歐紅葉

(重慶師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)編輯部,重慶 沙坪壩 400047)

量子點(diǎn)即半導(dǎo)體納米晶,自1998年以來(lái)被廣泛地應(yīng)用于生物標(biāo)記[1].量子點(diǎn)具有高量子效率、高消光系數(shù)、激發(fā)光譜寬且連續(xù)、對(duì)稱(chēng)且窄的發(fā)射光譜、發(fā)射光的顏色隨粒徑變化、光化學(xué)穩(wěn)定性好等特點(diǎn),可用于多種標(biāo)記物的同時(shí)檢測(cè),與傳統(tǒng)的同位素和熒光染料相比具有不可比擬的優(yōu)勢(shì)[2].隨著研究的逐步深入,作為生物標(biāo)記物的量子點(diǎn),成為分析科學(xué)中一個(gè)新興的、前沿的、最為活躍的研究領(lǐng)域.在過(guò)去的 10年中,關(guān)于量子點(diǎn)的制取及其作為熒光標(biāo)記物在生物領(lǐng)域的應(yīng)用都進(jìn)行了大量的研究.如 CdE(E=S,Se,Te),尤其 CdSe量子點(diǎn)及其核殼結(jié)構(gòu)是生物標(biāo)記研究中最活躍的發(fā)光材料,但是含鎘重金屬離子的量子點(diǎn)所具有的毒性使其在未來(lái)的生物、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等應(yīng)用中存在著隱患,因此,開(kāi)發(fā)新的無(wú)鎘量子點(diǎn)作為基質(zhì)材料用于生物熒光標(biāo)識(shí)是解決以上問(wèn)題的關(guān)鍵.過(guò)渡離子摻雜的 ZnS、ZnSe量子點(diǎn)在基質(zhì)選擇上迎合了綠色環(huán)保的要求,同時(shí)基質(zhì)半導(dǎo)體材料的帶隙與摻雜的過(guò)渡離子激發(fā)態(tài)的能級(jí)具有較大的差異,所以獲得能量低于基質(zhì)體材料帶邊(ZnSe:470 nm,ZnS:337 nm)的發(fā)光 (如藍(lán)、綠、黃、橘紅色)是完全可能的.而且由于過(guò)渡離子摻雜的量子點(diǎn)的發(fā)光機(jī)制與量子點(diǎn)本身的發(fā)光機(jī)制不同,它所產(chǎn)生的大斯托克斯平移能夠阻止由于 Forster能量傳遞或再吸收所引起的量子點(diǎn)發(fā)光的自猝滅.所以,過(guò)渡離子摻雜 ZnS、ZnSe量子點(diǎn)的優(yōu)越性迎合了當(dāng)前用于生物標(biāo)記發(fā)光材料的需求,相信將會(huì)在未來(lái)的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域大有作為.

1 量子點(diǎn)作為熒光生物標(biāo)記物的優(yōu)越性以及研究進(jìn)展

目前有 4類(lèi)材料可用作生物標(biāo)記:1)具有光學(xué)活性的金屬納米粒子;2)有機(jī)熒光材料;3)發(fā)光量子點(diǎn);4)納米復(fù)合材料.納米金屬離子一般不穩(wěn)定,表面活性使它們很容易團(tuán)聚,雖然加入反絮凝劑或表面活性劑可以避免這種團(tuán)聚,但它的使用仍受到一定的限制;有機(jī)熒光材料發(fā)光譜較窄、熒光特征譜較寬,很難同時(shí)激發(fā)多種組分和區(qū)分不同探針?lè)肿拥臒晒?不易同時(shí)檢測(cè)多種組分,而且其光化學(xué)穩(wěn)定性差,易光漂白與光解,發(fā)出熒光光子平均數(shù)量少,光解產(chǎn)物會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生殺傷作用;量子點(diǎn)能多色標(biāo)記,發(fā)光強(qiáng)度高,光化學(xué)穩(wěn)定性好,周期長(zhǎng),可持續(xù)幾小時(shí),但是由于量子點(diǎn)大比表面積使得其有很多的表面態(tài),降低了量子點(diǎn)的發(fā)光效率;核殼結(jié)構(gòu)[3]的納米晶體復(fù)合粒子結(jié)構(gòu)能有效限制對(duì)核的激發(fā),防止由于量子點(diǎn)的高表面區(qū)所帶來(lái)的低發(fā)光效率,對(duì)光化學(xué)降解也有一定的抑制作用.因此具有核殼結(jié)構(gòu)的納米復(fù)合粒子是目前生物標(biāo)定的主流.因此,在過(guò)去的 10年中,關(guān)于量子點(diǎn)的制取及其作為熒光標(biāo)記物在生物領(lǐng)域的應(yīng)用都進(jìn)行了大量的研究,尤其 CdSe量子點(diǎn)及其核殼結(jié)構(gòu)是生物標(biāo)記研究中最活躍的發(fā)光材料.

