瑪橘卡 等

一些流行病學(xué)的研究已經(jīng)指出，糖尿病是卒中和卒中復(fù)發(fā)的一個(gè)主要的危險(xiǎn)因素。一些研究也發(fā)現(xiàn)非糖尿病個(gè)體血糖水平的升高伴隨著卒中發(fā)生率的升高。然而不是所有的研究都證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，有些研究只是發(fā)現(xiàn)在女性中有類似的相關(guān)性。最近，來(lái)自 52個(gè)國(guó)家的流行病學(xué)的系統(tǒng)研究和調(diào)查發(fā)現(xiàn)13%的卒中病例與空腹血糖水平升高有關(guān)。然而高血糖與卒中事件的聯(lián)系不像高血糖和冠心?。–HD）之間關(guān)系明確。糖尿病流行病學(xué)：歐洲診斷標(biāo)準(zhǔn)合作分析（DECODE）研究組揭示了糖負(fù)荷后2小時(shí)高血糖與冠心病的相關(guān)性明顯強(qiáng)于空腹高血糖。但是一個(gè)相似的關(guān)系并未見(jiàn)于卒中死亡率的研究中，也許與卒中事件數(shù)量較少有關(guān)。

通過(guò)延長(zhǎng)隨訪和增加受試者人數(shù)，卒中事件的數(shù)量已經(jīng)被DECODE研究所積累。因此，我們已經(jīng)重新調(diào)查了高血糖和卒中死亡率的關(guān)系并比較2hPG與FPG在預(yù)測(cè)卒中死亡率上的不同。

研究設(shè)計(jì)與方法

研究人口來(lái)自于13個(gè)歐洲人的群組，包含了21,706例個(gè)體，其中男性11,844(55%)人，女性9,862(45%)人?；€調(diào)查的年齡范圍是25～90歲，不同群組的平均年齡45～76歲。其隨訪年限3.8～27.9年，平均達(dá)到10.5年。在研究人口之中，1,196(5.5%)例個(gè)體先前被確診糖尿病。先前沒(méi)有被確診為糖尿病的個(gè)體依照2hPG標(biāo)準(zhǔn)（≥11.1 mmol/L為糖尿病，7.8～11.0 mmol/L為葡萄糖耐量受損[IGT],和＜7.8 mmol/L為正常葡萄糖耐量[NGT]) 被分類；或者根據(jù)FPG標(biāo)準(zhǔn)分類（≥7.0 mmol/L為糖尿病，6.1～6.9 mmol/L為空腹血糖調(diào)節(jié)受損[IFG]，和＜6.1 mmol/L為正?？崭寡荹NFG])。納入當(dāng)前分析的每個(gè)研究人群都進(jìn)行2hPG、FPG、BMI、總血清膽固醇、收縮壓和舒張壓、降壓治療和吸煙情況的評(píng)估。

參與研究人群的重要資料和死亡原因都被記錄。移居的和重要情況未被證實(shí)的參加者都被視為設(shè)限資料。腦血管死亡被作為一個(gè)終點(diǎn)，根據(jù)ICD編碼為430-438(第8和第9次校訂本）和I60-I69(第10次校訂本)。為DECODE群組招募參加者的方法前文已述。簡(jiǎn)單的說(shuō)，流行病學(xué)研究的研究員收集了歐洲標(biāo)準(zhǔn)的2小時(shí)75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)。參加的歐洲群組中的個(gè)人資料被送到位于芬蘭首都赫爾辛基的國(guó)家公共衛(wèi)生學(xué)院糖尿病和遺傳流行病學(xué)單位進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。每項(xiàng)研究均被地方道德規(guī)范委員會(huì)核準(zhǔn)，而且國(guó)家公共衛(wèi)生學(xué)會(huì)的道德規(guī)范委員會(huì)核準(zhǔn)了數(shù)據(jù)分析計(jì)劃。

統(tǒng)計(jì)方法

一個(gè)單變量方差分析的一般線性模型被用來(lái)作為估計(jì)年齡和中心的方法。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型被用來(lái)為不同的FPG和2hPG水平的卒中死亡率計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HRs）和他們的95% CIs。這個(gè)模型根據(jù)年齡、中心、高血壓狀況（≥140/90mmHg或治療）、BMI、總血清膽固醇、吸煙情況和性別進(jìn)行了校正。BMI是以體重（以公斤計(jì)算）除以身高（以米為單位）的平方來(lái)進(jìn)行計(jì)算的。吸煙的狀況被分為吸煙者、曾經(jīng)吸煙者和不吸煙者。累積的死亡率曲線是通過(guò)相同的多變量比例的危險(xiǎn)分析所標(biāo)繪出的。χ2對(duì)數(shù)似然比測(cè)試被用來(lái)檢測(cè)FPG和2hPG指標(biāo)之間的差異。用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS（15版;SPSS,Chicago,IL）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

