陳方倩

聯(lián)合用藥是指為了達(dá)到治療目的而采用的兩種或兩種以上藥物同時(shí)或先后應(yīng)用。聯(lián)合用藥往往會(huì)發(fā)生體內(nèi)或體外藥物的相互影響。在協(xié)同作用中又分為相加作用和增強(qiáng)作用。相加作用指兩藥合用時(shí)的作用等于但用時(shí)的作用之和。增強(qiáng)作用指兩藥合用時(shí)的作用大于單用時(shí)的作用之和。拮抗作用中又分為相減作用和抵消作用。相減作用指兩藥合用時(shí)的作用小于單用時(shí)的作用。抵消作用指兩藥合用時(shí)的作用完全消失。

1 臨床上將抗生素分為兩類

殺菌劑和抑菌劑。臨床實(shí)踐證明,兩種殺菌劑合用一般會(huì)起到增強(qiáng)或協(xié)同作用。常見(jiàn)的如青霉素與慶大霉素合用后表現(xiàn)為增強(qiáng)作用,因?yàn)榍嗝顾匾种屏嗣舾屑?xì)菌繁殖期細(xì)胞壁的合成,而慶大霉素抑制了敏感菌靜止期蛋白質(zhì)的合成,二藥通過(guò)不同途徑作用于細(xì)菌,加速細(xì)菌的死亡。兩種快速抑菌劑合用會(huì)產(chǎn)生相加作用。如紅霉素 +氯霉素,紅霉素+四環(huán)素,四環(huán)素+氯霉素等,因?yàn)樗麄兺ㄟ^(guò)抑制敏感細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成,途徑一致,起到相加作用。而殺菌劑與抑菌劑合用,一般為無(wú)關(guān)作用和拮抗作用。如青霉素 +紅霉素(氯霉素,四環(huán)素等),青霉素對(duì)繁殖期的細(xì)菌作用較強(qiáng),而紅霉素、氯霉素,四環(huán)素抑制敏感細(xì)菌的繁殖,他們與青霉素合用,就消弱了青霉素的殺菌能力,而青霉素也影響了他們的抑菌能力。

2 聯(lián)合用藥的適應(yīng)證

不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥不僅不會(huì)起到期望的療效,還會(huì)加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)和不良反應(yīng),引起二重感染,甚至因?yàn)檗卓棺饔脺p弱療效,因此臨床在選擇聯(lián)合用藥時(shí)需要慎重考慮,掌握適應(yīng)證,在以下幾種情況下可考慮聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物:

2.1 病因未明確的嚴(yán)重感染 對(duì)于危及生命的嚴(yán)重感染,常常不能等待相應(yīng)的病原學(xué)檢查結(jié)果,可通過(guò)聯(lián)合用藥擴(kuò)大抗菌譜,之后根據(jù)病原學(xué)診斷調(diào)整用藥。

2.2 單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染 感染性心內(nèi)膜炎應(yīng)用單一抗菌藥物常不能有效控制,此時(shí)應(yīng)聯(lián)合用藥。

2.3 長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥者 如長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用抗結(jié)核藥物易產(chǎn)生耐藥性,聯(lián)合用藥后耐藥菌出現(xiàn)機(jī)會(huì)明顯減少。

2.4 聯(lián)合用藥后可使毒性較大的藥物使用劑量減少 兩性霉素B和氟胞嘧啶合用后抗菌活性增強(qiáng),且因?yàn)闇p少了兩性霉素B的劑量減輕了毒副反應(yīng)。

2 臨床常見(jiàn)的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用

2.1 β-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合 為繁殖期殺菌劑青霉素可造成細(xì)胞壁的缺損,有利于鏈霉素等氨基糖苷類抗生素進(jìn)入細(xì)胞阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成,兩者均為殺菌劑,不同的是氨基糖苷類對(duì)靜止期細(xì)菌亦有較強(qiáng)作用。另外,聯(lián)合用藥可降低氨基糖苷類抗生素在腎皮質(zhì)的含量,減小其腎毒性。

