林雯雯，高永良

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，北京 100850）

乙型病毒性肝炎由乙型肝炎病毒（HBV）引起，以肝臟炎性病變?yōu)橹鞑⒖梢鸲嗥鞴贀p害，已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界性疾病，也是我國(guó)當(dāng)前流行最廣泛、危害性最嚴(yán)重的一種傳染病。HBV主要侵犯兒童及青壯年，一些患者可轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝癌[1]。我國(guó)是世界上HBV感染人數(shù)最多的國(guó)家，2005年首次將病毒性肝炎、艾滋病、肺結(jié)核、血吸蟲(chóng)病并列為危害最嚴(yán)重的四大傳染病之一。乙型病毒性肝炎給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)了巨大的精神壓力和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)也引發(fā)了一系列社會(huì)問(wèn)題。據(jù)中國(guó)藥學(xué)會(huì)公布的數(shù)據(jù)，2003年全球肝炎治療藥物市場(chǎng)總量為45億美元，其復(fù)合年增長(zhǎng)率預(yù)期為5.4%，據(jù)此推算，至2008年全球肝炎藥物市場(chǎng)可達(dá)62.75億美元的規(guī)模[2]?，F(xiàn)對(duì)目前世界上已經(jīng)上市的乙型病毒性肝炎的治療藥物研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)介。

1 核苷類似物

核苷類似物是近年來(lái)抗病毒藥物研究的熱點(diǎn)，進(jìn)展很快。在人體內(nèi)，核苷類似物通過(guò)磷酸化為三磷酸核苷類似物后，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，并與核苷競(jìng)爭(zhēng)性摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長(zhǎng)和合成，使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用[3]。因具有起效快、使用方便、價(jià)格便宜和無(wú)特異性不良反應(yīng)的特點(diǎn)，核苷類似物成為近年來(lái)肝炎治療藥物市場(chǎng)上的“寵兒”，同時(shí)也是各企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。

阿德福韋酯（adefovir dipivox）：它能夠抑制HBV DNA聚合酶的活性，從而抑制HBV的復(fù)制與增殖。在臨床試驗(yàn)中，阿德福韋酯不但能有效地抑制新感染的HBV，而且可抑制對(duì)拉米夫定具有抗藥性的病毒突變株以及另一種稱為“precore mutant”的HBV突變株。該藥可用于存在活性病毒復(fù)制的成人HBV感染，發(fā)生持續(xù)的血清轉(zhuǎn)氨酶升高或病理學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)、及血清學(xué)轉(zhuǎn)化活性的慢性乙型病毒性肝炎患者，以及病毒活動(dòng)復(fù)制和血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的肝功能代償期成年慢性乙型病毒性肝炎患者，因此，臨床主要用于e抗原（HBeAg）陽(yáng)性或HBeAg陰性但e抗體（HBe抗體）陽(yáng)性（或HBV DNA活性增強(qiáng))的慢性乙型病毒性肝炎患者，肝移植術(shù)前或術(shù)后的乙型病毒性肝炎患者，出現(xiàn)拉米夫定耐藥病毒株的乙型病毒性肝炎患者。干擾素的應(yīng)答率低，且可產(chǎn)生暫時(shí)性肝病加重現(xiàn)象，故不適于嚴(yán)重進(jìn)行性肝病及伴有感染或免疫抑制的患者。拉米夫定停藥后易復(fù)發(fā)，可引起HBV變異而產(chǎn)生耐藥性。阿德福韋酯對(duì)拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的HBV病毒株也有很強(qiáng)的抑制作用[4-6]。與拉米夫定相比，慢性乙型病毒性肝炎患者服用阿德福韋酯后表面抗原轉(zhuǎn)陰率高、反跳率低，且副作用少、耐受性好，具有十分廣闊的臨床應(yīng)用前景。

拉米夫定(lamivudine）：這是近年來(lái)抗HBV藥物中研究最早、影響最大、抑制作用最強(qiáng)、最具代表性的藥物，與干擾素作用的不同之處在于其不影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)。它最早應(yīng)用于治療艾滋病,以后發(fā)現(xiàn)其用于HBV和獲得性人類免疫缺陷病毒（HIV）混合感染患者，有明顯抑制HBV的作用，作用迅速且無(wú)細(xì)胞毒性、腎臟毒性，因此目前被廣泛用于治療慢性乙型病毒性肝炎。但是，拉米夫定的HBV抑制作用是可逆的，停藥后HBV DNA又反復(fù)出現(xiàn)，低于或相當(dāng)于基礎(chǔ)水平[7]。拉米夫定口服吸收良好，在肝細(xì)胞內(nèi)磷酸化為三磷酸拉米夫定，通過(guò)抑制HBV DNA逆轉(zhuǎn)錄酶和DNA多聚酶的活性而起特異性抗HBV作用。但隨著拉米夫定應(yīng)用面的拓寬，HBV DNA聚合酶基因突變株被選擇出來(lái)，國(guó)內(nèi)外相繼報(bào)道，長(zhǎng)期用藥后其耐藥率已達(dá)到69%。

