王璐寧

中國(guó)糖尿病患病率日益增加，2008年在全國(guó)14個(gè)省市內(nèi)進(jìn)行的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，20歲以上人群糖尿病總患病率已達(dá)9.7%，其中60歲以上患病率最高，為20.4%[1]。老年糖尿病患者常合并有動(dòng)脈粥樣硬化、慢性腎功能損害等疾病，多數(shù)同時(shí)服用多種藥物，這就需要有一種既能平穩(wěn)降低血糖，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)又能不影響肝腎功能的理想降糖藥。糖適平（gliquidone）是德國(guó)Boehringer-Ingelheime公司開發(fā)的第二代磺脲類口服降血糖藥—格列喹酮。本文對(duì)糖適平的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、臨床應(yīng)用、劑量與用法、不良反應(yīng)作以綜述。

1 藥代動(dòng)力學(xué)

糖適平口服后幾乎全部迅速吸收，1h后血藥濃度即達(dá)高峰，在肝臟內(nèi)很快代謝，半衰期僅為1.5h，在磺脲類降糖藥中是最短的（格列吡嗪為4h 、格列美脲為5～9h、格列本脲為10h），而后其血漿水平很快下降，8h后血藥濃度已很低。該藥主要分布在肝、脾、血液和胃腸道，不能通過血腦屏障[2]。因藥物95%以上不經(jīng)過腎臟排泄而通過膽管進(jìn)腸道，最后從糞便排出體外，代謝產(chǎn)物也幾乎不從腎臟途徑排泄，正常人與腎損傷的糖尿病患者對(duì)糖適平的排泄無(wú)差異，在腎小球?yàn)V過率＜60ml/min時(shí)仍可服用。龔燕平等臨床觀察表明糖適平對(duì)于血肌酐＜133μmol/L的老年糖尿病患者是一種理想的降糖藥，療效顯著，不加重腎臟損害，安全性好[3]。肝臟內(nèi)催化分解糖適平的酶分布很廣且活力很強(qiáng)，在慢性肝病如肝硬化患者體內(nèi)，此藥代謝分解未見減慢。對(duì)膽汁阻塞的病人其血漿糖適平水平與正常志愿者相同，此時(shí)腎臟對(duì)糖適平代謝產(chǎn)物的排泄產(chǎn)生代償性增多，但肝功能嚴(yán)重破壞者，肝糖生成能力下降，可能會(huì)增加發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)，因此對(duì)有嚴(yán)重肝損害患者，以不用任何磺脲類降糖藥為妥[4]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 降糖療效 1993年在北京協(xié)和醫(yī)院池芝盛教授指導(dǎo)下進(jìn)行的多中心臨床觀察糖適平療效，認(rèn)為糖適平對(duì)2型糖尿病治療療效肯定，作用溫和，藥物使用劑量范圍大，易耐受，毒性及副作用很少，為治療初發(fā)及輕型2型糖尿病，特別是老年糖尿病患者的首選藥物[5]。國(guó)內(nèi)劉國(guó)良的研究顯示，單用糖適平可使FPG下降25%，PPG下降約33%，HbA1c 下降23%；而單用二甲雙胍組則分別為18%、29%、17%；如與二甲雙胍合用，上述指標(biāo)分別下降37%、45%、31%（P均＜0.05）[4]。李秀鈞等應(yīng)用糖適平治療271例2型糖尿病后評(píng)價(jià):糖適平治療5～7個(gè)月的病人空腹及餐后血糖較治療前平均降低21.48%和25.41%[7]。劉穎耿等應(yīng)用糖適平降血糖并與優(yōu)降糖劑量做以比較，得出糖適平與優(yōu)降糖劑量比值為1.43片:1片[8]。

2.2 使用劑量和方法 糖適平的劑量與降糖效應(yīng)呈正相關(guān)關(guān)系，絕大多數(shù)患者用量在30～180mg/d就能達(dá)到滿意的血糖控制。餐前口服，一般從小劑量開始，通常每日可遞增15mg至最佳劑量。印小紅研究表明糖適平用量大于180mg/d后再增加劑量對(duì)血糖的影響較小[9]。鄧尚平等認(rèn)為在對(duì)糖適平一般劑量反應(yīng)差的糖尿病患者中，有80%以上的病人加大藥物劑量（210～270mg/d）可能增加效果，使血糖得到較好的控制，并無(wú)更多的低血糖發(fā)生[10]。

在使用方法上，黃斌等認(rèn)為睡前注射中長(zhǎng)效胰島素（0.2～0.4u/kg）,餐前口服糖適平既能有效控制空腹血糖，使夜間β細(xì)胞處于休息狀態(tài)，又能增加內(nèi)源性胰島素分泌，增強(qiáng)胰島素活性，提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性，減少因使用大劑量胰島素注射產(chǎn)生的高胰島素血癥[11]。馬清智等聯(lián)合糖適平和阿卡波糖降糖，兩種藥物劑量均可減少，既減少單用糖適平發(fā)生低血糖的發(fā)生率，又減少了服用阿卡波糖引起的胃腸脹氣、輕度腹瀉等不適[12]。

2.3 其他臨床貢獻(xiàn) 龔燕平等研究顯示，對(duì)于有良好可比性的兩組老年糖尿病患者應(yīng)用口服降糖藥，對(duì)照組的BUN和Scr持續(xù)上升，而格列喹酮治療組的BUN、Scr都下降，且Scr下降差異顯著（P＜0.05），表明格列喹酮在腎功能保護(hù)方面有獨(dú)特的作用[3]。何亞男研究證實(shí)用糖適平和胰島素治療2型糖尿病所致的早期糖尿病腎病，都可降低尿微量白蛋白，但糖適平組治療后低血糖的發(fā)生率明顯低于胰島素組[14]。王素如等研究結(jié)果表明，經(jīng)過格列喹酮治療后，2型糖尿病患者的血甘油三酯較治療前降低1.3mmol/L[15]。Nitiyanant等的研究提示，2型糖尿病患者經(jīng)過格列喹酮治療3個(gè)月后，血清總膽固醇降低10mg/dl和低密度脂蛋白膽固醇下降了8mg/dl（P＜0.05），而血清甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇沒有明顯改變[19]。劉國(guó)良認(rèn)為血脂的下降是由于格列喹酮減緩了胰島素抵抗和血糖下降后解除了高糖毒性而起到了增效作用[13]。徐志剛應(yīng)用糖適平治療老年2型糖尿病16周后，發(fā)現(xiàn)HomaB胰島素分泌指數(shù)明顯上升，表明糖適平未使β細(xì)胞功能下降而促進(jìn)β細(xì)胞功能恢復(fù)[16]。郝偉等以格列本脲為對(duì)照藥物應(yīng)用糖適平94±30mg/d降血糖4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)糖適平對(duì)餐后血糖的控制優(yōu)于格列本脲，且治療期間比格列本脲的血清胰島素水平明顯降低，說明糖適平具有改善周圍組織對(duì)胰島素敏感性的問題[17]。王揚(yáng)天應(yīng)用糖適平治療537例2型糖尿病的臨床分析顯示單用糖適平降血糖低血糖發(fā)生率為0.000021[18]。

綜上所述，糖適平在我國(guó)經(jīng)過臨床20余年的臨床應(yīng)用已被證明降糖療效肯定，無(wú)肝腎損害，低血糖發(fā)生率低，特別適合老年及合并輕中度糖尿病腎病的2型糖尿病患者使用。

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