王澤祥 綜述 劉詩(shī)翔 審校

(云南省昆明市成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,昆明 650032)

缺血后適應(yīng)是一種普遍現(xiàn)象,存在于心臟、腦、肝臟、腎臟和小腸等各種組織,它是組織對(duì)缺氧的耐受,能夠明顯減輕缺血再灌注所導(dǎo)致的損傷?，F(xiàn)今的研究大多局限于心臟方面,其他臟器的研究比較少,本文就腦缺血后適應(yīng)的研究做一綜述。

1 缺血后適應(yīng)的概念

缺血后適應(yīng)(ischemic post-condition)是相對(duì)于先前所提出的缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic precondition)而言,由Zhao等[1]在 2003年提出。他們發(fā)現(xiàn)將犬的左側(cè)冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎 1 h后,給予開通 30 s-結(jié)扎30 s的連續(xù) 3次循環(huán),然后恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流,發(fā)現(xiàn)可以使梗死范圍較對(duì)照者減小 44%,與缺血預(yù)適應(yīng)所導(dǎo)致的梗死范圍減少的程度相當(dāng);同時(shí),組織水腫、缺血區(qū)心肌中性粒細(xì)胞的聚集、反映脂質(zhì)過(guò)氧化指標(biāo)的丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平、使用二氫乙啶(Dihydroethidium,DHE)熒光染色確定的超氧化物陰離子水平等均減少。與缺血預(yù)適應(yīng)相比,這種方法是在冠狀動(dòng)脈再灌注開始時(shí)進(jìn)行短暫、重復(fù)的開通及再閉,隨后恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流,故這種保護(hù)作用被命名為缺血后適應(yīng)。之后,缺血后適應(yīng)在急性心肌梗死患者介入治療中保護(hù)心肌、改善患者預(yù)后的臨床價(jià)值被證實(shí)[2]。由于缺血事件存在太多的不可預(yù)見(jiàn)性,在缺血預(yù)適應(yīng)得不到廣泛臨床應(yīng)用的情況下,缺血后適應(yīng)的研究就顯得頗為重要。后適應(yīng)的干預(yù)時(shí)間在缺血事件發(fā)生以后,這就為臨床治療缺血事件提供了很大的可能性。

2 缺血后適應(yīng)對(duì)腦組織的保護(hù)

2008年,朱榆紅等[3]應(yīng)用線栓法制作大鼠腦缺血/再灌注損傷模型,采用夾閉單側(cè)頸總動(dòng)脈和夾閉雙側(cè)頸總動(dòng)脈的后處理方法,觀察腦梗死體積、神經(jīng)功能及腦血流等指標(biāo),探討缺血后適應(yīng)對(duì)大鼠腦缺血/再灌注損傷的影響,結(jié)果顯示缺血后適應(yīng)能夠明顯減小梗死體積,改善大鼠術(shù)后 1 h神經(jīng)功能評(píng)分,可能與缺血后適應(yīng)調(diào)節(jié)早期再灌注時(shí)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)有關(guān)。Pignataro等[4]報(bào)道體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,缺血后適應(yīng)可減少 50%的梗死灶體積,而在體外實(shí)驗(yàn)中則可以減少 30%。缺血后適應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)程度等同于缺血預(yù)適應(yīng)。但對(duì)受試者的大腦同時(shí)給予缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)產(chǎn)生的保護(hù)作用并沒(méi)有超過(guò)單獨(dú)給予兩種處理。

細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、絲裂原激活的蛋白激酶/MAP激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)和蛋白激酶B(Akt)被認(rèn)為可以延長(zhǎng)缺血后處理過(guò)的大鼠的皮質(zhì)的磷酸化作用。缺血后處理的神經(jīng)保護(hù)作用在淋巴細(xì)胞三磷酸酰肌醇蛋白激酶抑制劑(LY 294002)阻止Akt激活時(shí)才消失,但是否可被 ERK和 P38激活的1,4-二氨基 -2,3-氰基 -1,4-雙(2-氨基苯基硫代)丁二烯 (U0126)或 p38 MAPK抑制劑(SB203580)阻斷則不得而知。而缺血預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用則可被 LY294002、U0126和 SB203580阻止,提示預(yù)處理與后處理所產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制和途徑有所不同。有研究數(shù)據(jù)顯示,缺血后適應(yīng)對(duì)局部缺血再灌注的保護(hù)作用至少部分地依賴 Akt的激活作用。

Domoráková等[5]通過(guò)抗氧化劑銀杏黃酮對(duì)短暫缺血的大鼠模型進(jìn)行后處理,發(fā)現(xiàn)在缺血后不同的時(shí)間給予抗氧化劑,可以抵消缺血后適應(yīng)對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用。李飛等[6]發(fā)現(xiàn)腦缺血后,損傷側(cè)海馬 CA1區(qū)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)自4 h起逐漸增強(qiáng),12 h為著,其表達(dá)增強(qiáng)可能與缺血缺氧所致的缺氧誘導(dǎo)因子表達(dá)增多有關(guān)[7,8]。海馬的局部腦血流(rCBF)降低是血栓性腦缺血時(shí)海馬缺血的直接證據(jù)。缺血后適應(yīng) 12 h內(nèi),伴隨著 rCBF的恢復(fù),海馬的 VEGF表達(dá)逐漸增強(qiáng);但缺血 24 h后,由于 rCBF的恢復(fù)進(jìn)而缺血缺氧程度的改善,故VEGF的表達(dá)減弱。VEGF表達(dá)上調(diào)有利于血管功能的調(diào)節(jié),可能是腦缺血時(shí)抗損傷反應(yīng)的重要表現(xiàn)。