在量子制取方面,1996年,Hines等人合成了 ZnS包覆的 CdSe量子點(diǎn),其在室溫下的熒光產(chǎn)率比未被包覆的 CdSe量子點(diǎn)相比獲得顯著提高.Dabbousi等人[3]在此基礎(chǔ)上,將其制備好的單分散的 CdSe納米顆粒表面包覆了一層 ZnS,將其量子產(chǎn)率提高到 30%～50%.近來(lái),Peng等人[4]對(duì)傳統(tǒng)的合成方法進(jìn)行了改進(jìn),他們用 CdO作為原料,一步合成了高熒光產(chǎn)率的 CdS、CdSe、CdTe納米晶體.相對(duì)于傳統(tǒng)的核/殼納米微粒,該方法合成的量子點(diǎn)在不進(jìn)行表面包覆的情況下也具有非常高的量子產(chǎn)率,而且為量子點(diǎn)的合成提供了一條綠色的通道,所以是目前在有機(jī)體系中能夠合成的單分散較好、光化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、量子效率較高的量子點(diǎn),這為量子點(diǎn)在生物標(biāo)識(shí)中的應(yīng)用打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ).同時(shí),關(guān)于它的最終應(yīng)用,量子點(diǎn)標(biāo)記技術(shù)在動(dòng)物體內(nèi)的研究也在最近 10年取得了相當(dāng)大的進(jìn)展.1998年,Alivisatos和 Nie兩個(gè)研究小組分別將量子點(diǎn)作為生物探針,并且應(yīng)用于活細(xì)胞體系,他們解決了如何將量子點(diǎn)溶于水溶液,以及量子點(diǎn)如何通過(guò)表面的活性基團(tuán)與生物大分子偶聯(lián)的問(wèn)題.Alivisatos等人[1]報(bào)道是通過(guò)靜電引力、氫鍵作用或特異的配體 -受體相互作用將生物分子結(jié)合在量子點(diǎn)的表面.他們采用兩種大小不同的量子點(diǎn)標(biāo)記3T3小鼠的成纖維細(xì)胞,一種發(fā)射綠色熒光,一種發(fā)射紅色熒光,并且將發(fā)射紅色熒光的量子點(diǎn)特異地標(biāo)記在F2肌動(dòng)蛋白絲上,而發(fā)射綠光的量子點(diǎn)與尿素和乙酸結(jié)合,這樣的量子點(diǎn)與細(xì)胞核具有高親和力,并且可以同時(shí)在細(xì)胞中觀(guān)察到紅色和綠色的熒光.Nie等人[2]則通過(guò)巰基乙酸中的巰基與量子點(diǎn)表面的 Zn原子結(jié)合,游離的羧基一方面使量子點(diǎn)具有可溶性,另一方面可與不同的生物分子(例如蛋白質(zhì)、多肽、核酸等)共價(jià)結(jié)合.他們將轉(zhuǎn)鐵蛋白與量子點(diǎn)共價(jià)交聯(lián),在受體介導(dǎo)下發(fā)生內(nèi)吞作用,即可將量子點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn) HeLa細(xì)胞中,說(shuō)明連接了量子點(diǎn)的轉(zhuǎn)鐵蛋白仍然具有生物活性.這兩個(gè)研究小組的研究成果掀起了量子點(diǎn)在生物醫(yī)學(xué)上應(yīng)用的高潮.