恩替卡韋（entecavir）[8-11]：它是鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物類口服藥物，可選擇性抑制HBV，用于治療伴有病毒復(fù)制活躍、血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高的成人慢性乙型病毒性肝炎感染。該藥由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)，并于2005年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究顯示，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定。Ⅲ期臨床研究顯示，對(duì)于發(fā)生YMDD變異者，將劑量提高至每日1 mg，能有效抑制HBV DNA復(fù)制；對(duì)于初治患者，治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率幾乎為0，但對(duì)于已發(fā)生YMDD變異的患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為5.8%。我國(guó)也已批準(zhǔn)該藥用于治療慢性乙型病毒性肝炎患者。恩替卡韋臨床試驗(yàn)階段的陽(yáng)性對(duì)照藥物是拉米夫定，Ⅱ/Ⅲ期臨床研究顯示其抑制HBV的速度、對(duì)患者肝組織學(xué)病理的改善以及發(fā)生變異耐藥的情況均好于拉米夫定。恩替卡韋比其他核苷類似物如拉米夫定、泛昔洛韋等更容易被磷酸化，這可能是其對(duì)HBV具有高活性的原因之一。恩替卡韋口服吸收良好，生物利用率高，組織分布廣泛，以腎臟內(nèi)濃度最高，血漿酶結(jié)合率低；體內(nèi)代謝率低，主要以原形從腎臟排泄，若腎功能不全，則可能會(huì)影響藥物清除。

替比夫定：是繼拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋上市后獲準(zhǔn)的第4個(gè)治療慢性乙型病毒性肝炎的核苷類似物，為臨床提供了新的選擇[12]。它是一類新型的左旋核苷類似物，對(duì)HBV的抑制作用具有特異性好、作用強(qiáng)的特點(diǎn)，但對(duì)HIV及其他病毒沒(méi)有活性。替比夫定不僅可以有效地抑制HBV復(fù)制，達(dá)到更高的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率，且安全性與拉米夫定相似而耐藥率更低。替比夫定口服給藥、不受進(jìn)食影響的優(yōu)點(diǎn)也給臨床使用帶來(lái)了方便。尤其值得關(guān)注的是，它的臨床研究中早期、快速的病毒抑制對(duì)遠(yuǎn)期(52周、104周)療效和耐藥的詳細(xì)的預(yù)測(cè)性數(shù)據(jù)，在現(xiàn)有的核苷類似物中是惟一的，這將有助于理解和優(yōu)化治療方案。

泛昔洛韋（famciclovir）：它是近年來(lái)新上市的核苷類廣譜抗病毒藥，具有較強(qiáng)抗HBV活性，但療效低于拉米夫定，僅可使HBV降低1個(gè)對(duì)數(shù)單位，且用藥后耐泛昔洛韋變異株的出現(xiàn)早于拉米夫定變異株。由于耐泛昔洛韋變異常發(fā)生于HBV基因非保守區(qū)，且部分患者對(duì)該藥治療無(wú)反應(yīng)，故目前主張與其他抗HBV藥物和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用，也可同拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用，提高單用抗HBV藥物的抗病毒效率[13]。泛昔洛韋可有頭痛、惡心和腹瀉等不良反應(yīng)，程度很輕，發(fā)生率亦不高。

依曲西他平（emtricitabine）：與拉米夫定同屬 L-脫氧胞嘧啶類似物，與拉米夫定有交叉耐藥現(xiàn)象。安全性好，治療96周耐藥突變發(fā)生率為18%。

特洛福韋（tenofovir）[14]：該藥已被美國(guó)、澳大利亞及歐洲數(shù)個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于治療HIV感染。體外研究顯示，特洛福韋具有很強(qiáng)的抗HBV活性，優(yōu)于阿德福韋，且對(duì)野生型HBV和耐拉米夫定變異株均有抗病毒活性。

克拉夫定（clevudine）：是韓國(guó)Bukwang公司開(kāi)發(fā)的β-左旋嘧啶核苷類似物?？死蚨ǖ陌胨テ跒?0 h，以原形從腎臟排出。在體外試驗(yàn)中，克拉夫定與依曲西他平、拉米夫定和阿德福韋具有協(xié)同作用。目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。它的優(yōu)點(diǎn)是停藥后病毒不易反彈，且對(duì)丁型肝炎病毒（HDV）感染也有很好的抗病毒活性，但與拉米夫定有交叉耐藥現(xiàn)象。