Leconte等[9]用大鼠進(jìn)行大腦中動(dòng)脈的短暫閉塞使之間斷性的缺氧,分別在局部缺血后 1～5 d及第43天用 MRI對(duì)腦損傷進(jìn)行評(píng)估,發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)性因素和它的靶基因,紅細(xì)胞生成素和腎上腺髓質(zhì)激素可能是缺血后適應(yīng)的效應(yīng)物。Ren等[10]通過(guò)夾閉頸總動(dòng)脈 30 min制作腦缺血模型,再行反復(fù)再通和閉塞單側(cè)或雙側(cè)頸總動(dòng)脈完成后適應(yīng)處理,發(fā)現(xiàn)可以降低梗死灶面積且改善行為功能測(cè)試結(jié)果,且能減少氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,FDG)的吸收而降低代謝,減少水腫和血腦屏障的滲漏。

3 缺血后適應(yīng)對(duì)缺血再灌注腦組織保護(hù)作用的機(jī)制

Zhao等[11]在大鼠局灶性梗死模型中,發(fā)現(xiàn)缺血后處理能顯著減少缺血半暗帶區(qū)凋亡細(xì)胞的數(shù)量。卒中后,大腦抗氧化活性減少,由缺血再灌注導(dǎo)致活性氧(SOS)增多,其對(duì)大腦的脂類、蛋白質(zhì)、DNA等的損傷也會(huì)加重。Xing等[12]發(fā)現(xiàn)缺血后適應(yīng)通過(guò)抑制凋亡,保護(hù)神經(jīng)元免受缺血再灌注損傷,原因可能是缺血后適應(yīng)可減少 MDA的產(chǎn)生,同時(shí)增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活性,進(jìn)而顯著減少了缺血在灌注損傷中的神經(jīng)元的凋亡。缺血后適應(yīng)還增加抗細(xì)胞凋亡的 Bcl-2蛋白在線粒體中的表達(dá),抑制凋亡活化基因(Bax)向線粒體中遷移,并抑制細(xì)胞色素 C從線粒體釋放到細(xì)胞液中。而細(xì)胞色素 C在激活半胱氨酸天冬氨酰蛋白酶 -3而導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡的過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。已有研究表明熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)與減少細(xì)胞色素 C從線粒體釋放到細(xì)胞液有關(guān),而缺血后適應(yīng)能提高了皮質(zhì)中的 HSP的含量。

Danielisová等[13]發(fā)現(xiàn)缺血后適應(yīng)可以減少 CA1區(qū)的神經(jīng)元凋亡、增加線粒體 SOD,提示從細(xì)胞膜中釋放的 SOD阻滯了神經(jīng)元凋亡。方芳等[14]報(bào)道,缺血后適應(yīng)能誘導(dǎo)腦缺血耐受,對(duì)腦缺血 -再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用,其保護(hù)作用與促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)蛋白的表達(dá),抑制誘導(dǎo)型一氧化氮舍酶(iNOS)蛋白的表達(dá)有關(guān)。

方芳等[15]觀察后適應(yīng)對(duì)大鼠腦缺血 -再灌注對(duì)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能的影響,發(fā)現(xiàn)后適應(yīng)可抑制Bax、caspase23、p53等蛋白的表達(dá),促進(jìn) bcl22蛋白表達(dá),減輕線粒體的損傷,減少凋亡。因此,后適應(yīng)對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞(m iddle cerebral artery occlusion,MCAO)的大鼠的線粒體保護(hù)作用可能與其減少神經(jīng)元凋亡,抑制 p53、Bax、casepase23表達(dá),增加線粒體Na+-K+ATP酶、Ca2+-ATP酶、SOD活性有關(guān)。羅海蕓等[16]研究表明,樹鼩腦部海馬區(qū)缺血 12 h內(nèi)后適應(yīng),通過(guò)明顯增強(qiáng) VEGF表達(dá)而改善 rCBF。Pateliya等[17]報(bào)道,嗎啡可能通過(guò)激活鴉片受體和鉀離子通道來(lái)對(duì)缺血后的腦組織進(jìn)行保護(hù)。李淑婷等[18]通過(guò)大鼠的缺血后適應(yīng)保護(hù)實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)其能減少基質(zhì)金屬蛋白酶 -9(MMP-9)的表達(dá),縮小梗死體積,減輕腦水腫程度,改善術(shù)后神經(jīng)功能,故認(rèn)為MMP-9下調(diào)可能是缺血后適應(yīng)腦保護(hù)的分子機(jī)制之一。Canistro等[19]報(bào)道自由基清除劑在缺血后適應(yīng)對(duì)蒙古沙鼠的缺血后腦組織的損傷的保護(hù)作用中起到很重要的作用。

腦缺血后適應(yīng)的保護(hù)作用雖沒(méi)有心肌缺血后適應(yīng)研究得透徹,但兩者間還是存在著相似的病理生理過(guò)程,機(jī)制上也存在許多共同之處。在現(xiàn)今的腦缺血性卒中的治療中,早期溶栓治療對(duì)治療效果以及預(yù)后起著重要作用。已有報(bào)道溶栓恢復(fù)腦組織的血流存在時(shí)間窗問(wèn)題,再灌注損傷會(huì)影響溶栓的效果,它可以使處于缺血半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞在腦組織再灌注后死亡[20]。缺血后適應(yīng)為延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗、減輕再灌注損傷提供了可能,它和預(yù)適應(yīng)一樣同是人體內(nèi)的天然保護(hù)機(jī)制,可以通過(guò)多種途徑減輕靶細(xì)胞的損傷、凋亡,同時(shí)縮小梗死面積,在很大程度上給臨床的治療提供了可行的依據(jù)。

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