化鈉、單氟磷酸鹽、腸衣片氟化鈉、緩釋氟化鈉。一氟磷酸二鈉、一氟磷酸谷氨酰胺。氟制劑大劑量 (40mg或50mg氟化鈉)應(yīng)用出現(xiàn)高骨量、高骨折率的矛盾，現(xiàn)已證實連續(xù)3～4年應(yīng)用大劑量氟化物可干擾正常骨質(zhì)礦化，并增加骨脆性。故氟制劑不應(yīng)作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的第一線藥物。提倡低劑量間歇療法，可避免微骨折、關(guān)節(jié)痛和消化道癥狀，且療效更好。

2.2 甲狀旁腺激素及甲狀腺旁激素相關(guān)肽 甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是重要的骨形成促進(jìn)劑。PTH作用于骨、腎和小腸，升高血Ca2+而調(diào)節(jié)鈣磷代謝。血Ca2+水平對PTH分泌負(fù)反饋調(diào)控是維持血Ca2+濃度相對恒定的主要機(jī)制。成骨細(xì)胞膜和腎小管細(xì)胞膜均有PTH受體，能與PTH片段結(jié)合;小劑量PTH［4］激動成骨細(xì)胞膜PTH受體，通過腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，產(chǎn)生骨形成大于骨吸收的效應(yīng);但大劑量PTH通過PTH受體激活磷酯酶C系統(tǒng)，加強破骨細(xì)胞功能，使骨吸收效應(yīng)超過成骨效應(yīng)。PTH可激活腎遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞基膜側(cè)的二氫吡啶敏感的鈣通道，增強管腔側(cè)Na+-Ca2+交換，增加Ca2+的重吸收。

2.3 雄激素和蛋白同化劑 雄激素減少是男性老人發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要原因之一。雄激素可促進(jìn)蛋白質(zhì)和骨膠原的合成，刺激骨形成，雄激素還有保留鈣、磷、鉀等作用［5］，適用于因衰老、臥床及激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松，但因其不良反應(yīng)較大，治療方法和劑量及利弊關(guān)系仍待研究。目前，常用的藥物有睪酮、雙氫睪酮、苯丙酸諾龍及司坦唑醇等。另外，癸酸諾龍還可用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。

2.4 胰島素樣生長因子 胰島素樣生長因子 (insulin-like growth factor，IGF)的血濃度受生長激素的調(diào)控，垂體功能過高時血液中IGF增加，反之則IGF降低。體內(nèi)其他物質(zhì)對IGF亦有調(diào)節(jié)作用，如甲狀旁腺素、雌二醇及骨形態(tài)發(fā)生蛋白等可刺激成骨細(xì)胞產(chǎn)生IGF，而血小板源性生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子及糖皮質(zhì)激素等，則抑制IGF的產(chǎn)生。IGF主要有IGF2Ⅰ和IGF2Ⅱ兩種［6］，都能促進(jìn)成骨細(xì)胞增生、膠原合成和骨礦化的速率，并能抑制內(nèi)生膠原酶的產(chǎn)生而抑制膠原降解，從而能保護(hù)骨基質(zhì)。

3 骨礦化促進(jìn)藥

3.1 鈣制劑 鈣是骨骼形成所必需的微量元素，補充足夠的鈣目的不但在于糾正骨吸收和骨形成過程中的負(fù)鈣平衡，而且是保證骨量提高的物質(zhì)基礎(chǔ)。鈣制劑按其結(jié)構(gòu)可分為無機(jī)鈣、有機(jī)酸鈣和有機(jī)鈣。

3.2 維生素D及其衍生物 維生素D是目前防治骨質(zhì)疏松的一線藥物，能增加消化道對鈣的吸收，刺激骨骼中成骨和破骨細(xì)胞的活性。同時能大幅度降低骨質(zhì)疏松患者的骨折發(fā)生率，據(jù)研究認(rèn)為［7］，這可能與維生素D作用于骨骼中膠原基質(zhì)和骨密度有關(guān)。臨床常用的制劑有維生素D、1.25(OH)2D3、α-維生素D3、骨化三醇及雙氫速變固醇等。為獲得增加鈣吸收、升高血鈣、抑制甲狀旁腺素分泌的協(xié)同作用，鈣劑與維生素D的復(fù)方制劑應(yīng)運而生，如鈣爾奇D、凱思立等。另外，司骨化醇、六氟維生素D尚在研究中。

4 其他用于骨質(zhì)疏松癥治療的藥物

4.1 植物中的活性成分 (1)大豆異黃酮:大豆異黃酮(soybean isoflavones，SI)作為一種植物雌激素，主要存在于大豆及其制品中。SI所含成分與雌激素結(jié)構(gòu)相似，體外測定SI的雌激素活性為雌二醇的10-5～10-3，目前認(rèn)為SI主要通過模擬雌激素作用調(diào)節(jié)骨代謝，產(chǎn)生防治骨質(zhì)疏松的作用。(2)依普拉芬:依普拉芬是一種植物性雌激素類藥物，屬異黃酮衍生物，可直接作用于骨，能抑制骨吸收;并可同時促進(jìn)雌激素刺激甲狀腺釋放降鈣素，兼有雌激素和降鈣素的某些治療作用。依普黃酮具有不良反應(yīng)少、適用范圍廣等優(yōu)點，有望作為防治骨質(zhì)疏松癥的新型有效藥物［8］。 (3)淫羊藿黃酮:其成分能明顯提高大鼠股骨表觀面密度和骨密度，同時降低大鼠骨小梁吸收表面百分率和形成表面百分率，提高骨小梁體積百分率［9］。(4)蛇床子香豆素;其成分被認(rèn)為具有弱的雌激素樣生物作用。蛇床子素［10］通過降低去卵巢大鼠的骨形成和骨吸收，并以抑制骨吸收為主，增加骨量，能有效地防治去卵巢大鼠骨高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松，防止骨質(zhì)丟失，維持骨代謝的平衡。