結(jié)果

受試者人數(shù)、基線時(shí)的人口資料以及每一個(gè)DECODE組群隨訪期間的累積卒中事件數(shù)量列于表1。糖尿病患者的卒中死亡率高于非糖尿病人群。2hPG≥11.1 mmol/L或FPG≥7.0 mmol/L而此前未被診斷為糖尿病的個(gè)體往往比那些2hPG＜11.1mmol/L或FPG＜7mmol/L的人群有更高的年齡、BMI和血清膽固醇水平。我們?cè)谀行院团灾卸及l(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果（表2）。

在男性中，經(jīng)2hPG超標(biāo)所篩查出的糖尿病患者與NGT或IGT個(gè)體相比，其致死性卒中事件多變量校正HR是最高的。而在女性中，無(wú)論通過(guò)FPG還是2hPG篩查出的糖尿病患者與NFG或NGT人群相比，HR都有明顯增加（表2）。在已被確診糖尿病的人群和通過(guò)兩種標(biāo)準(zhǔn)（圖1a-b,圖2a-b）篩查出的糖尿病人群的累積危險(xiǎn)是最高的，IFG女性（圖1b）和IGT男性（圖2a）風(fēng)險(xiǎn)輕度增加。NFG或IFG男性（圖1a）和NGT或IGT女性（圖2b）的致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)是最低的。因此，基于2hPG的分類能在男性中更好的預(yù)測(cè)致命性卒中事件，然而在女性中，F(xiàn)PG則是更好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2hPG或FPG每增加1-SD所對(duì)應(yīng)的HRs列于表3。對(duì)數(shù)似然比測(cè)試結(jié)果顯示，在研究的全部個(gè)體（χ2=10.45;P=0.001)或男性(χ2=10.12;P=0.001)中， 將2hPG加 入FPG模型可顯著提高模型預(yù)測(cè)力，而在女性(χ2=0.01;P=0.94)中則沒(méi)有。將FPG加入2hPG模型中能夠顯著提高女性卒中死亡率的預(yù)測(cè)，但在男性中則沒(méi)有（表3）。我們發(fā)現(xiàn)性別與FPG的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05）但與2hPG沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.53）。

表1 各研究中的基線人口資料和隨訪期間卒中事件數(shù)

表2 根據(jù)FPG和2hPG分類的個(gè)體基線特征及死于卒中的多變量校正HR（95%CI）

表3 模型中FPG或2hPG增加1-SD對(duì)應(yīng)的卒中死亡HR（95%CI）

圖1

圖2

由于在目前的資料中，腰圍和甘油三酯未被所有的組群所測(cè)量，因此這兩項(xiàng)在最后的模型中未被校正。然而他們的作用也被進(jìn)行了測(cè)試。一個(gè)由9,010 (42%)的男性和8,900(41%)的女性組成的小組進(jìn)行了腰圍測(cè)量，一個(gè)由10,379(48%)的男性和8,235(38%)的女性組成的小組進(jìn)行了甘油三酯的測(cè)定。無(wú)論是對(duì)腰圍還是對(duì)甘油三酯的校正都沒(méi)有改變男性2hPG或女性FPG的結(jié)果。但是這種校正卻削弱了女性2hPG和男性FPG的危險(xiǎn)性。校正腰圍后，2hPG增加1-SD對(duì)應(yīng)的HR男性為1.23(95%CI 0.99～1.52)女性為1.07(0.78～1.48)；而FPG增加1-SD對(duì)應(yīng)的HR男性為1.08(0.86～1.35)女性為1.38 (0.95～2.00)。校正甘油三酯后，2hPG所對(duì)應(yīng)的HR男性為1.24(1.03～1.50)女性為0.98(0.65～1.49)，F(xiàn)PG所對(duì)應(yīng)的HR男性為0.87(0.69～1.10)女 性 為1.50(0.90-2.48)。 對(duì)其中的亞組進(jìn)一步校正腰圍或甘油三脂后并未改變基于全部研究人群所得到的結(jié)果。

結(jié)論

我們通過(guò)這一分析證實(shí)，無(wú)論是經(jīng)FPG或2hPG確診的糖尿病患者均表現(xiàn)出了更高的卒中死亡率。在女性中，僅根據(jù)FPG標(biāo)準(zhǔn)所定義的IFG人群卒中死亡率低于糖尿病患者但卻高于NFG人群，而在男性中未得到證實(shí)。在IGT和NGT人群中我們得到了相反的結(jié)果。在男性中，IGT男性卒中死亡率比NGT男性高，但是這種不同在女性中沒(méi)被證實(shí)。

