王 堅(jiān)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,上海 200040)

運(yùn)動(dòng)障礙(dyskinesia)是一種不自主運(yùn)動(dòng),出現(xiàn)兼有肌張力障礙和舞蹈癥的不自主動(dòng)作,伴主動(dòng)隨意運(yùn)動(dòng)減少。目前,國內(nèi)對(duì)之還沒有恰當(dāng)和統(tǒng)一的翻譯,為避免與大概念的運(yùn)動(dòng)障礙(movement disorder)相區(qū)別,習(xí)慣于將帕金森病(PD)患者的 dyskinesia翻譯為“異動(dòng)癥”,而其他情況下的 dyskinesia則翻譯為“運(yùn)動(dòng)障礙”,如“遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙”和“發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙”。

1 運(yùn)動(dòng)障礙(dyskinesia)的分類

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中,臨床容易導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙(dyskinesia)的疾患可分為三類:①左旋多巴導(dǎo)致的異動(dòng)癥(Levodopa-induced dyskinesia,LID),也有學(xué)者認(rèn)為還應(yīng)包括多巴胺受體激動(dòng)劑所導(dǎo)致的異動(dòng)癥;②神經(jīng)阻滯劑(神經(jīng)安定劑)誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙(neuroleptic induced dskinesias,NID),包含神經(jīng)阻滯劑引起的急性反應(yīng)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinesia,TD);③發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal dyskinesia)。

2 左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥

左旋多巴在治療 PD的初期,療效往往非常顯著,稱之為“蜜月期”。經(jīng) 6～8年后,左旋多巴的療效下降,患者可出現(xiàn)多種運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。異動(dòng)癥可出現(xiàn)在劑峰或呈雙相?；颊叨嗤瑫r(shí)伴隨有劑末衰竭、開關(guān)現(xiàn)象、開期延遲或無關(guān)期,患者在關(guān)期可有焦慮、不安、激惹、疼痛、大汗等非運(yùn)動(dòng)癥狀。

典型病例:男性,52歲,PD病程 9年,臨床表現(xiàn)有震顫、僵硬、動(dòng)作遲緩、偏側(cè)起病、服藥有效、漸進(jìn)加重等典型的 PD臨床表現(xiàn);其妹妹亦有 PD?；颊哂?2001年發(fā)病,確診后予以多巴絲肼片(美多芭,0.25 g/片)(1/2片,2次 /d)、鹽酸司來吉蘭片(咪多吡,5 mg/片)(1片,2次/d),多巴劑量逐年增加。2004年使用美多芭(1/2片,3次 /d)、卡左雙多巴控釋片(息寧 ,50mg/200mg/片 )(1/2片 ,3次 /d)、咪多吡(1片,2次/d)。2006年使用美多芭(3/4片,4次 /d)、息寧(1/2片,3次 /d)、咪多吡 (1片,2/d),且出現(xiàn)異動(dòng)和開關(guān)現(xiàn)象。2007年改用美多芭(1/2片,4次 /d)、息寧(1/2片,4次 /d)、鹽酸普拉克索片(森福羅,0.25 mg/片 )(1片,4次 /d)、金剛烷胺(0.1 g/片)(1片,3次/d),異動(dòng)與開關(guān)現(xiàn)象改變不明顯。2009年在原有治療藥物基礎(chǔ)上,將森福羅劑量加大(3片,4次/d)并加恩他卡朋片(珂丹,0.2 g/片)(1/2片,4次 /d),仍然療效不佳。于 2010年6月進(jìn)行紋狀體腦深部電刺激(DBS-STN)手術(shù),術(shù)后異動(dòng)顯著改善,步態(tài)基本正常。

本病例的臨床特點(diǎn)及分析:PD患者起病年齡小者容易出現(xiàn) LID;以左旋多巴起始治療者更容易出現(xiàn)LID;減少多巴制劑、部分以受體激動(dòng)劑替代可以緩解 LID;金剛烷胺可以部分改善 LID;LID常常對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重影響;晚期 LID的藥物治療非常棘手;DBS可以顯著改善 LID。

LID的產(chǎn)生機(jī)制不明,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要是因?yàn)樽笮喟偷陌胨テ?60～90min)短,長期接受多巴制劑治療者紋狀體多巴胺濃度出現(xiàn)大幅、震蕩性波動(dòng),使得突觸后多巴胺能受體受到脈沖式刺激,誘發(fā)異動(dòng)。

目前針對(duì) LID的治療對(duì)策有多種:

(1)減少左旋多巴劑量可改善“劑峰異動(dòng)”,但會(huì)導(dǎo)致關(guān)期延長和少動(dòng)加重。

(2)過去曾經(jīng)推薦使用間斷停藥治療(假日療法),療效不確切,出于安慰下考慮不提倡。(3)增加給藥次數(shù)、減少給藥劑量,臨床難以操作,亦難以奏效。

(4)經(jīng)皮內(nèi)窺鏡胃造瘺,利用可程控的動(dòng)力推進(jìn)泵十二指腸左旋多巴注射新劑型 Duodopa[1]。該治療可以將患者嚴(yán)重關(guān)期從基線的 266 min降至 12個(gè)月后的 30 min。

(5)在 PD的起病初,使用 Stalevo(一種左旋多巴、卡比多巴、恩托卡朋三者的復(fù)方制劑)[2]。STRIDE研究顯示Stalevo(每 3.5 h給藥一次,4次 /d)不能減少或者推遲異動(dòng)的發(fā)生,甚至使得異動(dòng)提前出現(xiàn)?？赡艿脑蚴欠?Stalevo的 PD患者左旋多巴等效劑量高于對(duì)照組。Stalevo的安全問題值得關(guān)注,其導(dǎo)致心肌梗死、前列腺癌和皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)要高于對(duì)照組。