在此基礎(chǔ)上,科學(xué)家們掀起了進(jìn)一步把量子點(diǎn)用于動(dòng)物的活體的研究.2002年,Akerman等人[4]用可減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)非特異性吞噬的PEG(聚乙二醇)包裹 CdSe/ZnS量子點(diǎn)后,將上述量子點(diǎn)經(jīng)尾靜脈注射,特異性地標(biāo)記了裸鼠的肺血管和 MDA-MB-435人乳腺癌異種移植腫瘤血管,實(shí)現(xiàn)了量子點(diǎn)在動(dòng)物活體中的標(biāo)記.2003年,Larson將水溶性的 CdSe/ZnS量子點(diǎn)經(jīng)尾靜脈注射給小鼠,通過(guò)雙光子掃描顯微鏡觀(guān)察到皮下毛細(xì)血管高清晰度的三維影像及每分鐘640次的毛細(xì)血管搏動(dòng),這是繼 Akerman等人在小鼠體內(nèi)用量子點(diǎn)標(biāo)記肺血管及腫瘤血管后的又一次動(dòng)物體內(nèi)量子點(diǎn)熒光顯像[1].這種高分辨率和高信噪比的量子點(diǎn)標(biāo)記圖像用多光子顯微鏡觀(guān)察,論文發(fā)表后曾引起巨大震動(dòng).由于量子點(diǎn)熒光顯像這一新技術(shù)目前僅在體外或小動(dòng)物(鼠)體內(nèi)進(jìn)行,而且需采用雙光子掃描顯微鏡來(lái)觀(guān)察,僅能觀(guān)察到皮下幾百微米的亞細(xì)胞分辨率的影像,對(duì)于大動(dòng)物(狗、豬等)及其體內(nèi)深器官尚無(wú)法觀(guān)察.但是,Kim等人[5]在2004年將CdSe量子點(diǎn)注射到鼠的前肢皮下和豬的腹股溝皮下,觀(guān)察到量子點(diǎn)可被引流到前哨淋巴結(jié),依靠鹵素光源激發(fā) CdSe量子點(diǎn)發(fā)出的近紅外線(xiàn),用 CCD相機(jī)獲取信號(hào),使前哨淋巴結(jié)顯像.這為大動(dòng)物顯像及在臨床手術(shù)中準(zhǔn)確切除腫瘤和受侵犯淋巴結(jié)提供了新方法[6],也為病理診斷提供了依據(jù).雖然量子點(diǎn)目前尚未用于病理組織切片中,但其在細(xì)胞及活體中的應(yīng)用為以后將量子點(diǎn)用于病理診斷奠定了基礎(chǔ).

以上的研究結(jié)果說(shuō)明,隨著制備技術(shù)的不斷提高,量子點(diǎn)必將成為最有潛力的熒光標(biāo)記材料,尤其在活細(xì)胞和活體動(dòng)物標(biāo)記上.CdE量子點(diǎn)已經(jīng)能夠應(yīng)用于生物標(biāo)記,而且是一種比較好的生物標(biāo)記材料.但是 CdE量子點(diǎn)含有有毒的重金屬離子鎘,它對(duì)活體細(xì)胞可能產(chǎn)生的毒副作用受到了越來(lái)越多的研究人員的關(guān)心.2003年,Derfus等人[7]在體外將 TOPO包裹的 CdSe量子點(diǎn)與肝細(xì)胞共同培養(yǎng),發(fā)現(xiàn) CdSe量子點(diǎn)對(duì)肝細(xì)胞有一定的毒性作用,抑制了它們的活性,同時(shí)研究人員也證實(shí)量子點(diǎn)的毒性同其代謝過(guò)程中釋放的 Cd有密切關(guān)系.Kirchner等人[8]研究了CdSe/ZnS核殼結(jié)構(gòu)量子點(diǎn)對(duì)細(xì)胞的毒性作用,同樣發(fā)現(xiàn)量子點(diǎn)釋放到外環(huán)境中的 Cd可以對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用.2005年,Lovric等人發(fā)現(xiàn) CdTe量子點(diǎn)可以引起細(xì)胞染色質(zhì)凝聚和細(xì)胞膜空泡變,從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡,濃度達(dá)到 10 g/L時(shí)即可對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生明顯的毒性作用,試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)小的發(fā)綠色熒光帶有正電荷的量子點(diǎn)比體積較大的發(fā)紅色熒光電中性的量子點(diǎn)具有更加顯著的細(xì)胞毒作用.綜上所述,我們認(rèn)為 CdE量子點(diǎn)通過(guò)其釋放到環(huán)境中的重金屬離子會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生一定的毒副作用,從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng).因此,開(kāi)發(fā)新的無(wú)鎘量子點(diǎn)作為基質(zhì)材料用于生物熒光標(biāo)識(shí)是必然的發(fā)展方向.

