張 玲 綜述 李焰生 審校

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,上海 200127)

高血壓是復(fù)發(fā)性卒中的重要危險(xiǎn)因素,卒中后血壓在 140/80 mmHg以上的患者相對(duì)于血壓 ＜140/80mmHg的患者,卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)比(HR)為 2.4[1]。在伴有心血管疾病和多種血管危險(xiǎn)因素的患者中,這種風(fēng)險(xiǎn)可能更高。大量臨床研究顯示,降壓藥物在起到降壓作用的同時(shí)也減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。各種降壓藥物在臨床應(yīng)用、指南推薦及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等方面存在不同之處。本文就降壓治療在卒中二級(jí)預(yù)防中的作用予以綜述。

1 高血壓與卒中復(fù)發(fā)

卒中是我國(guó)成人死亡和致殘的首要原因,盡管在預(yù)防治療和管理上有所進(jìn)展,但復(fù)發(fā)性卒中仍是卒中幸存者的主要風(fēng)險(xiǎn)。Cou ll等[2]對(duì)短暫性缺血發(fā)作(TIA)或腔隙性梗死后的患者進(jìn)行隨訪,發(fā)現(xiàn)早期3個(gè)月的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為 17.3%和 18.5%。Hill等[3]對(duì)2 285例有 TIA史的居民進(jìn)行隨訪,第 1年的卒中發(fā)生率為 15.1%,其中高血壓患者校正后的卒中風(fēng)險(xiǎn)更高(HR為 1.54,95%CI為 1.22～1.94)。Dhamoon等[4]針對(duì)既往有缺血性卒中史、年齡≥40歲的患者進(jìn)行研究,結(jié)果顯示卒中復(fù)發(fā)的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)是所有心血管事件的 2倍多,在校正年齡和性別后,5年的致死性和非致死性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為 18.3%。因此,對(duì)卒中應(yīng)采取更為嚴(yán)格的二級(jí)預(yù)防干預(yù)。

有研究表明,任何年齡、性別或種族的高血壓患者,對(duì)于卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防所進(jìn)行的降壓治療均能獲益,有效地控制收縮壓(SP)和舒張壓(DP)可以降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。英國(guó) TIA隊(duì)列研究[5]是一項(xiàng)基于醫(yī)院的前瞻性縱向隊(duì)列研究,結(jié)果顯示 SP每降低 10mmHg和 DP降低 5mmHg,卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)分別減少 28%和 34%,同時(shí)發(fā)現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)與 SP和 DP均存在線性和連續(xù)的關(guān)系。在心臟結(jié)局預(yù)防評(píng)估(Heart Outcomes Prevention Evaluation,HOPE)研究[6]中,約 1 000例既往有腦血管事件患者,接受 5年降壓治療后的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降 32%。心血管健康研究(The Cardiovascular Health Study,CHS)[7]中,在校正年齡、性別、卒中亞型、種族、高血壓、糖尿病、吸煙等多因素后,高血壓水平導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高(HR為 1.42,95%CI為 1.03～1.99)。對(duì) 9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的 Meta分析[8]發(fā)現(xiàn),降壓治療使卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低 28%。

2 降壓治療與卒中二級(jí)預(yù)防的臨床證據(jù)

1990年代,我國(guó)開(kāi)展了卒中后抗高血壓治療研究(PATS)[9]。此研究為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),共納入5 665例患者(平均年齡 60歲),既往均有過(guò)卒中或 TIA史,隨機(jī)接受利尿劑(吲達(dá)帕胺 2.5 mg/d)降壓治療或安慰劑治療,終點(diǎn)為致死及非致死卒中的發(fā)生率。經(jīng) 3年治療,吲達(dá)帕胺組患者較安慰劑組患者的血壓下降 5/2 mmHg,減少致命及非致命卒中 29%(P＜0.001)。國(guó)際多中心的培哚普利防止復(fù)發(fā)性卒中(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study,PROGRESS)研究[10]入選 6 105例卒中后患者,治療組(n=3 051)中,42%接受單用培哚普利(4 mg/d)治療,58%在此基礎(chǔ)上加用吲達(dá)帕胺(2.5mg/d);安慰劑組(n=3 054)中,58%患者給予雙重安慰劑,42%給予單個(gè)安慰劑;平均隨訪 3.9年。與安慰劑組相比,治療組總的卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低 28%,其中缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低24%,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單用培哚普利者的卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)僅降低 5%,而培垛普利與吲噠帕胺合用后,則可減少卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 43%,提示兩種降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用效果好。