(6)有小樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[3]證實(shí)金剛烷胺可以減輕 LID,仍然需要更多臨床試驗(yàn)的證實(shí)。金剛烷胺的不足之處是作用持續(xù)時(shí)間短。

(7)以普拉克索起始治療 PD可能是一種有效的方法,CALM-PD臨床研究[4]顯示,以普拉克索起始治療的 PD患者,治療 4年后異動(dòng)癥的發(fā)生率為24.5%,而以左旋多巴為起始治療者則為 54%,差異顯著。

(8)以羅匹尼羅起始治療 PD的研究[5]結(jié)果發(fā)現(xiàn)羅匹尼羅誘導(dǎo)的異動(dòng)概率小,且左旋多巴改善運(yùn)動(dòng)功能更好。

(9)雙盲、安慰劑對(duì)照研究[6]顯示氯氮平有控制LID的療效,但仍然需要進(jìn)一步驗(yàn)證。目前此證據(jù)級(jí)別受到多重因素影響,如受商業(yè)因素的影響。

(10)腺苷 A2受體拮抗劑[7]是控制 PD患者的LID最有前景的研究方向。腺苷 A2受體拮抗劑既能改善 PD運(yùn)動(dòng)癥狀,又有神經(jīng)保護(hù)作用和抗異動(dòng)作用。

(11)DBS[8]可以顯著改善 LID癥狀,許多患者感覺 DBS術(shù)后,久違的左旋多巴“蜜月期”又有回來了。DBS術(shù)后,每天關(guān)期可從 6.2 h顯著降低到 2 h、每天無異動(dòng)的開期可從 3.2 h顯著增加到 7.6 h。

3 神經(jīng)阻滯劑誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙

多巴胺能激動(dòng)劑和阻斷劑均可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生,其共性機(jī)制可能與失神經(jīng)支配誘導(dǎo)的(受體)超敏(denervation-induced supersensitivity)有關(guān)[9]。

神經(jīng)阻滯劑、胃復(fù)安或氟哌啶醇等藥物可誘導(dǎo)急性的運(yùn)動(dòng)障礙反應(yīng),通常表現(xiàn)為局灶性(頭頸部、眼肌)或者全身性肌張力障礙,多在使用首劑藥物后2～24 h內(nèi)出現(xiàn),對(duì)抗膽堿能藥物有很好的反應(yīng)。

長期使用神經(jīng)阻滯劑則會(huì)誘導(dǎo)遲發(fā)綜合征(tardive syndrome),包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 (tardive dyskinesia,TD),患者通常表現(xiàn)為口 -面 -舌遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙,常為咀嚼動(dòng)作,具有刻板、重復(fù)和節(jié)律性的特點(diǎn)。其他形式的遲發(fā)癥狀包括遲發(fā)性肌張力障礙(tardive dystonia)和遲發(fā)性靜坐不能(tardive akathisia)。

對(duì) TD的治療[10,11]很困難,而且引起 TD的藥物往往難以撤除,故預(yù)防至關(guān)重要。在臨床中,應(yīng)盡可能使用低劑量的神經(jīng)阻滯劑或改用較少引起 TD的非經(jīng)典神經(jīng)阻滯劑。有關(guān) TD的臨床治療試驗(yàn)證據(jù)缺乏,有報(bào)道使用丁苯那嗪(tetrabenazine)和左乙拉西坦可能奏效。

4 發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙[12]

發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙包括發(fā)作性動(dòng)作誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD)、發(fā)作性非動(dòng)作誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia,PNKD)和發(fā)作性活動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal exercise-induced dyskinesia,PEID)。以往還包括發(fā)作性睡眠誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal hypnogenic dyskinesia),目前傾向于歸類為額葉癲癇,不在此敘述。

發(fā)作性動(dòng)作誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(PKD)是最常見的類型:起病年齡一般在 1～20歲,呈常染色體顯性遺傳;由突然做某種動(dòng)作后誘發(fā)無痛性肌張力障礙,發(fā)作持續(xù)時(shí)間短(常不超過 1 min),發(fā)作時(shí)無意識(shí)喪失,發(fā)作間隙期神經(jīng)科體檢正常;需要除外多發(fā)性硬化、腦血管事件等其他器質(zhì)性腦病。對(duì)卡馬西平、苯妥英鈉有很好的治療反應(yīng)。

發(fā)作性非動(dòng)作誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(PNKD)很少見。常有家族史,病因?yàn)榧±w維形成調(diào)節(jié)基因(myofibrillogenesis regulator-1,MR-1)突變。1～23歲發(fā)病,臨床表現(xiàn)為發(fā)作性的肌張力障礙、舞蹈樣動(dòng)作,或兼而有之,通常持續(xù) 10min～1 h,發(fā)作的誘因多為飲用酒精或咖啡因、應(yīng)激、過度運(yùn)動(dòng)、疲勞、寒冷,睡眠可以預(yù)防和(或)減輕發(fā)作。發(fā)作間隙期神經(jīng)科體檢正常。有效治療是小劑量氯硝西泮。

發(fā)作性活動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(PEID)非常少見。呈常染色體顯性遺傳,與血腦屏障的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體基因突變有關(guān)。好發(fā)于兒童,誘因?yàn)殚L時(shí)間運(yùn)動(dòng)(如行走或者跑步 10～15 min),通常是運(yùn)動(dòng)相關(guān)部位出現(xiàn)肌張力障礙,停止運(yùn)動(dòng)后 10～15min消失。治療可選乙酰唑胺、左旋多巴或苯海索。

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