帕德福韋（pradefovir）：是阿德福韋的前體藥，比阿德福韋有更強(qiáng)的抗HBV活性。顯著特點(diǎn)是能在肝組織特異性集聚，腎毒性低。

核苷類似物存在的共同缺點(diǎn)是：1）用藥周期漫長(zhǎng)，有些患者需要終身服藥；2）用藥過(guò)程中，可能發(fā)生病毒變異而耐藥，必須更換治療方案，這不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也使得日后治療再次發(fā)生變異的幾率顯著增加，加大了治療難度；3）可以在較短時(shí)間內(nèi)使HBV DNA轉(zhuǎn)陰，但卻很難出現(xiàn)HBeAg消失、HBe抗體形成的有利局面，若要達(dá)到HBV表面抗原（HBsAg）轉(zhuǎn)陰更是難上加難；4）停藥后病情容易反彈和復(fù)發(fā)。

2 干擾素（interferon）

臨床驗(yàn)證表明，干擾素、核苷類似物和免疫調(diào)節(jié)劑各有其優(yōu)劣。干擾素的優(yōu)點(diǎn)是在抗病毒的同時(shí)還可提高人體自身的免疫力，作用比較持久，可以減少肝硬化和肝癌的發(fā)生率，停藥以后不會(huì)出現(xiàn)病毒變異。其缺點(diǎn)是抗病毒作用比較弱，且毒副作用比較多，除可能引起流感樣癥候群外，還可引起白細(xì)胞、血小板減少，以及脫發(fā)、抑郁等情況。同時(shí)，其價(jià)格也比較高，使用進(jìn)口干擾素治療，1年的費(fèi)用超過(guò)兩萬(wàn)元人民幣；國(guó)產(chǎn)干擾素雖較便宜，但療效與進(jìn)口產(chǎn)品相比確實(shí)也有不小的差距，使用也不太方便，需要注射，長(zhǎng)期使用，患者難以耐受。

干擾素具有廣泛的抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。干擾素有α，β，γ 3種[15]，分別由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞產(chǎn)生。干擾素α和干擾素β療效相似、臨床應(yīng)用較廣泛，干擾素γ療效差、應(yīng)用受限，用于病毒性肝炎治療的主要是干擾素α。干擾素主要是通過(guò)與細(xì)胞膜上干擾素受體結(jié)合，誘生多種抗病毒蛋白，抑制HBV復(fù)制而起作用。要使病情持久性緩解，必須依靠干擾素的抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用。若患者對(duì)HBV的免疫應(yīng)答低下，則干擾素治療僅能短暫抑制HBV復(fù)制。應(yīng)用干擾素時(shí)普遍有發(fā)熱反應(yīng)，治療期間多有疲乏、體重下降、性格改變以及生長(zhǎng)延緩，有1/3的患者會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減少，對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者的完全應(yīng)答率僅為30%～40%，若對(duì)患者不加選擇地使用，則完全應(yīng)答率更低。應(yīng)該指出的是，干擾素不能清除共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，停藥后可再次復(fù)制，也不能清除整合的病理基因。其原因是肝細(xì)胞核中存在共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，它是前基因RNA和HBVmRNA的轉(zhuǎn)錄模板，半衰期較長(zhǎng)，大多數(shù)抗病毒藥物對(duì)其不起作用，難以使其表達(dá)的HBsAg消失，且易產(chǎn)生耐藥性。如有針對(duì)性地選擇病例，可以提高療效，長(zhǎng)期應(yīng)用才可抑制HBV復(fù)制，獲得持久性效應(yīng)。干擾素治療慢性乙型病毒性肝炎的療效與治療劑量和療程有關(guān)，治療近期的療效較高，遠(yuǎn)期療效尚低。母嬰垂直傳播與合并其他病毒重疊感染者療效差。值得高度重視的是，由于干擾素治療期高度地激發(fā)免疫應(yīng)答，部分患者ALT可能升高，肝內(nèi)炎癥明顯，壞死加重，還可使較重的代償期肝硬化失代償。

干擾素在治療過(guò)程中可能產(chǎn)生抗體，包括中和性與結(jié)合性抗體，抗體的出現(xiàn)因干擾素品種、患者年齡、使用干擾素療程和劑量而異[16]。最近研究證明，內(nèi)源性干擾素較外源性干抗素抗病毒治療的效果更佳。刺激內(nèi)源性干擾素產(chǎn)生的常用方法有注射聚肌胞、干擾素基因重組體以及針對(duì)干擾素調(diào)控序列設(shè)計(jì)的反式激活因子等，這些方法均可誘導(dǎo)靶細(xì)胞不斷產(chǎn)生內(nèi)源性干擾素。