PATS試驗(yàn)和 PROGRESS試驗(yàn)均未將血壓水平作為入選標(biāo)準(zhǔn),在非高血壓亞組中,卒中復(fù)發(fā)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低 49%(n=913)和 27%(n=3 189),說(shuō)明降壓治療對(duì)于不伴高血壓的卒中患者也有益處。

依普沙坦和尼群地平卒中二級(jí)預(yù)防效果的比較研究(Morbidity and Mortality After Stroke:Eprosartan versus Nitrendipine in Secondary Prevention,MOSES)[11]為前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn),1 405例有腦血管事件的患者,服用依普沙坦或尼群地平控制血壓,必要時(shí)可服用非 α受體阻滯劑類的其他降壓藥,平均治療 2.5年。結(jié)果顯示兩種藥物的降壓程度相似,但依普沙坦較尼群地平對(duì)腦血管事件復(fù)發(fā)的預(yù)防更為有效,兩者發(fā)病密度比(incidence density ratio,IDR)為 0.75(95%CI為 0.58～0.97,P=0.026)。值得注意的是,該研究中約 65%的復(fù)發(fā)事件為 TIA,與絕大多數(shù)試驗(yàn)所見(jiàn)的復(fù)發(fā)類型比明顯不同,可能與試驗(yàn)主要在全科醫(yī)生中完成有關(guān)。

卒中二級(jí)預(yù)防有效性試驗(yàn)(Prevention Regimen For Effectively Avoiding Second Strokes,PRoFESS)[12]對(duì)20 332例起病 90 d內(nèi)的缺血性卒中患者(年齡≥50歲)隨機(jī)分成替米沙坦治療組和安慰劑組,主要終點(diǎn)事件是卒中的復(fù)發(fā)時(shí)間;隨訪 2.4年后,替米沙坦組首次再發(fā)卒中發(fā)生率8.7%,安慰劑組為 9.2%,差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以上兩項(xiàng)關(guān)于血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)預(yù)防腦血管復(fù)發(fā)事件的研究得出了不同的結(jié)果,原因可能多種。MOSES試驗(yàn)中,依普沙坦組的基線收縮壓與尼群地平組的相比較低,為 150.7mmHg對(duì)152mmHg,因此發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)與尼群地平組相比也相應(yīng)減低,且試驗(yàn)中僅有一小部分患者單獨(dú)使用了依普沙坦。PROFESS試驗(yàn)也是如此,存在基線血壓差異且合并治療多(74%的高血壓患者在基線時(shí)使用了其他降壓藥物),治療期間大批患者脫落。再者,兩項(xiàng)試驗(yàn)的隨訪時(shí)間均較短,也可能影響試驗(yàn)結(jié)果。

Rashid等[13]對(duì)多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行 Meta分析,證實(shí)降壓治療使卒中、心肌梗死和聯(lián)合血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減少 20.5%～25%,致死性卒中減少 24%。Lawes等[14]也得出相近的結(jié)果,降壓治療可降低約三分之一的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3 指南推薦及臨床注意事項(xiàng)