2.2 β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合 β-內(nèi)酰胺類在繁殖期效果最好,細(xì)菌生長(zhǎng)越活躍,需要合成的細(xì)胞壁越多,β-內(nèi)酰胺類就越能發(fā)揮作用;而大環(huán)內(nèi)酯類為快速抑菌劑,主要通過(guò)不同途徑阻斷細(xì)菌蛋白合成,使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài),影響β-內(nèi)酰胺類的作用。但在臨床中,常常將 β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作為經(jīng)驗(yàn)性治療社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的一線用藥。

在β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類的相互作用方面受到多種因素的影響,仍需要進(jìn)一步的研究,特別是體內(nèi)試驗(yàn)中藥物先后順序的影響的研究仍然非常欠缺,完善相關(guān)方面的研究對(duì)于指導(dǎo)臨床用藥有非常重要的意義。

2.3 聯(lián)合應(yīng)用酶抑制劑 細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶可水解β-內(nèi)酰胺類抗生素,使 β-內(nèi)酰胺環(huán)裂開(kāi)而失去活性,是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的重要原因。因此,臨床常將 β-內(nèi)酰胺類和酶抑制劑聯(lián)合使用以保護(hù)前者不被水解,同時(shí)擴(kuò)大抗菌譜,增強(qiáng)抗菌活性。常用的酶抑制劑主要有舒巴坦、三唑巴坦、克拉維酸,它們僅有微弱的內(nèi)在抗菌活性,一般不增強(qiáng)與其配伍藥物對(duì)敏感細(xì)菌或非產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥細(xì)菌的抗菌活性。酶抑制劑與配伍藥物之間不同的比例配制,抗菌活性也有所不同,若兩者的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)相近,有利于發(fā)揮協(xié)同抗菌作用。

此外,臨床中還可見(jiàn)到一些其他酶抑制劑,如:亞胺培南易被人體近端腎小管細(xì)胞刷狀緣中的去氫肽酶破壞,與酶抑制劑西司他丁聯(lián)合應(yīng)用后,可因藥物滅活量減少而取得良好效果。

2.4 兩種 β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用 β-內(nèi)酰胺類抗生素主要作用于細(xì)菌細(xì)胞膜上的特殊蛋白即青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)發(fā)揮殺菌作用。同一種細(xì)菌中可存在多種PBPs,因此,當(dāng)聯(lián)用的兩種藥物分別作用于不同的青霉素結(jié)合蛋白或其中一種可發(fā)揮β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作用時(shí),可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用。

相對(duì)于 β-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類之間的協(xié)同作用,兩種β-內(nèi)酰胺類之間的協(xié)同作用很少見(jiàn)到,體外多顯示無(wú)關(guān)或相加作用,拮抗作用有時(shí)也會(huì)看到。為避免作用機(jī)制相同的藥物聯(lián)用互相競(jìng)爭(zhēng)作用靶位產(chǎn)生耐藥,聯(lián)合應(yīng)用兩種 β-內(nèi)酰胺類抗生素時(shí)仍需慎重。

3 結(jié)論

抗菌藥物的聯(lián)合用藥在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣,主要是為了治療嚴(yán)重混合感染、擴(kuò)大抗菌譜、減少耐藥發(fā)生和減輕毒副反應(yīng)。臨床檢驗(yàn)聯(lián)合用藥療效絕大多數(shù)是回顧性研究,缺乏理想的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn),體外檢測(cè)聯(lián)合藥敏試驗(yàn)方法雖然種類較多,但目前仍缺乏統(tǒng)一的結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn),這些因素都導(dǎo)致了臨床與體外及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果不一致。尤其是 β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素理論上不應(yīng)聯(lián)合使用,但臨床上仍被作為經(jīng)驗(yàn)性治療社區(qū)獲得性肺炎的一線用藥,相關(guān)的研究仍然需要繼續(xù)完善以更好地指導(dǎo)臨床用藥。

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