影響干擾素療效的主要因素有:未用過(guò)抗病毒藥物者療效好；女性療效好；ALT明顯增高者療效好；HBV復(fù)制低水平者療效好；水平傳播者療效好；典型慢性乙型病毒性肝炎活動(dòng)期療效好。

3 免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑可提高人體的免疫功能，尤其是對(duì)HBV的特異性免疫；可以識(shí)別和破壞HBV感染的靶細(xì)胞，清除HBV。目前，用于治療慢性乙型病毒性肝炎的免疫調(diào)節(jié)劑包括以下幾類。1）免疫增強(qiáng)劑：如左旋咪唑、胸腺肽、胸腺肽α1等。目前使用的胸腺肽通常是從小牛胸腺提取而得的多肽類激素，能增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)宿主對(duì)抗原的生物調(diào)節(jié)作用，達(dá)到清除HBV的作用。其不良反應(yīng)極輕，僅個(gè)別患者有過(guò)敏現(xiàn)象或發(fā)熱，但對(duì)其療效存在爭(zhēng)議。2）免疫抑制劑：如糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿等。3）重組細(xì)胞因子：如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素12、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等。4）其他：如轉(zhuǎn)移因子、特異性免疫核糖核酸、乙肝免疫球蛋白等。

4 中草藥

在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，不少中草藥都具有一定的抗病毒作用。蔡雄等[17]用苦參素注射液治療慢性乙型病毒性肝炎90 d后，患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率為44.4%,HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為45.3%，療效與干擾素對(duì)照組無(wú)顯著差異，提示苦參素有望成為治療慢性乙型病毒性肝炎的有效藥物。應(yīng)用一些清熱解毒、活血化瘀的中草藥對(duì)乙型病毒性肝炎的治療也有較好的療效。如草果、黃連、葉下珠、北山楂、虎杖、豬苓和大黃等具有抗HBV活性，目前用于治療乙型病毒性肝炎的制劑有苦參素、齊墩果酸片、茯苓多搪、豬苓多糖等。

5 聯(lián)合用藥

應(yīng)用幾種抗病毒藥物聯(lián)合治療慢性乙型病毒性肝炎，能提高療效[18]。230例HBeAg陽(yáng)性患者隨機(jī)使用拉米夫定52周或干擾素16周或聯(lián)合應(yīng)用干擾素16周加拉米夫定24周治療，結(jié)果聯(lián)合治療組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(29%)高于單用拉米夫定(19%)或干擾素(18%)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異；聯(lián)合治療對(duì)血清ALT水平居中者似乎更為有效，其不良反應(yīng)與單用干擾素相同。國(guó)內(nèi)有人用胸腺肽!1聯(lián)合干擾素!-2b治療30例慢性乙型病毒性肝炎，在完成療程時(shí)完全應(yīng)答率為40%，隨訪1～2年的應(yīng)答率為50%。另外有文獻(xiàn)報(bào)道，干擾素和泛昔洛韋聯(lián)合治療、拉米夫定和其他核苷類似物聯(lián)合治療，都取得了不錯(cuò)的療效。具有協(xié)同作用的藥物的聯(lián)合治療，不僅可防止停藥后部分患者重新出現(xiàn)HBV復(fù)制、HBV DNA陽(yáng)性和ALT升高等不良現(xiàn)象[18]，而且可提高抗病毒藥物的臨床療效，為抗病毒治療提供了新的有效手段。

6 結(jié)語(yǔ)

抗病毒治療療效的影響因素是多方面的，遠(yuǎn)期應(yīng)答率不夠理想，耐藥現(xiàn)象也越來(lái)越突出。HBV耐藥至少與下列6個(gè)因素有關(guān):病毒突變頻率；抗病毒藥物靶位點(diǎn)的內(nèi)在突變能力；藥物的選擇性壓力(抗病毒活性越強(qiáng)，耐藥性越容易出現(xiàn))；病毒復(fù)制的強(qiáng)度和頻率(病毒載量越高，耐藥性越容易出現(xiàn))；突變株的復(fù)制力(一些突變株復(fù)制力較弱，需要其他的補(bǔ)償突變)；復(fù)制空間的限制(如果新生的肝細(xì)胞數(shù)量大，耐藥性就更易出現(xiàn))。因此，必須兼顧各種因素，有長(zhǎng)期不懈的決心來(lái)對(duì)抗疾病。多種藥物的聯(lián)合治療、抗病毒藥導(dǎo)向治療、耐藥治療、基因治療、疫苗治療都是今后抗HBV治療研究的重要課題。隨著對(duì)病毒分子生物學(xué)、病毒基因組序列和病毒宿主細(xì)胞相互作用等研究的發(fā)展，乙型病毒性肝炎的治療一定會(huì)有很好的前景。

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