關(guān)于卒中二級(jí)預(yù)防血壓控制的絕對(duì)目標(biāo)值目前尚無(wú)定論,指南[15]推薦卒中二級(jí)預(yù)防的血壓靶目標(biāo)為小于 130/80 mmHg。2003年美國(guó)預(yù)防檢測(cè)評(píng)估與治療高血壓全國(guó)委員會(huì)第七次報(bào)告(JNC7)[16]根據(jù)PROGRESS研究結(jié)果,指出血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs)聯(lián)合噻嗪類利尿劑可以用于腦卒中后預(yù)防。其他指南[15,17]也推薦利尿劑與 ACEIs或 ARBs聯(lián)用預(yù)防卒中復(fù)發(fā)。由于大量研究顯示臨床獲益主要來(lái)自于血壓的降低,故歐洲高血壓指南(ESH/ESC)[18]認(rèn)為各類降壓藥物和合理的聯(lián)合用藥均可用于卒中二級(jí)預(yù)防。對(duì)于血壓 ＞160/90 mmHg或高于目標(biāo)值 20/10 mmHg以上的患者,多數(shù)指南推薦兩種藥物初始治療,且其中一種至少為噻嗪類利尿劑。聯(lián)合用藥具有多重、互補(bǔ)機(jī)制,使用較小劑量的即可產(chǎn)生附加或協(xié)同作用,減少負(fù)性事件發(fā)生[19,20]。Law等[21]證明 2種或 3種藥物聯(lián)合使用具有疊加作用,與單藥治療相比,3藥聯(lián)用在額外降低血壓值的基礎(chǔ)上,還顯著降低了卒中發(fā)生率(63%)和缺血性心臟病(46%),同時(shí)表明聯(lián)合用藥可以減少負(fù)性事件的發(fā)生頻率,提高藥物耐受性。

在卒中二級(jí)預(yù)防中,各類降壓藥物對(duì)心血管預(yù)后作用可能有所差別。新的英國(guó)指南[22]不再推薦 β受體阻滯劑作為高血壓初始藥物治療的首選,因?yàn)楝F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明 β受體阻滯劑對(duì)卒中預(yù)防沒(méi)有顯著性影響。如荷蘭 TIA研究[23]和卒中/TIA后對(duì)阿替洛爾療效的研究(TEST)[24]發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,阿替洛爾不減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。與其他種類降壓藥物相比,β受體阻滯劑降壓效果不佳,降低卒中風(fēng)險(xiǎn)效果也相對(duì)薄弱,且可能增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生率[25,26]。Bangalore等[27]則發(fā)現(xiàn),β阻滯劑使全因死亡率、心血管死亡率和心肌梗死顯著增加(P均 ＜0.0001)。但是考慮到作為聯(lián)合用藥的一部分,β阻滯劑對(duì)伴心絞痛或其他冠脈疾病的患者而言可能是最為受益的[18]。2007美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)高血壓指南[28]和高血壓全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告(JNC7)推薦伴心絞痛、心肌梗死后或心力衰竭的患者優(yōu)先考慮使用 β受體阻滯劑。另外,對(duì)大多數(shù)試驗(yàn)的分析結(jié)果是在 β阻滯劑的基礎(chǔ)上同時(shí)使用了利尿劑,且不同 β阻滯劑之間存在顯著的異質(zhì)性,所以在臨床作用及對(duì)患者預(yù)后的影響可能有所不同,不應(yīng)輕易否定 β受體阻滯劑的降壓地位。

對(duì)于伴糖尿病的卒中患者,腎素 -血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻滯劑不僅對(duì)糖尿病病程進(jìn)展有良好的效果,還能延緩腎小球?yàn)V過(guò)率下降和蛋白尿進(jìn)展,對(duì)2型糖尿病患者具有腎臟保護(hù)作用。Meta分析[29]顯示使用 ACEI或 ARB可使新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)減少 20%～30%。Bakris等[30]對(duì) 1 513例 2型糖尿病伴相關(guān)腎病和高血壓的患者,隨機(jī)給予氯沙坦或安慰劑,隨訪 3.4年后,發(fā)現(xiàn)氯沙坦組能有效減少終末期腎病的發(fā)生率。指南[16,18,28]推薦 RAS阻滯劑作為糖尿病患者的一線用藥,且糖尿病患者血壓應(yīng)控制在130/80 mmHg以下 。