2 過(guò)渡離子摻雜的 ZnS、ZnSe量子點(diǎn)相的本質(zhì)優(yōu)越性及研究進(jìn)展

過(guò)渡離子(Mn、Cu)摻雜的 ZnS、ZnSe量子點(diǎn)首先從基質(zhì)材料的選擇方面迎合了綠色環(huán)保的需求,除了它的低毒性,摻雜量子點(diǎn)還能克服非摻雜量子點(diǎn)的很多本質(zhì)缺點(diǎn).比如:摻雜的量子點(diǎn)的發(fā)光機(jī)制與量子點(diǎn)本身的發(fā)光機(jī)制不同,它所產(chǎn)生的大斯托克斯平移能夠阻止在非摻雜量子點(diǎn)中由于 Forster能量傳遞或再吸收所引起的量子點(diǎn)發(fā)光的自猝滅;摻雜量子點(diǎn)具有更好的熱穩(wěn)定性和光化學(xué)穩(wěn)定性.同時(shí),從發(fā)射光的能量看,量子點(diǎn)基質(zhì)半導(dǎo)體材料的帶隙與摻雜的過(guò)渡離子激發(fā)態(tài)的能級(jí)具有較大的差異,再加上量子點(diǎn)的發(fā)光能量隨著粒徑的大小而變化,所以,以ZnSe(帶邊 :470 nm)、ZnS(帶邊 :337 nm)為基質(zhì)材料獲得低于帶邊的一系列的發(fā)光(如藍(lán)、綠、黃、橘紅色)是完全可能的.因此,制備高效的、穩(wěn)定的過(guò)渡金屬摻雜量子點(diǎn)一直是研究者努力的方向.早在1994年,Bhargava等人[9]就首次報(bào)道了錳摻雜的 ZnS納米超微粒,發(fā)現(xiàn)過(guò)渡離子Mn2+的摻雜使得發(fā)光效率得到有效提高,并且他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)示著摻雜量子點(diǎn)將是一種新型的高效的發(fā)光材料.然而將過(guò)渡離子摻雜的量子點(diǎn)應(yīng)用于生物標(biāo)識(shí)是近兩年才涌現(xiàn)出來(lái)的新想法.Peng等人[10]在2005,2006和 2007年連續(xù)報(bào)道了在有機(jī)相中用高溫分解方法首次提出用晶體成核與生長(zhǎng)退耦合技術(shù)合成的制備 Cu:ZnSe和 Mn:ZnSe量子點(diǎn).一般情況下,高溫分解的方法所制備的量子點(diǎn)尺寸較小且比較均勻,而且通過(guò)控制反應(yīng)溫度來(lái)控制晶體生長(zhǎng)增加了實(shí)驗(yàn)的可操作性,為一次性制備不同粒徑的量子點(diǎn)并且有效地控制過(guò)渡離子的摻雜創(chuàng)造了良好的條件.但是傳統(tǒng)的合成摻雜量子點(diǎn)的方法是將摻雜材料與基質(zhì)材料同時(shí)加入到反應(yīng)器中在同一溫度下進(jìn)行反應(yīng),這往往會(huì)導(dǎo)致?lián)诫s不均勻或根本沒(méi)有摻雜進(jìn)去的情況,使得制備出的摻雜量子點(diǎn)質(zhì)量不高.Peng等人提出的利用晶體成核與生長(zhǎng)退耦合技術(shù),解決了傳統(tǒng)合成量子點(diǎn)方法的局限性并制備出了高效、穩(wěn)定的適合于生物熒光標(biāo)記的量子點(diǎn).他們的制備方式具體的分為晶核摻雜和生長(zhǎng)摻雜.在生長(zhǎng) ZnSe:Mn時(shí),既可選擇晶核摻雜也可選擇生長(zhǎng)摻雜,但是從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看,用晶核摻雜生長(zhǎng)的量子點(diǎn)效率明顯高于用生長(zhǎng)摻雜的量子點(diǎn).他們所合成的 Mn:ZnSe量子點(diǎn)具有尺寸小(7～8 nm),穩(wěn)定性好(空氣中紫外光連續(xù)照射穩(wěn)定存放 25 d以上),量子產(chǎn)率高(約為 40%)等特點(diǎn).但是,在量子點(diǎn)用于生物標(biāo)記之前,在水性生物條件下必須具有 3種特性:有效的熒光性、膠質(zhì)穩(wěn)定性、低的非特異性吸.用于生物標(biāo)記的量子點(diǎn),在有機(jī)體系中合成量子點(diǎn)表面是疏水的,然而用作熒光標(biāo)記的量子點(diǎn)必須是水溶性的,因此在與生物分子偶聯(lián)之前,必須先將其表面用一定的雙功能基團(tuán)修飾,使其具備一定的水溶性同時(shí)又能與生物分子偶聯(lián).目前,主要有以下幾種途徑解決量子點(diǎn)水溶性的問(wèn)題:

1)利用其表面負(fù)電荷和帶有正電荷的生物分子通過(guò)靜電吸附作用進(jìn)行連接,完成熒光量子點(diǎn)從疏水到親水的相轉(zhuǎn)變,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)生物分子的標(biāo)記.如二氫硫辛酸[11].