顯性糖尿病和基于糖負(fù)荷后1小時(shí)血糖水平、空腹血糖水平或非口腹血糖水平定義的糖尿病患者已被證實(shí)其卒中風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加。然而，研究也進(jìn)行了口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，并對(duì)負(fù)荷后2小時(shí)高血糖和空腹高血糖的卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行對(duì)比，基本沒(méi)有差異。并且，由于IFG是近期才被引入的概念，評(píng)估IFG個(gè)體和IGT個(gè)體之間卒中風(fēng)險(xiǎn)差異的研究非常少。DECODE研究組以前就證實(shí)了IFG女性其卒中死亡的風(fēng)險(xiǎn)高于IGT女性。但是由于卒中死亡的基數(shù)較小，所以沒(méi)有分別進(jìn)行男性和女性中的FPG和2hPG之間的直接對(duì)比。隨著DECODE關(guān)于卒中死亡數(shù)據(jù)的逐漸累積，我們?cè)谀壳暗臄?shù)據(jù)分析基礎(chǔ)上重新細(xì)致的調(diào)查了血糖-卒中之間的關(guān)聯(lián)性。至于CHD的死亡率，我們對(duì)男女性的資料一起分析后，得到的結(jié)果與過(guò)去研究所得結(jié)果一致。同時(shí)，目前研究，男性和女性被合并分析后，2hPG與卒中的相關(guān)性比FPG與卒中的相關(guān)性高。但是，一旦將男女性分開(kāi)進(jìn)行分析我們則發(fā)現(xiàn)，在男性中2hPG指標(biāo)比FPG指標(biāo)能夠更好的預(yù)測(cè)卒中死亡率，在女性中兩者正好相反。當(dāng)對(duì)男女性資料進(jìn)行合并分析時(shí)，由于男性占卒中死亡人群的大多數(shù)，男性的調(diào)查結(jié)果主導(dǎo)了整個(gè)分析的方向，所以，關(guān)于卒中風(fēng)險(xiǎn)的FPG和2hPG之間的性別差異仍未被發(fā)現(xiàn)。

糖尿病增加了CHD事件的風(fēng)險(xiǎn)。這種風(fēng)險(xiǎn)在糖尿病患者中女性比男性增加得更為顯著。這被當(dāng)前所有年齡的人群研究所證實(shí)。正常血糖水平（包括正?？崭寡呛驼Ｌ悄土浚┡c糖尿?。ù_診或未確診）的冠心病死亡率風(fēng)險(xiǎn)比，男性為5.94，女性為2.53。

IFG與IGT在根本的病理生理學(xué)上是不同的。IFG主要與肝臟胰島素抵抗和胰島素第一時(shí)相分泌減少有關(guān)。而IGT則與外圍胰島素抵抗和胰島素反應(yīng)的早晚相均被損害有關(guān)。毛里求斯的一項(xiàng)人群調(diào)查顯示，與女性相比，男性胰島β細(xì)胞功能較低，也更容易發(fā)生IFG；而女性則對(duì)胰島素的敏感性更低且更容易發(fā)生IGT。因此，卒中死亡率在糖尿病的兩種階段也許也存在性別差異。這在一定程度上也就解釋了在研究中所發(fā)現(xiàn)的男女性的不同結(jié)果。

通過(guò)測(cè)量腰圍或者腰臀比確定的腹型肥胖在人群中或者在男性中已被證實(shí)增加了缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。在一部分研究中發(fā)現(xiàn)血漿甘油三酯的水平也會(huì)增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)，或者說(shuō)在女性中已得到證實(shí)。因?yàn)檠鼑脱獫{甘油三酯這兩個(gè)變量在目前的研究中未被所有小組測(cè)量，因此在最終的資料分析中這兩個(gè)變量也未被校正。但在亞組人群中測(cè)試這兩個(gè)變量的影響，研究結(jié)果并未有所不同，這表明在男性中與單一FPG相比，2hPG能夠更好的預(yù)測(cè)卒中死亡率，在女性中則FPG有更好的預(yù)測(cè)性。

顯性糖尿病與缺血性卒中的相關(guān)性更高，與出血性卒中相關(guān)性略低。雖然樣本相對(duì)較大，但在研究中對(duì)許多群組的隨訪時(shí)間仍然很短，卒中事件積累的較少，由于在女性中卒中事件的數(shù)目較少，因此我們不能更進(jìn)一步的將卒中分為缺血性和出血性進(jìn)行分析。這是本次研究的局限性。另外在DECODE的研究中，有一些群組只包含男性，因此在此次研究中對(duì)于男性和女性的分析一定程度上有所不同。有人可能會(huì)推測(cè)，這種性別特異性的血糖-卒中相關(guān)性有研究依賴性（studydependent）。然而當(dāng)我們限定于對(duì)同時(shí)包含男女性的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，結(jié)果并未改變。本次研究的優(yōu)勢(shì)是所有被用于研究的FPG和2hPG數(shù)據(jù)都是有效的。這是研究血糖水平與卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究組中第一個(gè)使所有參加人群都進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的研究組。比起進(jìn)行單個(gè)數(shù)據(jù)的分析，協(xié)同的數(shù)據(jù)分析更有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此也避免了由于研究范圍小所致的假性結(jié)果。考慮到研究間的差異性，在所有的混合數(shù)據(jù)分析中“群組”是被調(diào)整過(guò)的。

總之，此次研究證實(shí)了無(wú)論是經(jīng)過(guò)空腹或糖負(fù)荷后血糖標(biāo)準(zhǔn)確診的糖尿病對(duì)卒中死亡都有預(yù)見(jiàn)性，沒(méi)有性別差異。在非糖尿病人群中男性2hPG升高比FPG升高更有卒中預(yù)測(cè)性；而對(duì)于女性，F(xiàn)PG比2hPG更有預(yù)測(cè)性。