在 TIA或卒中患者中,大約 20%至少一側(cè)頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞[5,31],這部分患者普遍伴有高血壓,且具有相當(dāng)高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于此類患者,因缺乏證據(jù),指南均沒(méi)有具體的降壓推薦。大多數(shù)雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄≥70%的患者存在嚴(yán)重的大腦灌注受損,一旦降壓引起腦灌注壓下降,則可導(dǎo)致分水嶺梗死或側(cè)支循環(huán)受損等[32]。歐洲頸動(dòng)脈外科試驗(yàn)(European Carotid Surgery Trial,ECST)[33]和北美癥狀性頸動(dòng)脈狹窄內(nèi)膜切除試驗(yàn)(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial,NASCET)[34]均為多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),入選不同程度頸動(dòng)脈狹窄的患者。發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄 ＜70%以及單側(cè)頸動(dòng)脈狹窄≥70%的患者,SP和卒中風(fēng)險(xiǎn)之間存在正相關(guān);雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄≥70%的患者,SP則與卒中風(fēng)險(xiǎn)呈在線性負(fù)相關(guān);雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄≥70%的患者,SP在 150 mmHg以下的 5年卒中風(fēng)險(xiǎn)為 64.3%,150mmHg以上的卒中風(fēng)險(xiǎn)為 24.2%(P=0.002)。提示對(duì)這部分患者進(jìn)行強(qiáng)效降壓可能不是很適當(dāng)。

4 各類降壓藥物比較

利尿劑單用常見(jiàn)的不良反應(yīng)是代謝紊亂,包括血鉀、血鈉和血糖異常。INSIGHT試驗(yàn)(International Nifedipine Once-daily Study:Intervention as a Goal in Hypertension Treatment)[35]為隨機(jī)、雙盲、前瞻性大規(guī)模臨床試驗(yàn),納入 7 432例 55～80歲的高血壓患者,隨機(jī)給予長(zhǎng)效硝苯地平 30mg/d或利尿劑(雙氫克尿噻 25mg/d聯(lián)合阿米洛利 2.5mg/d),結(jié)果示利尿劑組代謝性不良事件發(fā)生率遠(yuǎn)高于硝苯地平組。Elliott等[25]對(duì)接受利尿劑或 β受體阻滯劑治療的患者進(jìn)行研究分析,發(fā)現(xiàn)高血糖癥和新發(fā)糖尿病的發(fā)生率比 ACEI或 ARB更常見(jiàn),利尿劑與 β阻滯劑聯(lián)用則使血糖異常更為嚴(yán)重。有研究[36]發(fā)現(xiàn)阿替洛爾與利尿劑聯(lián)用更不利于血糖控制,增加糖化血紅蛋白濃度,新發(fā)糖尿病發(fā)生率高于 ARB與鈣離子拮抗劑(CCB)聯(lián)用。β受體阻滯劑對(duì)糖尿病具有不良代謝作用的原因包括肌糖原分解成葡萄糖途徑被阻斷導(dǎo)致低血糖掩蔽、胰島素抵抗及血脂異常等[37]。然而,β受體阻滯劑存在顯著異質(zhì)性[38],對(duì)代謝影響大不相同。如擴(kuò)血管性 β受體阻滯劑,通過(guò)阻斷 α1腎上腺素受體,舒張血管,減少氧化應(yīng)激,抗炎癥反應(yīng)等機(jī)制,減少周圍血管阻力,增加骨骼肌末梢血流量,提高葡萄糖攝取,增加胰島素敏感性。同時(shí),擴(kuò)血管性 β阻滯劑對(duì)心排出量影響小,且不升高總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

CCB和 ACEI在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示能減少動(dòng)脈粥樣硬化[39]。CCB具較高親脂性,能弱化內(nèi)皮功能障礙,使氧化 LDL正?；?激活 LDL受體,抑制超氧化自由基生成及血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移,還能抑制血小板產(chǎn)生的丙二醛等,具有潛在抗動(dòng)脈粥樣硬化和穩(wěn)定血小板的作用。INSIGHT試驗(yàn)關(guān)于拜新同與利尿劑對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)進(jìn)展的分支研究(IMT-INSIGHT)[40],證實(shí) CCB有減少CIMT傾向,而利尿劑則無(wú)。此外,歐洲拉西地平動(dòng)脈粥樣硬化研究(ELSA)[41]、氨氯地平干預(yù)輕度冠狀動(dòng)脈粥樣硬化研究(PREVENT)[42],對(duì)比氨氯地平和依那普利限制血栓形成試驗(yàn)(CAMELOT)的亞試驗(yàn)[43]均提示 CCB能延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。