4.2 鍶制劑 鍶是一種化學(xué)性質(zhì)類似于鈣的元素，低劑量的鍶對成骨細(xì)胞有促進(jìn)作用和對破骨細(xì)胞有抑制作用［11］。雷尼酸鍶是法國Servier公司開發(fā)的骨形成刺激劑，是第一個具有雙重作用機(jī)制的藥物——不僅能夠增加骨的生成而且同時減少骨的破壞。體外研究表明［12］，雷尼酸鍶刺激成骨細(xì)胞的作用與經(jīng)由HEK293細(xì)胞介導(dǎo)的鈣感知受體有關(guān)。臨床研究表明［13］，使用雷尼酸鍶一年以后，能使發(fā)生脊椎骨折的危險性下降52%，而療效較好的利塞膦酸鈉僅有41%，降鈣素為36%。

4.3 護(hù)骨素 護(hù)骨素 (osteoprotegerin，OPG) 是由Simonet等于1997年在對大鼠小腸cDNA分析測序時首次發(fā)現(xiàn)的，其作用［14］是結(jié)合或中和破骨細(xì)胞分化因子，減少前體破骨細(xì)胞的分化及成熟破骨細(xì)胞的活性，抑制骨吸收。Bekker等［15］發(fā)現(xiàn)，對絕經(jīng)期婦女皮下注射重組OPG后，可以抑制骨吸收，提高骨密度。在動物實驗中用人重組OPG治療去卵巢鼠，發(fā)現(xiàn)在OPG血藥濃度增加同時破骨細(xì)胞數(shù)量減少，骨量明顯增加，骨密度、最大負(fù)載、最大強度及彈性模量均增加［16］。Kostenuik等［17］的實驗研究發(fā)現(xiàn)，單獨注射攜帶人重組OPGcDNA的腺病毒可提高循環(huán)OPG水平，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，增加骨密度，逆轉(zhuǎn)卵巢切除鼠的骨質(zhì)丟失，且無明顯肝損害。這為基因治療骨質(zhì)疏松癥提供了依據(jù)。

總之，骨質(zhì)疏松癥是一種多因素、多基因疾病，是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。目前，對骨質(zhì)疏松癥的病因、病理機(jī)制及分子生物學(xué)的深入研究給骨質(zhì)疏松癥的藥物治療提供了很多途徑。關(guān)于藥物治療骨質(zhì)疏松癥的實驗與臨床研究也取得了一定的進(jìn)展。相信隨著對該類藥物研究的不斷深入，將會有更多的藥物被開發(fā)應(yīng)用于臨床。

1 王文華，董春英，陳文君，等.絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松治療方法的探討 ［J］.河北醫(yī)學(xué)，2009，15(9):1006-1233.

2 吳潔，劉忠厚.選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療中作用的研究進(jìn)展 ［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2008，14(11):831-838.

3 Davies GC，Huster WJ，Plouffe L，et al.Adverse events reported by postmenopausal women in controlledtrials with raloxifene ［J］.J Obstet Gynecol，1999，93(4):558-565.

4 Elaena Q，Helen K.Teriparatide:A Review ［J］.Clinical Thearpeutics，2004，26(6):841-848.

5 王凱夫，賈繼峰，劉明輝.老年男性骨質(zhì)疏松及雄激素受體的研究進(jìn)展 ［J］.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2007，3(33):276-278.

6 舒強，董建軍，蔣玲.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與胰島素樣生長因子-Ⅰ、表皮生長因子的關(guān)系 ［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，1999，4(1):28-31.

7 閻峻峰.活性維生素D代謝物治療骨質(zhì)疏松的進(jìn)展 ［J］.華西藥學(xué)雜志，1999，5(14):379-380.

8 聶晶，盧良華，孫軍.預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的有效藥物依普黃銅 ［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2002，19(1):7.

9 陳克明，葛寶豐，馬慧萍，等.淫羊藿總黃酮對切除卵巢大鼠發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的抑制作用 (英文) ［J］.中國臨床康復(fù)，2004，8(26):5681-5683.

10 鮑君杰，謝梅林，周佳，等.蛇床子總香豆素對去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松的影響 ［J］.蘇州大學(xué)學(xué)報 (醫(yī)學(xué)版)，2005，25(3):387-390.

11 楊玲，殷曉進(jìn).鍶與骨礦代謝 ［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2004，3(8):384-387.

12 Naibedya C，Stephen JQ，Olga K，et al.The calcium sensing receptor(CaR)is involved in strontium ranelate-induced osteoblast proliferation ［J］.Bioche Pharmacol，2007，74(3):438-447.

13 陳群，王治倫，劉忠厚.雷尼酸鍶治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2009，15(11):515-517.

14 吳玉潔，邢學(xué)農(nóng).護(hù)骨素和骨質(zhì)疏松癥 ［J］.國外醫(yī)學(xué)-老年醫(yī)學(xué)分冊，2008，29(5):227-229.

15 Bekker PJ，Holloway D，Nakanishi A，et al.The effect of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal woman ［J］.J Bone Miner Res，2001，16(2):348-360.

16 Bolon B，Carter C，Daris M，et al.Adenoviral delivery of osteoprotegerin ameliorates bone resorption in mouse ovariectomy model of osteoporosis ［J］.Mol Ther，2001，3:197-205.

17 Keotenuik PJ，Bolon B，Morony S，et al.Gene therapy with human recombinant osteoprotegerin reverses established osteopenia in ovariectomized mice ［J］.Bone，2004，34(4):656-664.