2)通過(guò)表面配體交換.主要是利用 Zn、Cd等原子與 S原子之間有效的鍵合作用,巰基化合物取代量子點(diǎn)表面原有的有機(jī)配體,使其從疏水性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性,然后借助另一端的功能團(tuán)與生物分子進(jìn)行耦聯(lián).如巰基化合物、帶有巰基的二硫蘇糖醇(DTT)和 2,3-二巰基順丁烯二酸作為交換配體[12].

3)通過(guò)硅烷化處理對(duì)量子點(diǎn)表面進(jìn)行修飾.在量子點(diǎn)外包覆一層硅烷化試劑,以此來(lái)增加量子點(diǎn)的水溶性,其熒光性質(zhì)和穩(wěn)定性比較理想,并且通過(guò)外層硅烷化試劑的末端所帶不同的官能團(tuán) (—NH2、—SH、—COOH等),可以與不同的生物分子進(jìn)行連接,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)生物分子的標(biāo)記[13].

4)通過(guò)親疏水相互作用實(shí)現(xiàn)相轉(zhuǎn)移.通過(guò)親疏水相互作用在其表面的單層配體外形成雙層或多層配體,將量子點(diǎn)直接包埋入聚合物球的空腔或形成的疏水腔中,如 PEG-PE(聚合磷脂酰乙醇胺)等[14].

由于摻雜量子點(diǎn)表面的 Zn與 S具有有效的鍵合作用,從而通過(guò)表面配體交換來(lái)獲取水溶性的量子點(diǎn)是完全可行的.因此,他們選擇第二種方式用所合成的量子點(diǎn)表面經(jīng) MPA水溶性修飾后,做了初步探測(cè)性實(shí)驗(yàn).他們用鏈接了抗生素蛋白的 Mn:ZnSe量子點(diǎn)很好地識(shí)別了涂在玻璃載波片的 “UA”形的生物素樣本,預(yù)示著過(guò)渡離子摻雜的量子點(diǎn)在生物標(biāo)記領(lǐng)域中具有巨大的研究及應(yīng)用潛能.并且他們用所合成的量子點(diǎn)表面經(jīng) MPA水溶性修飾后,做了初步探測(cè)性實(shí)驗(yàn).另外,他們用鏈接了抗生素蛋白的 Mn:ZnSe量子點(diǎn)很好地識(shí)別了涂在玻璃載波片的 “UA”形的生物素樣本,預(yù)示著過(guò)渡離子摻雜的量子點(diǎn)在生物標(biāo)記領(lǐng)域中具有巨大的研究及應(yīng)用潛能.

3 結(jié)語(yǔ)

量子點(diǎn)最有前途的應(yīng)用領(lǐng)域是在生物體系中作為熒光探針.目前研究最多的 CdSe量子點(diǎn)在熒光標(biāo)記方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),但是鎘(Cd)元素對(duì)機(jī)體存在潛在毒性,雖然在某些生物應(yīng)用中,如顯像所用材料[5]含 Cd劑量比其毒性劑量大大減小,然而對(duì)機(jī)體是否有長(zhǎng)期毒性仍有待研究.過(guò)渡離子(Mn、Cu)摻雜的 ZnSe、ZnS量子點(diǎn)從基質(zhì)材料的選擇方面迎合了綠色環(huán)保的需求,然而,它在生物標(biāo)識(shí)方面的研究仍處在初期,獲得穩(wěn)定、高效、水溶性較好的量子點(diǎn),并且適當(dāng)選擇配體解決其生物偶聯(lián)等問(wèn)題對(duì)進(jìn)行熒光標(biāo)記的研究具有重大的意義.

基質(zhì)半導(dǎo)體材料(ZnSe)的帶隙與摻雜的過(guò)渡離子激發(fā)態(tài)的能級(jí)具有較大的差異,所以獲得能量低于基質(zhì)體材料帶邊(ZnSe:470 nm)的發(fā)光(如綠、黃、橘紅色)是完全可能的.而且由于過(guò)渡離子摻雜[15-16]的量子點(diǎn)的發(fā)光機(jī)制與量子點(diǎn)本身的發(fā)光機(jī)制不同,它所產(chǎn)生的大斯托克斯平移能夠阻止由于 Forster能量傳遞或再吸收所引起的量子點(diǎn)發(fā)光的自猝滅,這對(duì)生物芯片及基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的研究十分有用.

過(guò)渡離子摻雜的量子點(diǎn)完全可以避免由于重金屬離子給生物體帶來(lái)的潛在危害,合成穩(wěn)定的、高效的、水溶性的摻雜量子點(diǎn)迎合了當(dāng)前用于生物標(biāo)記發(fā)光材料的需求.相信將會(huì)在未來(lái)的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域大有作為.

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