已確定腎素 -血管緊張素 -醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的主要最終活性產(chǎn)物血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的危險(xiǎn)因素,而 ACEI可抑制血管緊張素Ⅱ(AⅡ)合成,抗動(dòng)脈粥樣硬化。意大利降低斑塊、高血壓、血脂的研究(PHYLLIS)[44]對(duì) 508例伴無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈粥樣硬化的高血壓和高膽固醇血癥患者進(jìn)行研究,隨機(jī)分別給予福辛普利、雙氫克尿噻、福辛普利加普伐他汀、雙氫克尿噻加普伐他汀,隨訪 2.6年,每年超聲測(cè)定患者的 CIMT。結(jié)果顯示兩種降壓藥物對(duì)血壓的降低程度相同,但服用福辛普利者的 CIMT沒(méi)有增加,而服用雙氫克尿噻者的CIMT有所增加。

交感神經(jīng)系統(tǒng)在心血管疾病的病理生理機(jī)制中起重要作用。不同的證據(jù)表明,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可能是原發(fā)性高血壓的一個(gè)關(guān)鍵性因素。交感神經(jīng)激活的程度與血壓升高的程度相平行,交感神經(jīng)激活除升高血壓外,還可導(dǎo)致心律失常、猝死、胰島素抵抗及高胰島素血癥等[45]。明確能影響交感神經(jīng)系統(tǒng)的降壓藥有 β受體阻滯劑、α受體阻滯劑及作用于中樞的藥物,而 AECI、ARB、CCB和利尿劑等的作用不明。Egan等[46]研究 β受體阻滯劑對(duì)于高血壓患者心血管事件的預(yù)防作用,發(fā)現(xiàn) β阻滯劑能有效降低血壓及心血管事件。目前也有臨床證據(jù)[47,48]顯示西尼地平,能同時(shí)抑制 L型和 N型鈣離子通道,降低或幾乎不影響血漿去甲腎上腺素水平和心率,顯著降壓的同時(shí)也不引起交感神經(jīng)活性增加。

最新的研究血壓變異性是獨(dú)立于血壓平均水平的極為重要的卒中危險(xiǎn)因素,有效控制血壓波動(dòng)性可能是降低血壓水平之外另一個(gè)重要的卒中預(yù)防措施。Rothwell等[49]對(duì) ASCOT-BPLA試驗(yàn)進(jìn)行研究分析,根據(jù)患者每次隨訪時(shí)的多次血壓測(cè)量之間的差值及不同次隨訪間血壓測(cè)量的差值判斷血壓的變異度。結(jié)果提示,長(zhǎng)期(隨訪間)血壓變異性的增加是TIA后卒中風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子,患者的平均血壓水平相當(dāng),但存在較高的 SP變異性者的卒中風(fēng)險(xiǎn)是較低者的 5倍。提出血壓變異性可解釋氨氯地平組與阿替洛爾組間卒中和冠脈事件預(yù)后的明顯差異,而不能用平均血壓或其他危險(xiǎn)因素的改變解釋。ASCOT-BPLA試驗(yàn)中對(duì)于24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)降壓療效的分析以其他研究[50]的結(jié)果提示,CCB減小短期個(gè)體間血壓變異性,而且在動(dòng)物試驗(yàn)中也得到了相同結(jié)果[51,52]。Webb等[53]對(duì)各類降壓藥物進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn) CCB顯著降低 SP變異性(成交量變異率為 0.81,95%CI為 0.76～0.86,P＜0.0001),而ACEI、ARB和 β受體阻滯劑則增加血壓變異性(成交量變異率為 0.76,95%CI為0.67～0.85,P＜0.0001)。在常用 5類降壓藥物中,CCB作用時(shí)間持久,減少血壓波動(dòng),降低 SP變異性作用最強(qiáng)。也有證據(jù)表明,CCB和小劑量利尿劑對(duì)于人類動(dòng)脈系統(tǒng)具有生理學(xué)功效,有望減小個(gè)體間血壓變異性。

5 結(jié) 語(yǔ)

總之,降壓藥物對(duì)于卒中二級(jí)預(yù)防的作用主要得益于血壓值的降低,但在選擇降壓藥物或聯(lián)合治療時(shí),還須結(jié)合患者的個(gè)體差異、藥物使用的臨床注意事項(xiàng)及作用機(jī)制等因素,以期達(dá)到長(zhǎng)期、平穩(wěn)降壓,最大限度的降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)使藥物不良反應(yīng)降至最低。

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